DE1938674A1 - Heterocyclic compounds and processes for their preparation - Google Patents
Heterocyclic compounds and processes for their preparationInfo
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Description
Dr. W. Sv!iaik. Οι·/ι. lug. P. Wirth Dr. W. Sv ! iaik. Οι · / ι. lug. P. Wirth
DipMnq. G. Donn<;nbergDipMnq. G. Donn <; nberg
Dr V ScScntoci-Kowärzik.Dr V ScScntoci-Kowärzik.
Dr P. Wrjjnhold, Dr. D, Gudel Dr P. Wrjjnhold, Dr. D, Gudel
SandOZ AQ. 6 f r a*\■ >'■··-1 Μ., Gr. Eschenheimer Sir, 3t SandOZ AQ. 6 fr a * \ ■>'■ ·· -1 Μ., Gr. Eschenheimer Sir, 3t
Basel . Case 6OO-623I Basel. Case 6OO-623I
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R«, R-. und Rj., welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten keinen Wasserstoff bedeutet, R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, η für 2 oder 3 steht, A Wasserstoff bedeutet und B eine Hydroxygruppe 1st oder A und B zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen,und deren Säureadditionssalze.The invention relates to compounds of the formula I in which R «, R-. and Rj., which can be identical or different, each represent hydrogen, chlorine or fluorine, with the proviso that at least one of these substituents is not hydrogen, R 1 represents a straight-chain alkyl group with 1-4 carbon atoms, η represents 2 or 3 A is hydrogen and B is a hydroxyl group or A and B together represent a carbon-carbon bond, and their acid addition salts.
Erfindungsgemäss gelangt manAccording to the invention one arrives
a) zu Verbindungen der Formel Ia, worin R,, R«, R^, R1, und η obige Bedeutung haben, indem man aus Verbindungen der Formel Ib, worin R,, Rp, R.,, Ru und η obige Bedeutung besitzen, bei Temperaturen über 5O0C Wasser abspaltet odera) to compounds of the formula Ia in which R ,, R «, R ^, R 1 , and η have the above meaning by choosing from compounds of the formula Ib in which R ,, Rp, R ,, Ru and η have the above meaning own, splits off water at temperatures above 5O 0 C or
b) zu Verbindungen der Formel Ib, indem man entwederb) to compounds of the formula Ib by either
1) Verbindungen der Formel III, worin R,, Rp, R, und R1, obige Bedeutung.haben und X für Brom oder Chlor steht, mit Verbindungen der Formel II, worin η obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen unter 500C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder1) Compounds of the formula III, in which R ,, Rp, R, and R 1 , the above meaning and X stands for bromine or chlorine, with compounds of the formula II, in which η has the above meaning, at temperatures below 50 0 C in an inert solvent or
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2) Verbindungen der Formel VI, worin R, und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VII, worin R~, R, und R^ obige Bedeutung haben und M für Lithium oder eine -MgBr Gruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluss von Sauerstoff bei Temperaturen unter 500C umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert oder2) Compounds of the formula VI, in which R 1 and η have the above meaning, with compounds of the formula VII in which R ~, R, and R ^ have the above meaning and M stands for lithium or a -MgBr group, in an inert solvent Exclusion of oxygen at temperatures below 50 0 C and the reaction product obtained hydrolyzed or
3) Verbindungen der Formel VIII, worin R,, R«, R, und Rj, obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IX, worin X für Chlor oder Brom steht und η obige Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter 40°C umsetzt oder3) Compounds of the formula VIII, wherein R ,, R «, R, and Rj, have the above meaning, with compounds of the formula IX, in which X is chlorine or bromine and η has the above meaning, in an inert solvent Temperatures below 40 ° C or
4) Verbindungen der Formel X, worin R,, R2, R-,, Rj, und η obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter 300C oxydiert,4) Compounds of formula X, wherein R ,, R 2, R ,, R j, and η have the above meanings, is oxidized in an inert solvent at temperatures below 30 0 C,
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.and the compounds thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.
Das Verfahren a) wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel Ib als freie Base oder in Form eines Säureädditionssalzes mit einer Säure behandelt, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion kann bei Temperaturen bis zu etwa 1000C, vorzugsweise zwischen 500C und 700C, vorgenommen werden. Gewünschtenfalls arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niedere« Alkanol, wie Aethanol oder Isopropanol, einem niederen Keton, wie Aceton, oder einem Aether, wie Tetrahydrofuran. Wasser wird als Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktion lässt sieh durchführen, indem man ein Salz einer Verbindung der Formel Ib, beispielsweise ein Salz einer Mineralsäure, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, oder ein Salz einer organischenProcess a) is carried out by treating a compound of the formula Ib as the free base or in the form of an acid addition salt with an acid, such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid or, preferably, acetic acid. The reaction may be carried out at temperatures up to about 100 0 C, are preferably performed between 50 0 C and 70 0 C. If desired, the reaction is carried out in an inert solvent, for example a lower alkanol such as ethanol or isopropanol, a lower ketone such as acetone, or an ether such as tetrahydrofuran. Water is the preferred solvent. The reaction can be carried out by adding a salt of a compound of the formula Ib, for example a salt of a mineral acid such as a hydrochloride, hydrobromide, sulfate or phosphate, or a salt of an organic
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Säure, wie ein Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat, in einem geeigneten Lösungsmittel erhitzt.Acid such as a succinate, benzoate, acetate, p-toluenesulfonate or benzenesulfonate, heated in a suitable solvent.
Als inertes Lösungsmittel für das Verfahren b) 1) kann man beispielsweise Aceton oder ein niederes Alkanol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, verwenden. Das Verfahren b) 1) kann bei Temperaturen zwischen etwa 200C und 500C, vorzugsweise 25°C und 35°C, durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zweckmässigerweise zwischen etwa 3 und 48 Stunden liegt. Wie dem beiliegenden Formelblatt zu entnehmen ist, können die Verbindungen der Formel II in zwei tautomeren Formen vorkommen.The inert solvent used for process b) 1) can be, for example, acetone or a lower alkanol having 1-5 carbon atoms, such as methanol, ethanol or isopropanol. Process b) 1) can be at temperatures between about 20 0 C and 50 0 C, preferably 25 ° C and 35 ° C, carried out, wherein the reaction time is suitably between about 3 and 48 hours. As can be seen from the attached formula sheet, the compounds of the formula II can exist in two tautomeric forms.
Als Lösungsmittel für das Verfahren b) 2) kann man jedes für organometallische Umsetzungen übliche Lösungsmittel verwenden, beispielsweise einen Aether, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran. Man arbeitet unter Ausschluss von Sauerstoff, indem man die Reaktion in inerter Atmosphäre, wie unter Stickstoff, durchführt. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII erfolgt zwischen etwa 00C und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (20°C). Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 bis 24 Stunden. Die Hydrolyse der dabei erhaltenen Reaktionsprodukte kann in einer für die Hydrolyse ähnlicher organometallischer Verbindungen üblichen Weise durchgeführt werden, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 6 bis 8 und bei Temperaturen zwischen etwa -100C und +200C, wozu man beispielsweise ge- ^ sättigte wässerige mmoniumchloridlösung verwendet.Any solvent customary for organometallic reactions can be used as the solvent for process b) 2), for example an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran. One works in the absence of oxygen by carrying out the reaction in an inert atmosphere, such as under nitrogen. The reaction of compounds of formula VI with compounds of formula VII is carried out between about 0 0 C and 50 0 C, preferably at room temperature (20 ° C). The reaction time is about 3 to 24 hours. The hydrolysis of the reaction products obtained can in a similar for the hydrolysis of organometallic compounds usual manner be carried out, for example at a pH of about 6 to 8 and at temperatures between about -10 0 C and +20 0 C, to which, for example, GE - ^ saturated aqueous ammonium chloride solution used.
oo Als Lösungsmittel für das Verfahren b) >) kann ein Alkanoloo An alkanol can be used as a solvent for process b)>)
^ mit etwa 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet werden, beispiels-^ with about 1-4 carbon atoms can be used, for example
^3 weise Aethanol oder Isopropanol, und man kann die Umsetzung^ 3 wise ethanol or isopropanol, and you can do the implementation
^j bei Temperaturen zwischen etwa 100C und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (200C), durchführen. Die Reaktionszeit sollte etwa 12 bis 48 Stunden betragen.^ j at temperatures between about 10 0 C and 40 ° C, preferably at room temperature (20 0 C), perform. The reaction time should be about 12 to 48 hours.
