DE1937241B - 3,5-Dioxopyrazolidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents
3,5-Dioxopyrazolidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compoundsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new 3,5-dioxopyrazolidine derivatives the general formula
O RO R
R, —CH = CH-NR, -CH = CH-N
I=OI = O
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 einen gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in 2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.in which R 1 denotes a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl group, R 2 denotes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and R 3 denotes a phenyl group which is optionally substituted in the 4-position by a lower alkoxy group or in the 2,3-position by a methylenedioxy group.
Das Halogenatom R1 umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Alkylreste umfassen unverzweigte und verzweigte Alkylreste.The halogen atom R 1 includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. The alkyl radicals include straight and branched alkyl radicals.
Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für Alkylreste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe. Besonders bevorzugt sind die n-Propyl-, η-Butyl-und n-AmyJgruppe.Examples of lower alkyl radicals are the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl and tert-butyl groups. Examples of lower alkoxy radicals are the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy groups. Examples of alkyl radicals R 2 are the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, n-amyl, isoamyl and n-hexyl groups. The n-propyl, η-butyl and n-AmyJ groups are particularly preferred.
Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der aligemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entwederThe invention further relates to a novel process for the preparation of 3,5-d Dioxopyrazolidinderivate he general formula I, which is characterized in that either
a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel R,-CH, -CH = N-NH-" a) a phenylhydrazone of the general formula R, -CH, -CH = N-NH - "
R1 (II)R 1 (II)
in der R1 und R3 die obige Bedeutung haben, oder b) ein N^Nj-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen Formelin which R 1 and R 3 have the above meaning, or b) an N ^ Nj-diacylphenylhydrazine of the general formula
lat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder Kaliumamid bei Temperaturen von 80 bis 150°C kondensiert.lat, sodium ethylate, potassium ethylate, potassium tert-butylate, Sodium amide or potassium amide condensed at temperatures of 80 to 150 ° C.
Als reaktionsfähige Derivate der Malonsäure der allgemeinen Formel IV kommen z. B. Alkylester, Säurehalogenide oder gemischte Säureanhydride in Frage. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Natriummethylat und Natriumäthylat. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt verwendet, um die Umsetzung in kürzerer Zeit durchführen zu können.As reactive derivatives of malonic acid of the general formula IV, for. B. alkyl esters, Acid halides or mixed acid anhydrides in question. Preferred condensing agents are sodium methylate and sodium ethylate. The reactions are carried out in a solvent such as benzene, toluene, xylene or dioxane. A solvent with a higher boiling point is preferably used, in order to be able to carry out the implementation in a shorter time.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, indem man das Reaktionsgemisch mit wäßriger Mineralsäure ansäuert, danach mit einem Lösungsmittel extrahiert, den Extrakt zur Trockene eindampft und das rohe 3,5-Dioxopyrazolidinderivat z. B. durch Umkristallisation weiter reinigt.After the reaction has ended, the reaction mixture is worked up in a customary manner by the reaction mixture is acidified with aqueous mineral acid, then extracted with a solvent, evaporated the extract to dryness and the crude 3,5-dioxopyrazolidine z. B. by recrystallization further cleans.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II werden z. B. durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonylverbindung der allgemeinen FormelThe phenylhydrazones of the general formula II used according to the process are, for. B. through implementation a corresponding carbonyl compound of the general formula
R3 — CH7 — CH = O VR 3 - CH 7 - CH = OV
R1-CH = CH-NR 1 -CH = CH-N
(III)(III)
C=O C=OC = O C = O
R2-HCR 2 -HC
,COOH, COOH
^COOH^ COOH
(IV)(IV)
in der R3 die obige Bedeutung hat, mit dem entsprechenden Phenylhydrazin der allgemeinen Formelin which R 3 has the above meaning with the corresponding phenylhydrazine of the general formula
R4 R4 R 4 R 4
in der R1 und R3 die obige Bedeutung haben und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, mit einer Malonsäure der allgemeinen Formelin which R 1 and R 3 have the above meaning and R 4 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, with a malonic acid of the general formula
in der R2 die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure in einem Lösungsmittel und in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Natriummethy-H7N — NHin which R 2 has the above meaning, or a reactive derivative of such an acid in a solvent and in the presence of at least stoichiometric amounts of sodium methyl-H 7 N-NH
(VI)(VI)
in der R1 die obige Bedeutung hat, oder dessen Salz hergestellt.in which R 1 has the above meaning, or its salt is prepared.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nl5N2-Diacylphenylhydrazine der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung von Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel II mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ihrem reaktionsfähigen Derivat erhalten. Bei dieser Acylierung verschiebt sich die Hydrazon-Doppelbindung, und man erhält ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der aliphatischen Carbonsäure sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid und Acetylbromid. Besonders bevorzugt ist Essigsäureanhydrid.The N l5 N 2 -Diacylphenylhydrazine of the general formula III used as starting materials are obtained by reaction of phenylhydrazones of the general formula II with an aliphatic carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms, or its reactive derivative. In this acylation, the hydrazone double bond is shifted, and a hydrazine derivative of the general formula III is obtained. Examples of reactive derivatives of the aliphatic carboxylic acid are acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride and acetyl bromide. Acetic anhydride is particularly preferred.
Die Acylierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 1400C und vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bortrifiuorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure. The acylation is carried out at temperatures between 50 and 140 0 C and preferably in the presence of a small amount of a catalyst such as p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, boron trifluoride, aluminum chloride or zinc chloride. P-Toluenesulfonic acid is particularly preferred.
Die t Phenylhydrazine der allgemeinen Formel III lassen sich leicht isolieren, sie können jedoch auch unmittelbar mit der Malonsäure der allgemeinen Formel IV oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung gebracht werden.The t phenylhydrazines of the general formula III may be readily isolated, they can be, however, also be brought directly with the malonic acid of the general formula IV or its reactive derivative to implement.
Die neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel I haben nicht nur eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung, sondern auch eine verhältnismäßig niedrige Toxizität. Bei oraler Verabreichung an Ratten und Mäusen in Dosen von über 200 mg/kg werden keine toxischen Symptome und okkulten BlumngsflJbeobachtet. Die antiphlogistische Aktivität dieser Verbindungen ist wesentlich höher als die vonThe new 3,5-dioxopyrazolidine derivatives of the general formula I not only have an