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Als Lösungsmittel für das Verfahren b) 4) kann man einen halogenieren Kohlenwasserstoff verwenden, beispielsweise eine Verbindung CHX, oder CHpXp, worin X für Brom oder vorzugsweise Chlor steht» Die Reaktion kann bei etwa 00C bis 300C, vorzugsweise etwa 200C bis 300C durchgeführt werden, und die Reaktionszeit beträgt etwa 12 bis 60 Stunden. Als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise aktives Mangandioxid. Die Verbindungen der Formel X können in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden, beispielsweise Salzen mit Mineralsäuren, wie den Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten oder Phosphaten, oder den Salzen organischer Säuren, wie den Succinaten, Benzoaten, Acetaten, p-Toluolsulfonaten oder Benzolsulfonaten.Suitable solvents for the process b) 4) one can use a halogenate hydrocarbon, for example a compound CHX, or CHpXp, wherein X is bromine or preferably chlorine "The reaction may be from about 0 0 C to 30 0 C, preferably about 20 0 C to 30 0 C are carried out, and the reaction time is about 12 to 60 hours. Active manganese dioxide is preferably used as the oxidizing agent. The compounds of the formula X can be used in the form of acid addition salts, for example salts with mineral acids such as the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates or phosphates, or the salts of organic acids such as the succinates, benzoates, acetates, p-toluenesulfonates or benzenesulfonates.
Bei den Verfahren b) 1), b) 2) und b) 3) sollten die Verbindungen der Formeln II, VI und IX nicht in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden.In procedures b) 1), b) 2) and b) 3), the connections of the formulas II, VI and IX are not used in the form of their acid addition salts.
Bei den oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ib beschriebenen Verfahren kann auch eine gewisse Menge dehydrierter Verbindungen der Formel Ia entstehen, was insbesondere bei höheren Temperaturen der Fall ist.A certain amount can also be used in the processes described above for the preparation of the compounds of the formula Ib Dehydrated compounds of the formula Ia are formed, which is the case in particular at higher temperatures.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen B eine Hydroxygruppe bedeutet, wurden durch die obige Formel Ib wiedergegeben. Diese Verbindungen können jedoch auch in der tautomeren Form der Formel Ic vorkommen, worin R_, Rp, R,, R2, und η obige Bedeutung besitzen, welche ihrerseits wieder in offenkettiger Enolform vorliegen kann. Diese tautomeren Formen können miteinander im Gleichgewicht stehen, wobei die Tatsache, welches Tautomer überwiegt, davon abhängen dürfte, ob die Verbindung in fester Form yorliegt.oder sich in Lösung befindet, sowie von der Polarität oder dem pH-Wert der Umgebung. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen in der aus For- 909886/1777The compounds of the formula I in which B represents a hydroxyl group have been represented by the above formula Ib. These compounds can, however, also occur in the tautomeric form of the formula Ic, in which R_, Rp, R 1 , R 2, and η have the above meaning, which in turn can be in open-chain enol form. These tautomeric forms can be in equilibrium with one another, whereby the fact which tautomer predominates will depend on whether the compound is in solid form or is in solution, as well as on the polarity or the pH of the environment. For the sake of simplicity, these connections are described in the from For-909886/1777
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mel Ib hervorgehenden Form beschrieben, die tautomeren Formen sind jedoch ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der Formel Ib können ferner als geometrische Isomere vorkommen· Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.Mel Ib resulting form described, but the tautomeric forms are also the subject of the invention. The compounds of the formula Ib can also occur as geometric isomers . These isomers are also a subject of the invention.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V, worin R,, R«, R, und R1, obige Bedeutung haben, mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, und die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa O0C und 500C, vorzugsweise 200C und 35°C durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen etwa 1 und 8 Stunden liegt.The compounds of the formula III can be prepared by reacting compounds of the formula V in which R 1 , R 1, R 1 and R 1, have the above meanings, with chlorine or bromine in an inert solvent. Suitable solvents are chlorinated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride or methylene chloride are suitable and the reaction may proceed at temperatures between about O 0 C and 50 0 C, preferably 20 0 C and 35 ° C are carried out, wherein the reaction time between about 1 and 8 hours lies.
Zu Verbindungen der Formel VI gelangt man, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R1 und X obige Bedeutung haben und R1. für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.Compounds of the formula VI are obtained by adding compounds of the formula XI in which R 1 and X have the above meanings and R 1 . represents an alkyl group having 1-5 carbon atoms, is reacted with compounds of the formula II in an inert solvent and in the presence of an acid-binding agent.
Als inertes Lösungsmittel eignet sich ein Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 500C und 125°C, vorzugsweise etwa 80°C und 1100C, durchgeführt werden. Als säurebindendes Mittel kann man ein Alkalicarbonat oder ein Alkalibiearbonat verwenden, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, welches während der Reaktion zu dem entsprechenden Alkalihalogenid umgewandelt wird.As the inert solvent, a alkanol having 1-4 carbon atoms is suitable, and the reaction may proceed at temperatures between about 50 0 C and 125 ° C, preferably about 80 ° C and 110 0 C, are performed. An alkali metal carbonate or an alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate, which is converted to the corresponding alkali metal halide during the reaction, can be used as the acid-binding agent.
Zu Verbindungen der Formel VIII gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XII, worin R1, R2, R,, R, und X obige Bedeutung besitzen* mit Alkalihydrosulfid in einem inerten Lösungsmittel. 809886/177 7Compounds of the formula VIII are obtained by reacting compounds of the formula XII in which R 1 , R 2 , R 1, R, and X have the above meanings * with alkali metal hydrosulfide in an inert solvent. 809886/177 7
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Als Alkalihydrosulfid eignet sich beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrosulfid, und als inertes Lösungsmittel kann man beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwenden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 100C und 45°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (200Ci durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen etwa 12 und 48 Stunden liegen kann.Sodium or potassium hydrosulphide, for example, is suitable as the alkali hydrosulphide, and dimethylformamide or dimethylacetamide, for example, can be used as the inert solvent. The reaction may proceed at temperatures between about 10 0 C and 45 ° C, are preferably carried out (20 0 C at room temperature, the reaction time can be between about 12 and 48 hours.
Verbindungen der Formel X lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel XIII, worin R-, Rp, R.,, R2, und X obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 00C und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (200C), durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zweckmässigerweise zwischen etwa 12 und 48 Stunden liegen soll.Compounds of the formula X can be prepared by reacting compounds of the formula XIII, in which R-, R p , R 1 , R 2, and X have the above meanings, with compounds of the formula II in an inert solvent. As the solvent, for example, is an alkanol having 1-4 carbon atoms, and the reaction may proceed at temperatures between 0 0 C and 40 ° C, preferably at room temperature (20 0 C), carried out with a reaction time expediently of between about 12 and 48 hours should lie.
Einige der Verbindungen der Formeln V, VII, XI, XII und XIII sind bekannt, und die neuen Verbindungen lassen sich aus bekannten Ausgangsprodukten nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die Verbindungen der Formeln V, VIII und VI können in den entsprechenden Enolformen vorliegen.Some of the compounds of formulas V, VII, XI, XII and XIII are known, and the new compounds can be prepared from known starting materials by processes known per se produce. The compounds of the formulas V, VIII and VI can be in the corresponding enol forms.
Die Verbindungen der Formeln I, VIII und X lassen sich nach an sich bekannten Verfahren isolieren und reinigen.The compounds of the formulas I, VIII and X can be isolated and purified by processes known per se.
Aus den in Form ihrer Basen vorliegenden Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt, und man kann so beispielsweise aus einem entsprechenden Salz zu der freien Base gelangen, indem man das Salz in Wasser suspendiert oder löst und die Lösung mit einer schwachen Base, z.B. Natriumcarbonat, versetzt.From the compounds of the present in the form of their bases Formula I can be prepared in a known manner, the corresponding acid addition salts and vice versa, and you can so for example get from a corresponding salt to the free base by suspending the salt in water or dissolves and the solution is treated with a weak base, e.g. sodium carbonate.
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Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, worin R. für die Aethyl- oder Methylgruppe steht, R, Chlor bedeutet, η für 2 steht und R« sowie R2, Wasserstoff darstellen, und hierbei wieder insbesondere Verbindungen der Formel Ib.Preferred are those compounds of formula I wherein R. stands for ethyl or methyl group, R represents chlorine, η is 2 and R 'and R 2 represent hydrogen, and herein again especially compounds of formula Ib.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere sind sl-s, vorallera die Verbindungen der Formel Ia, als Anorexica geeignet, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, welchen 25 mg/kg an aktiver Substanz verabreicht wurden. Die Untersuchungsmethode wurde von Randall et al. in J.P.E.T. 129, 163, i960 beschrieben.The compounds of the formula I are distinguished by valuable pharmacodynamic properties. In particular, sl-s, especially the compounds of the formula Ia, are suitable as anorexic agents, as can be seen, for example, from experiments on rats to which 25 mg / kg of active substance were administered. The research method was developed by Randall et al. described in JPET 129 , 163, 1960.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Antideprc-sslvt verwendet werden, wie aus Versuchen an Mäusen hervorgeht. (Spencer, P.S.J., "Antagonism of Hypothermia in the Mo. se by Antidepressants", in "Antidepressant Drugs", Seite χ 9t 204, herausgegeben von S. Garathini und M.N.G. Dukes, Exoerpta Medica Foundation, I967).The compounds of formula I can also be used as antidepressants can be used, as can be seen from experiments on mice. (Spencer, P.S.J., "Antagonism of Hypothermia in the Mo. se by Antidepressants ", in" Antidepressant Drugs ", page χ 9t 204, edited by S. Garathini and M.N.G. Dukes, Exoerpta Medica Foundation, 1967).
Die Verbindungen 3-(4'-Ghlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2, r, ;> 6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol und 3-(4'-Chlorphenyl'-3-hydroxy-2-methyl-3,4,5,6-tetrahydroimidazo[2,l~b]thiaz eignen sich ferner als Fettansatz verhindernde und fetcabbauend wirkende Mittel, was durch Rattenversuche gezeigt werden konnte [Dole et al., J. Biol.Chem. 235, 2595 (I96·,,The compounds 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2, r , ;> 6-tetrahydroimidazo [2, lb] thiazole and 3- (4'-chlorophenyl'-3-hydroxy-2- Methyl-3,4,5,6-tetrahydroimidazo [2, l ~ b] thiaz are also suitable as agents that prevent fat formation and have a fat-degrading effect, which has been shown by experiments on rats [Dole et al., J. Biol. Chem. 235 , 2595 (I96 · ,,
Die Verbindungen du. Formel Ib, worin η für 2 steht, sina ferner diuretisch wirksam, was ebenfalls durch Rattenversu. .& gezeigt werden konnte (R. Aston, Toxicol. and Appl. PharmaccI. 1* 277, (1959).The compounds du. Formula Ib, where η stands for 2, sina also diuretically effective, which was also demonstrated by the rat test. . & could be shown (R. Aston, Toxicol. and Appl. PharmaccI. 1 * 277, (1959).
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Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, oder sie lassen sich parenteral in Form von Injektionslo'sungen oder Suspensionen verabreichen. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichungsform und insbesondere der verwendeten Verbindung ab.The compounds of the formula I can be combined with suitable solid or liquid carriers in one for oral administration be brought into suitable form, such as tablets, capsules, elixirs, suspensions, or they can be parenterally Administer in the form of injection solutions or suspensions. The dose to be administered depends on the type the form of administration and in particular the compound used.
Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Diese Salze sind gleich wirksam wie die freien Basen. Sie können erhalten werden durch Umsetzung der jeweiligen Basen mit einer geeigneten Säure und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Geeignete Salsa dieser Art sind die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate, sowie die Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate und Benzolsulf onate.The compounds of formula I can in a similar manner in Be administered in the form of their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. These salts are as effective as the free bases. They can be obtained by reacting the respective bases with a suitable one Acid and are also the subject of the invention. Suitable salsa of this type are the salts of mineral acids, for example the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates and phosphates, as well as the salts of organic acids such as Succinates, benzoates, acetates, p-toluenesulfonates and benzenesulf onate.
Werden die oben genannten Verbindungen als Anorexica oder Antidepressiva verwendet, so beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 35 und 300 mg für die Verbindungen der Formel I, worin η für 3 steht, und zwischen etwa 15 und 150 mg für die Verbindungen der Formel I, worin η für 2 steht. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal pro Tag, oder in Retardform erfolgen. Die Dosierungsform für innere Verabreichung sollte für die Verbindungen der Formel I, worin η für 3 steht, zwischen etwa 9 und 150 mg und für die Varbindungen der Formel I, worin η für 2 steht» zwischen etwa 4 und 75 mg betragen, in Kombination mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder einem Verdünnungsmittel.If the abovementioned compounds are used as anorexics or antidepressants, the daily dose is between about 35 and 300 mg for the compounds of the formula I, in which η is 3, and between about 15 and 150 mg for the compounds of the formula I, in which η stands for 2. The administration can take place several times a day, for example 2-4 times a day, or in sustained release form. The dosage form for internal administration should for the compounds of formula I, wherein η is 3, mg of between about 9 and 150 and for the Varbindungen of formula I, wherein η 2 "stands mg amount, in combination between about 4 and 75 with a solid or liquid, pharmaceutically suitable carrier material or a diluent.
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Werden die vorliegenden Verbindungen zur Verhinderung von Fettansatz bzw. zum Fettabbau verwendet, so sollten sie in Dosen von etwa 15 bis 150 mg pro Tag eingesetzt werden* Auch hier kann die Verabfolgung mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal, oder in Retardform erfolgen« Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen bei etwa 4 bis 75 mg» in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel.Are the present compounds for the prevention of Fat approach or used for fat loss, they should be used in doses of around 15 to 150 mg per day * Here, too, administration can take place several times a day, for example 2-4 times, or in sustained-release form. Suitable dosage forms for internal administration are from about 4 to 75 mg »in combination with a suitable solid or liquid carriers or diluents.
Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Diuretica verwendet, so sollte die tägliche Dosis zwischen etwa 50 und 500 mg liegen. Die Verabreichung kann ebenfalls mehrmals täglich, beispielsweise 2-4 mal, oder in Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für innere Verabreichung liegen zwischen etwa 12,5 und 250 mg, in Kombination mit einem geeigneten festen oder flüssigen-Träger oder Verdünnungsmittel· If the compounds according to the invention are used as diuretics, the daily dose should be between about 50 and 500 mg. Administration can also be several times a day, for example 2-4 times, or in sustained-release form take place. Suitable dosage forms for internal administration are between about 12.5 and 250 mg, in combination with a suitable solid or liquid carrier or diluent
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OGC-O231OGC-O231
79386747938674
I*I *
909886/1777 Ib 909886/1777 Ib
CüO-6221CüO-6221
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c-c-s—Vc-c-s-V
O R, I H IeO R, I H Ie
Η-Ν,Ιί-Η ^ SΗ-Ν, Ιί-Η ^ S.
SHSH IIII
H-C-C-OH-C-C-O
IIIIII
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C-CH,C-CH,
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-. 12 --. 12 - 600-6831600-6831
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IXIX
S —(χ .(CH9)S - ( χ . (CH 9 )
* 2 η * 2 η
Rr-{ N' R r- { N '
.CH.CH
R.R.
XIIXII
909886/177 7909886/177 7
909886/1777909886/1777
COC-0231COC-0231
XIIIXIII
- 15 - 600-6231- 15 - 600-6231
Beispiel 1; 3-(4f-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3>6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3* 2-a jpyrimldin-hydrobromidExample 1; 3- (4-chlorophenyl f) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3> 6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3 * 2-a jpyrimldin hydrobromide
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer und einem Tropftrichter, werden 54 g (0,30 Mol) 4'-Chlorbutyrophenon und 250 ml Chloroform gegeben. Anschliessend wird unter Rühren eine Lösung von 48 g (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom und 250 ml Chloroform tropfenweise hinzugefügt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 35°C nicht übersteigt. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in I50 ml Isopropanol gelöst und in einer Portion zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30 Mol) 3*^,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 500 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktion ist exotherm und liefert eine Lösung. Nach ungefähr einer Stunde fällt ein fester Niederschlag aus, welcher 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend ab- -filtriert wird. Das hierbei erhaltene 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid schmilzt bei l8l-l8l,5°C.54 g (0.30 mol) of 4'-chlorobutyrophenone and 250 ml of chloroform are placed in a flask equipped with a stirrer and a dropping funnel. A solution of 48 g (16.0 ml, 0.3 mol) of bromine and 250 ml of chloroform is then added dropwise with stirring, the rate of addition being chosen so that the temperature in the flask does not exceed 35.degree. The resulting solution is stirred for one hour and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of isopropanol and added in one portion to a mixture of 30.6 g (0.30 mol) 3 * ^, 5,6-tetrahydro-2-pyrimidine thiol and 500 ml of isopropanol. The reaction is exothermic and provides a solution. After about an hour, a solid precipitate is formed, which stirred for 24 hours at room temperature and then off - is filtered. The 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide obtained in this way melts at 18l-18l.5 ° C.
Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 4'-Chlorbutyrophenons durchThe procedure described above is used for replacement of the 4'-chlorobutyrophenone used therein
3'-Chlorbutyrphenon zum 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3'-chlorobutyrphenone to 3- (3'-chlorophenyl) -2-ethyl-
3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a ]pyrimidir?~ hydrobromid vom Smp. 202°- 2Q3°C;3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidir? ~ hydrobromide of m.p. 202-2Q3 ° C;
4'-Pluorbutyrophenon zum 2-Aethyl-3-hydroxy-3-(4'-4'-pluorobutyrophenone to form 2-ethyl-3-hydroxy-3- (4'-
fluorphenyl)-2,3*6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid vom 909886/1777 Smp· 195-1960C;fluorophenyl) -2,3 * 6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide from 909886/1777 · mp 195-196 0 C;
3'^'-Dichlorbutyrophenon 4'-Chlorvalerophenon 4'-Chlorhexanophenon3 '^' - dichlorobutyrophenone 4'-chlorovalerophenone 4'-chlorohexanophenone
- 16 - 600-6231- 16 - 600-6231
zum 3-(3',4' -Dichlorphenyl)-2« äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-alpyrlmidin-hydrobromid vom Smp. 2220Ctfor 3- (3 ', 4' -Dichlorphenyl) -2 "-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-alpyrlmidin hydrobromide, mp. 222 0 Ct
zum 3-(4'-Ghlorpheny1)-3-hydroxy-2-n-propy1-2,3,6,7-te t r ahydro-5H-thlazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid vom Smp* 18O°-182°C*to 3- (4'-chloropheny1) -3-hydroxy-2-n-propy1-2,3,6,7-th tr ahydro-5H-thlazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide with a melting point of 180 ° -182 ° C *
zum 2-n-Btttyl-3-(4'-chlorphenyl) -3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 214°-2150C),to 2-n-buttyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide with a melting point of 214 ° -215 0 C),
3- (4'-Chlorphenyl)-2-äthy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldln-hydrobromld3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrlmldln-hydrobromide
Ein Gemisch aus 30 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyriraldin-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Isopropanol gerührt. Der feste Niederschlag wird abflltriert, wobei das 3-(4'-Chlorphenyl) -2-äthy 1-6,7-dihydro-5H-thiazoIo [3,2-a3pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 221-223°C erhalten wird.A mixture of 30 g of 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyriraldine hydrobromide and 250 ml of acetic acid is refluxed for 15 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is stirred with 100 ml of isopropanol. Of the solid precipitate is filtered off, the 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethy 1-6,7-dihydro-5H-thiazoIo [3,2-a3pyrimidine hydrobromide of m.p. 221-223 ° C.
Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthy1-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromids durch eine entsprechende Menge der weiteren, gemässAnalogously to the process described above, the 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethy1-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine used is replaced -hydrobromids by a corresponding amount of the other, according to
909886/1777909886/1777
600-6231600-6231
Beispiel 1 erhaltenen Hydroxyverbindungen, nämlichExample 1 obtained hydroxy compounds, viz
3-(3'-Chlorpheny1)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinhydrobromid 3- (3'-chloropheny1) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- 5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide
2-Aethyl-3-hydroxy-3- (4' fluorphenyl)-2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid 3-(3* ,4'-Dichlorphenyl)-2-äthy1-3-hydroxy-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-hydrobromid 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinhydrobromid 2-ethyl-3-hydroxy-3- (4 'fluorophenyl) -2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide 3- (3 *, 4'-dichlorophenyl) -2-ethy1-3-hydroxy-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-n-propyl-2,3,6,7-tetra- hydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide 2-n-butyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- 5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide
zum 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo-[3>2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 206-209°C;to 3- (3'-chlorophenyl) -2-ethyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo- [3> 2-a] pyrimidine hydrobromide of m.p. 206-209 ° C;
zum 2-Aethyl-3-(4'-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3j2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 220-2220C;for 2-ethyl-3- (4'-fluorophenyl) -6,7-dihydro-5H-thiazolo [3j2-a] pyrimidine hydrobromide, mp 220-222 0 C.
zum 3-(3',4f-Dichlorphenyl)-2-äthy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 258-2590C;for 3- (3 ', 4 f -Dichlorphenyl) -2-äthy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide, mp 258-259 0 C.
zum 3-(4'-Chlorphenyl)-2-n propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3t2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 220-2230C;for 3- (4'-chlorophenyl) -2-n-propyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3t 2-a] pyrimidine hydrobromide, mp 220-223 0 C.
zum 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl) -öiT-dihydro-SH-thiazolot3j2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. 247-249°C·to 2-n-butyl-3- (4'-chlorophenyl) -OiT-dihydro-SH-thiazolot3j2-a] pyrimidine hydrobromide of m.p. 247-249 ° C
3-(4!-Chlorphenyl)-2-äthy1-3-hydroxy-2,3^6^7-tetrahydro-5H-thiazolo[3 » 2-a3pyrimidin-hydrobromid 3- (4 ! -Chlorophenyl) -2-ethy1-3-hydroxy-2,3 ^ 6 ^ 7-tetrahydro-5H-thiazolo [3 » 2-a3pyrimidine hydrobromide
Ein Gemisch aus 0,10 Mol Aethyl-cc-brombutyrat, 0,10 Mol
3*4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol, 0,10 Mol wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 500 ml Isopropanol wird unter Rühren und
Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird sodann filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt, Nach Umkristallisieren
des Rückstands aus MethanoVWasser ( 2 j I ) erhältA mixture of 0.10 mol of ethyl cc-bromobutyrate, 0.10 mol
3 * 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol, 0.10 mol of anhydrous potassium carbonate and 500 ml of isopropanol is heated with stirring and reflux for 48 hours. The mixture is then filtered and the piltrate is concentrated in vacuo. The residue is obtained after recrystallization of the residue from methanol / water (2%)
909886/1777909886/1777
- 18 - 600-6231- 18 - 600-6231
man das 2-Aethyi-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3J2-a]pyrimidin-3-(2H)-on. the 2-Ethyi-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3 J 2-a] pyrimidin-3- (2H) -one.
Eine Lösung von 0,10 Mol dieser Verbindung in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise zu einer unter Stickstoff befindlichen, gerührten Lösung von 0,11 Mol p-Chlorphenyllithium in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung behandelt. Man filtriert die Peststoffe ab, trocknet das Filtrat mit Magnesiumsulfat und lässt durch dieses Filtrat dann wasserfreies Bromwasserstoffgas strömen, wobei man das 3(4'-Chlorophenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3i2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp» l8l°C - l8l,5aC erhält.A solution of 0.10 mol of this compound in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise at room temperature over a period of 2 hours to a stirred solution of 0.11 mol of p-chlorophenyllithium in 500 ml of tetrahydrofuran under nitrogen. The mixture is stirred at room temperature overnight, then cooled in an ice bath and treated with 50 ml of saturated ammonium chloride solution. The pests are filtered off, the filtrate is dried with magnesium sulfate and anhydrous hydrogen bromide gas is then allowed to flow through this filtrate, the 3 (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro- 5H-thiazolo [3i2-a] pyrimidine hydrobromide with a melting point of 18 l ° C - 18 l, 5 a C is obtained.
Zu dieser Verbindung gelangt man ebenfalls, wenn man p-Chlorphenyllithium durch p-Chlorphenylmagnesiumbromid ersetzt.This compound can also be reached by using p-chlorophenyllithium replaced by p-chlorophenyl magnesium bromide.
Beispiel 4; >(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3'hydroxy-2J3>6,7" tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a ]pyrimidin-hydro-* bromidExample 4; >(4'-Chlorophenyl)-2-ethyl-3'hydroxy-2 J 3> 6.7 "tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydro- * bromide
Ein Gemisch aus 0,10 Mol 2-Brom-4'-chlorobutyrophenon, 0,20 Mol Natriumhydrasulfid und 200 ml wasserfreiem Dimethyl- ! formamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel in Vakuum und behandelt den Rückstand mit 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform. Die \ Chloroformschicht wird von der Wasserschicht getrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man das 2-Mercapto-4'-chlorobutyrophenon als OeI erhält.A mixture of 0.10 mol of 2-bromo-4'-chlorobutyrophenone, 0.20 mol of sodium hydrasulfide and 200 ml of anhydrous dimethyl ! formamide is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 50 ml of water and 200 ml of chloroform. The chloroform layer is separated from the water layer, dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, the 2-mercapto-4'-chlorobutyrophenone being obtained as an oil.
909886/1777909886/1777
600-6231600-6231
. ^4338674. ^ 4338674
Dieses rohe Keton wird zu 0,10 14oJL2«Brom-3,4,5,6-tetrahydropyrlraidin in 150 ml Isopropanol zugesetzt und dieser Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert den erhaltenen Feststoff ab undgelangt so zum 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidin-hydrobromid vom Smp. l8l°C-l8l,5°C.This crude ketone becomes 0.10 14oJL2 «bromo-3,4,5,6-tetrahydropyrlraidin in 150 ml of isopropanol was added and this batch was stirred for 24 hours at room temperature. Filter the solid obtained from and thus arrives at 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide, m.p. 18l ° C-18l, 5 ° C.
Beispiel 5; 3-(4*-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3j6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3>2-a]pyrimidin-hydrobromidExample 5; 3- (4 * -Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3j6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3> 2-a] pyrimidine hydrobromide
Ein Gemisch aus 2-Brom-l-(p-chlorphenyl)butanol (0,10 Mol), 0,10 Mol 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol und 150 ml Isopröpanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren des entstandenen Feststoffes erhält man das p-Chlor-OC-[1-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylthio)propyl]benzylalkohol-hydrobromid. A mixture of 2-bromo-1- (p-chlorophenyl) butanol (0.10 mol), 0.10 mol of 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol and 150 ml of isopropanol is stirred for 18 hours at room temperature. To Filtration of the resulting solid gives the p-chloro-OC- [1- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylthio) propyl] benzyl alcohol hydrobromide.
5 g dieser Verbindung werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 50 g aktivem Mangandioxid behandelt und 32 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Die Mangansalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinhydrobromid vom Smp. l8l°C-l8l,5°C.5 g of this compound are dissolved in 250 ml of methylene chloride, whereupon the solution with 50 g of active manganese dioxide treated and stirred for 32 hours at room temperature. The manganese salts are filtered off and the filtrate becomes concentrated in vacuo. After recrystallization of the residue from methanol, 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrobromide is obtained of m.p. 18l ° C-18l.5 ° C.
Beispiel 6: 3-(4'-Chlorpheny1)-2-äthy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldinExample 6: 3- (4'-Chloropheny1) -2-ethy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimldine
Eine Lösung von 44 g 3-(4*-Chlorphenyl)-2-äthy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-aIpyrimidin-hydrobromid in 250 ml WasserA solution of 44 g of 3- (4 * -chlorophenyl) -2-ethy1-6,7-dihydro-5H-thiazolo [3,2-aIpyrimidine-hydrobromide in 250 ml of water
909886/1777909886/1777
- 20 - 600-62^1- 20 - 600-62 ^ 1
wird zu einer eisgekühlten Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Nach 1 V2 -stündigem Rühren filtriert man den erhaltenen Peststoff ab, wobei man die in Titel genannte Verbindung erhält.becomes an ice-cold solution of 20 g sodium hydroxide added in 250 ml of water with stirring. After stirring for 1 1/2 hours, the pesticide obtained is filtered off from, giving the compound named in the title.
Beispiel 7: 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromldExample 7: 3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide
Ein mit Rührer und Tropftrichter versehener Kolben wird mit 54 g (0,30 Mol) 4'-Chlorbutyrophenon und 250 ml Chloroform beschickt. Die Lösung wird gerührt und sodann tropfenweise so mit einer Lösung von 48,0 g. (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom und 250 ml Chloroform versetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 35°C steigt. Die so erhaltene Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in 150 ml Isopropanol, und diese Lösung wird in einem Guss zu einem Gemisch aus 30,6 g (0,30 Mol) 2-Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol zugegeben. Die Reaktion verläuft exotherm und führt zu einer Lösung. Nach etwa 1 Stunde bildet sich ein Niederschlag. Man rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann den erhaltenen Feststoff ab. Hierbei erhält man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy- 2, 3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 280°C-283°C.A flask fitted with a stirrer and a dropping funnel becomes with 54 g (0.30 mol) of 4'-chlorobutyrophenone and 250 ml of chloroform loaded. The solution is stirred and then added dropwise as a solution of 48.0 g. (16.0 ml, 0.3 mol) Bromine and 250 ml of chloroform are added so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 35 ° C. The thus obtained The solution is stirred for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of isopropanol, and this solution becomes a mixture in one pour 30.6 g (0.30 mol) of 2-imidazolinethione and 500 ml of isopropanol admitted. The reaction is exothermic and leads to a solution. A precipitate forms after about 1 hour. The mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature and the solid obtained is then filtered off. Here you get that 3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide of m.p. 280 ° C-283 ° C.
Beispiel 8: 3-(4f-Chlorphenyl)-2-äthy1-5,6-dihydroimidazo [2,1-b jthlazol-hydrobromid v.. . Example 8: 3- (4 f -Chlorophenyl) -2-ethy1-5,6-dihydroimidazo [2,1-b jthlazol-hydrobromide v ...
Ein Gemisch aus 30 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-3i4,5,6-tetrahydroimidazo[2>l-b]thiazol-hydrobromid und ml Essigsäure wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.A mixture of 30 g of 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-3i4,5,6-tetrahydroimidazo [2> 1-b] thiazole hydrobromide and ml of acetic acid is refluxed for 15 hours.
90 988 6/177790 988 6/1777
- 21 - 600-62^1- 21 - 600-62 ^ 1
Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Isopropariol gerührt. Man filtriert den Feststoff ab und erhält das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 28l°C-284°C.The solvent is then removed in vacuo and the The residue was stirred with 100 ml of isopropariol. Filter the solid and the 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2, l-b] thiazole hydrobromide is obtained of m.p. 28l ° C-284 ° C.
Beispiel 9; 3-(4'-Chlorpheny 1)-5-hydroxy-2-methy 1-2, 5,Example 9; 3- (4'-chloropheny 1) -5-hydroxy-2-methy 1-2, 5, 5,5, 6-tetrahydroimldazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid6-tetrahydroimldazo [2, l-b] thiazole hydrobromide
Ein mit Rührer und Tropftrichter versehener Kolben wird mit 54 g (0,30 Mol) 4'-Chlorpropiophenon und 250 ml Chloroform beschickt. Man rührt die Lösung und versetzt sie mit einer Lösung von 48,0 g. (16,0 ml, 0,3 Mol) Brom und 250 ml Chloroform tropfenweise derart, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 35°C ansteigt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde gerührt, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man löst den Rückstand in 150 ml Isopropanol und gibt diese Lösung in einem Guss zu einem Qemisch aus 30,6 g (0,30 Mol) 2~Imidazolinthion und 500 ml Isopropanol. Die Reaktion verläuft exotherm und ergibt eine Lösung. Nach etwa 1 Stunde entsteht ein Feststoff. Man rührt weitere 24 Stundjen bei Raumtemperatur und filtriert dann den erhaltenen Feststoff ab. Hierbei erhält man das 3-(4'-Chlorphenyl )-3-?hydroxy-2-methyl-£,5,5,6-tetrahydroimidazo [2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp» 171°C-172°C.A flask fitted with a stirrer and a dropping funnel becomes charged with 54 g (0.30 mol) of 4'-chloropropiophenone and 250 ml of chloroform. The solution is stirred and mixed with it a solution of 48.0 g. (16.0 ml, 0.3 mol) bromine and 250 ml Chloroform dropwise so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 35 ° C. The received The solution is stirred for 1 hour, after which the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of isopropanol and gives this solution in one pour to a Qemisch from 30.6 g (0.30 mol) 2 ~ imidazolinethione and 500 ml Isopropanol. The reaction is exothermic and results in a solution. A solid forms after about 1 hour. One stirs another 24 hours at room temperature and then filtered the solid obtained from. This gives 3- (4'-chlorophenyl ) -3-? Hydroxy-2-methyl- £, 5,5,6-tetrahydroimidazo [2, l-b] thiazole hydrobromide with a melting point of 171 ° C-172 ° C.
In entsprechender Weise gelangt man ausgehend vonOne arrives in a corresponding manner starting from
4'-Pluorbutyrophenon zum ^-Aethyl-^-iA'-fluorphenyl)·4'-Pluorbutyrophenon to ^ -Aethyl - ^ - iA'-fluorophenyl)
3-hydroxy-2,3,5 f 6-tetrahy-3-hydroxy-2,3,5 f 6-tetrahy-
• droimidazö[2,l-b]thiazöl-• droimidazö [2, l-b] thiazöl-
■ ; hydrobromid vom Smp. I65-■ ; hydrobromide of melting point I65-
3' ,Λ'-DIchlorbutyrophenon 3'-Chlorbutyrophenon 4'-Chlorvalerophenon 4'-Chlorhexanophenon3 ', Λ'-DIchlorobutyrophenone 3'-chlorobutyrophenone 4'-chlorovalerophenone 4'-chlorohexanophenone
- 22 - 600-6231- 22 - 600-6231
zum 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-äthy 1-3-hydroxy-2 ,3-,5». 6-tetrahydroimidazo[2,lb ]thiazol-hydrobromid vom Smp. 177-178°C;to 3- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -2-ethy 1-3-hydroxy-2,3,5 ». 6-tetrahydroimidazo [2, lb] thiazole hydrobromide, mp 177-178 ° C;
zum 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthy 1-3-hydroxy-2 ,3,5,6-tetrahydrolmidazo[2,l-b ]thiazol-hydrobromid vom Smp. 179-l8O°C;to 3- (3'-chlorophenyl) -2-ethy 1-3-hydroxy-2 , 3,5,6-tetrahydrolmidazo [2, l-b ] thiazole hydrobromide with a melting point of 179-180 ° C .;
zum 3-(4'-Chlorphenyl)-3--hydroxy-2-n-propy1-2,3,5* 6-tetrahydroimidazo[2,lb ]thiazol-hydrobromid vom Smp. 253-255°C;to 3- (4'-chlorophenyl) -3 - hydroxy-2-n-propy1-2,3,5 * 6-tetrahydroimidazo [2, lb] thiazole hydrobromide of m.p. 253-255 ° C;
zum 2-n-Butyl-3-(4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-2,3*5, 6-tetrahydroimldazo[2,1-b Jthiazol-hydrobromid vom Smp. 157-158°Ctto 2-n-butyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2,3 * 5, 6-tetrahydroimldazo [2,1-b Jthiazole hydrobromide of m.p. 157-158 ° Ct
3-(4'-Chlorphenyl)-2-methyl-5,6-dlhydrolmldazo[2>l-b3thlazol-hydrobromld 3- (4'-Chlorophenyl) -2-methyl-5,6-dlhydro Imldazo [2 > l-b3thlazole-hydrobromld
Ein Gemisch aus 30 g 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2»3i5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid und 250 ml Essigsäure wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und rührt den Rückstand mit 100 ml Isopropanol. Der Feststoff wird abfiltriert und ergibt das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-methyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b] thiazol-hydrobromid vom Smp. 289°C-290°C.A mixture of 30 g of 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-2 »3i5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide and 250 ml of acetic acid is refluxed for 15 hours. Man removed the solvent in vacuo and the residue is stirred with 100 ml of isopropanol. The solid is filtered off and yielded 3- (4'-chlorophenyl) -2-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide of m.p. 289 ° C-290 ° C.
909886/1777909886/1777
600-6231600-6231
In entsprechender Weise gelangt man ausgehend vomIn a corresponding way, one arrives at
2-Aethyl-3-(4'-fluorphenyl)- zum 2-Aethyl-3-(|lf-fluor-3-hydroxy-2, 3,5,6-tetrahy- phenyl)-5,6-dihydroimi-2-ethyl-3- (4'-fluorophenyl) - to 2-ethyl-3- ( | l f -fluoro-3-hydroxy-2, 3,5,6-tetrahyphenyl) -5,6-dihydroimi-
droimidazo[2,l-b]thiazol- dazo[2,l-b]thiazol-hydro-droimidazo [2, l-b] thiazol- dazo [2, l-b] thiazol-hydro-
hydrobromid bromld vom Smp. 262-263°C;hydrobromide bromide of m.p. 262-263 ° C;
3-(3' ,4'-Dichlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2, ^5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol-hydrobromid3- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2, ^ 5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide
3-(3'-Chlorpheny1)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5#6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid 3- (3'-Chloropheny1) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5 # 6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide
3-(4'-Chlorpheny1)-3-hydroxy-2-n-propyl-2 , 3,5» 6-tetrahydroimidazo[2,l-b] thiazol-hydrobromid3- (4'-chloropheny1) -3-hydroxy-2-n-propyl-2 , 3,5 »6-tetrahydroimidazo [2, l-b] thiazole hydrobromide
2-n-Butyl-3-(4'-chlorpheny l)-3-hydroxy- 2,-3,5» 6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid 2-n-butyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy- 2, -3.5 » 6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide
zum 3-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-äthy1-5*6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 255-257°C; to 3- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -2-ethy1-5 * 6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide of m.p. 255-257 ° C;
zum 3-(3'-Chlorphenyl)-2-äthyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 239-24l°C;to 3- (3'-chlorophenyl) -2-ethyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide of m.p. 239-241 ° C;
zum 3-(4'-Chlorphenyl-2-npropy1-5,6-dihydroimidazo [2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 253-255°C; to 3- (4'-chlorophenyl-2-npropy1-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide, mp 253-255 ° C;
zum 2-n-Butyl-3-(4'-chlorpheny 1 )-5,6-dihydroimidazo [2, 1-b ]thiazol-hydrobromid vom Smp. 195°C;to 2-n-butyl-3- (4'-chloropheny 1) -5,6-dihydroimidazo [2, 1-b] thiazole hydrobromide of m.p. 195 ° C;
3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole
Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 45 g 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5/6-tetrahydroimidazo[2,l-b] thiazol-hydrobromid in 250 ml Wasser versetzt.A solution of 20 g of sodium hydroxide in 250 ml of water is mixed with a solution of 45 g of 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5 / 6-tetrahydroimidazo [2, lb] thiazole hydrobromide in 250 ml of water.
909886/1777909886/1777
- 24 - 600-6231- 24 - 600-6231
Nach 1 1/2 -stündigem Rühren wird der entstandene Feststoff abfiltriert, und man erhält das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol vom Smp. 165°C-166°C.After stirring for 1 1/2 hours, the resulting solid becomes filtered off, and the 3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2 is obtained, 3,5,6-tetrahydroimidazo [2, l-b] thiazole, m.p. 165 ° C-166 ° C.
tetrahydrolmidazo[2,1-b jthiazol-maleattetrahydrolmidazo [2,1-b-jthiazole maleate
Eine Lösung von 5*8 g (0,05 Mol) Maleinsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise im Verlaufe von 0,3 StundenA solution of 5 * 8 g (0.05 mol) of maleic acid in 100 ml of methanol is added dropwise with stirring over 0.3 hours
" mit einer Lösung von 14,1 g (0,05 Mol) 3-(4f-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b3thiazol in 400 ml Methanol versetzt. Man rührt eine Stunde weiter und engt dann auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens ein, behandelt dieses Konzentrat mit 300 ml Diäthylather und kühlt sodann in einem Eisbad ab, wobei man das 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b ]thiazolmaleat vom Smp. 89°C-92°C erhält. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von Fumarsäure, Weinsäure, SalZr säure oder Zitronensäure an Stelle von Maleinsäure das entsprechende Fumarat vom Smp. 270°G-272°C, Tartrat vom Smp."with a solution of 14.1 g (0.05 mol) 3- (4 f -chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b3thiazole in 400 ml The mixture is stirred for a further hour and then concentrated to about 1/3 of the original volume, this concentrate is treated with 300 ml of diethyl ether and then cooled in an ice bath, the 3- (4'-chlorophenyl) -2- Ethyl-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydroimidazo [2.1b] thiazole maleate is obtained with a melting point of 89 ° C.-92 ° C. In a corresponding manner, fumaric acid, tartaric acid, hydrochloric acid or citric acid are obtained Instead of maleic acid, the corresponding fumarate of m.p. 270 ° G-272 ° C, tartrate of m.p.
128°C-130°C, Hydrochlorid vom Smp. 270°C-272°C oder Citrat vom Smp. l46oC-l47°C.128 ° C-130 ° C, hydrochloride mp. 270 ° C-272 ° C or citrate of mp. L46-l47 ° C. ° C.
tetrahydroimidazo [2,1-b ]thlazol-h.ydrobromidtetrahydroimidazo [2,1-b] thlazol-h-hydrobromide
Ein Gemisch aus 0,10 Mol Aethyl-a-brombutyrat, 0,10 Mol 2-Imidazolinthion 0,10 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml Isopropanol wird unter Rühren und Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das FiI trat im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol/Wasser ( 2 : 1 ) erhält man dasA mixture of 0.10 mol of ethyl a-bromobutyrate, 0.10 mol 2-imidazolinethione 0.10 mole anhydrous potassium carbonate and 500 ml of isopropanol is stirred and refluxed Heated for 48 hours. The mixture is filtered and the fiI is concentrated in vacuo. After recrystallization of the residue this is obtained from methanol / water (2: 1)
909886/1777909886/1777
- 25 - 600-6231- 25 - 600-6231
2-Ae thyl-5,6-dihydr olmiiLaKc^S. ·, 1 *£7^)i±e*aol-3- (2H) -on.2-Ethyl-5,6-dihydr olmiiLaKc ^ S. ·, 1 * £ 7 ^) i ± e * aol-3- (2H) -on.
Eine Lösung von 0,10 Mol dieser Verbindung in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 0,11 Mol p-Chlorphenyllithium in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und sodann mit wasserfreiem Bromwasserstoffgas behandelt, wobei man das 5-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-5-hydroxy-2',3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b jthiäzol-hydrobromid vom Smp. 280°C-283°C erhält.' ' " " ' ' '""' ' ;'' '""'"'' ' A solution of 0.10 mol of this compound in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over 2 hours at room temperature with stirring and under a nitrogen atmosphere to a solution of 0.11 mol of p-chlorophenyllithium in 500 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature overnight, cooled in an ice bath and treated with 50 ml of saturated ammonium chloride solution. The solids are filtered off and the filtrate is dried with magnesium sulfate and then treated with anhydrous hydrogen bromide gas, whereby the 5- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-5-hydroxy-2 ', 3,5,6-tetrahydroimidazo [2 , 1-b jthiazole hydrobromide with a melting point of 280 ° C-283 ° C is obtained. ''""'''""'';'''""'"'''
Zu dieser Verbindung gelangt man auch durch Verwendung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid an Stelle von p-Chlorphenyllithium. This connection can also be reached by using p-Chlorophenylmagnesium bromide in place of p-Chlorophenyllithium.
tetrahydroimidazo[2, i-bIthtazoi-hydrobromidtetrahydroimidazo [2, i-bIthtazoi-hydrobromide
Ein Gemisch aus 0,10 Mol 2-Brom-V-chlorbutyrophenon, 0,20 Mol Natriumhydrosulfid und 200 ml wasserfreiem Dlmethylformamid wird 2k Stunden bei' RaumtempöTÄtT3rr™geTPüfirt.*D"äs~ "" Lösungsmittel wird im Vaküutt"e'ntfefhtv"'anU"tTeir"*R"ückstand mit 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wird von der Wasserschicht abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man das ^-Mercapto-V-chlorbutyrophenon als OeI erhält. Dieses rohe Keton wird zu 0,10 Mol 2-Brom-A mixture of 0.10 mole of 2-bromo-V-chlorobutyrophenone, 0.20 mole of sodium hydrosulfide and 200 mL of anhydrous Dlmethylformamid is geTPüfirt 2k hours at 'RaumtempöTÄtT3rr ™. * D "AES ~""solvent is e'ntfefht in Vaküutt" v Treated the residue with 50 ml of water and 200 ml of chloroform. The chloroform layer is separated from the water layer, dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, giving the ^ -Mercapto-V-chlorobutyrophenone as an oil. This crude ketone is converted to 0.10 moles of 2-bromo
909886/1777909886/1777
ORlGiWAL INSPECTEDORlGiWAL INSPECTED
- 26 - 600-6231- 26 - 600-6231
1-lmidazolin in 150 ml Isopropanol zugesetzt* worauf man..'.-:**S. diesen Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur ,rührt. Man filtriert den gebildeten Peststoff ab und erhält so das 3- (4' -Chlorphenyl )-2-athyl!-^-ny^roxy- 2, 3,5,6-tetrahydro- :■" imidazo[2,l-blthiazol-hydroijromld vom Smp. 2800C-283°C.1-imidazoline in 150 ml of isopropanol added * whereupon you .. '.-: ** S. this batch is stirred for 24 hours at room temperature. The pesticide formed is filtered off and thus 3- (4 '-chlorophenyl) -2-ethyl is obtained ! - ^ - ^ ny roxy- 2, 3,5,6-tetrahydro-: ■ "imidazo [2, l-blthiazol-hydroijromld, mp 280 0 C-283 ° C..
Beispiel 15; 3-(4'-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy- 2,5.5,6 Example 15 ; 3- (4'-Chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,5.5,6
tetrah.Ydroimidazo[2tl-b]thiazol-hydrobromldtetrah.Ydroimidazo [2 t lb] thiazole hydrobromide
Ein Gemisch aus 2-Brom-l-p-chlQrphenylbütanol (0,10 Mol), 0,10 Mol 2-Imidazolinthion und 150 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Peststoff wird abfiltriert und man erhält so das p-Chlor-a-[1-(l-lmidazolin-2-yIthio)propyl]benzylalkohöl-hydrobromid. A mixture of 2-bromo-1-p-chlorophenylbutanol (0.10 mol), 0.10 mol of 2-imidazolinethione and 150 ml of isopropanol will Stirred for 18 hours at room temperature. The pesticide formed is filtered off and p-chloro-a- [1- (1-imidazolin-2-ythio) propyl] benzyl alcohol hydrobromide is obtained.
Die so erhaltene Verbindung (5g ) wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man diese Lösung mit 50 g aktivem Mangandioxid behandelt und 32 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Die Mangansalze werden abf Ut rieft; und' das Pil trat , wird im Vakuum eingeengt. Nach .Umkristallisieren des Rückr:u stands aus Methanol erhält man das 3-(^':-Chlorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazolhydrobromid vom Smp. 280°C-283°C. ; ;t.tThe compound (5g) thus obtained is dissolved in 250 ml of methylene chloride, whereupon this solution is treated with 50 g of active manganese dioxide and stirred for 32 hours at room temperature. The manganese salts are called off; and 'the pil entered is concentrated in vacuo. After .Umkristallisieren of CallBk: u stands from methanol to obtain the 3 - (^ - chlorophenyl) -2-ethyl-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2, lb] thiazole hydrobromide, mp 280th ° C-283 ° C. ; ; t .t
Beispiel 16: 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methy1- 2, 3,5,6-' tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid Example 16: 3- (4'-Chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methy1-2, 3,5,6- ' tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide
Analog zur Verfahrensweise, des,Beispiels·.13 erhält man unter Verwendung von Methyl-a-brombutyrat an Stelle von Aethyl-abrombutyrat "das 3-(4*-Chlor'phenyl)-3-hydroxy-2-methyl-3,4,5^ tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrobromid vom Smp.Analogous to the procedure of, Example · .13 is obtained under Use of methyl a-bromobutyrate instead of ethyl abromobutyrate "3- (4 * -Chlor'phenyl) -3-hydroxy-2-methyl-3,4,5 ^ tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole hydrobromide of m.p.
909886/1777 r ^909886/1777 r ^
- ORIGINAL INSPECTED- ORIGINAL INSPECTED
- 27 - 600-6231- 27 - 600-6231
6-tetrahydroimldazo[2,l-b]thlazol-hydrobromid6-tetrahydroimldazo [2, l-b] thlazole hydrobromide
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 14 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-V-ehlorpropiophenon an Stelle von 2-Brom-4'-chlorbutyrophenon das 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2, 3,5>6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 171°C-172eC.Analogously to the procedure of Example 14, using 2-bromo-V-chloropropiophenone instead of 2-bromo-4'-chlorobutyrophenone, 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-2,3 is obtained 5> 6-tetrahydro-imidazo [2, lb] thiazole hydrobromide, mp. 171 ° C-172 e C.
tetrahydrolmidazo[2>l-b3thiazol-hydrobromidtetrahydrolmidazo [2 > l-b3thiazole hydrobromide
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 15 erhält man unter Verwendung von 2-Brom-l-p-chlorphenylpropanol an Stelle von 2-Brom-l-p-chlorphenylbutanol das 3-(4'-Chlorphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 171°C-172°C.Analogously to the procedure of Example 15, using 2-bromo-1-p-chlorophenylpropanol instead of 2-bromo-1-p-chlorophenylbutanol 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-2-methyl-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo [2, l-b] thiazole hydrobromide, m.p. 171-172 ° C.
3- (4' -Chlorphenyl)-2-äthyl-J-hydroxy-Z,3,5,6-tetrahydroimidazo-. . :· ~, /2,1-E7thiazol3- (4'-chlorophenyl) -2-ethyl-J-hydroxy-Z, 3,5,6-tetrahydroimidazo-. . : ~, / 2,1-E7thiazole
10 g10 g
Tragacanth 2gTragacanth 2g
Lactose 79,5 gLactose 79.5 g
Maisstärkepulver 5gCorn starch powder 5g
Talk 3gTalk 3g
Magnesiumstearat 0,5 gMagnesium stearate 0.5 g
Alkohol SD-30 ")Alcohol SD-30 ")
_ , .. t in notwendigen Mengen_, .. t in necessary quantities
Dest. Wasser J .Distilled water J.
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.The weight of the tablets produced depends on the too administered amount of active ingredient.
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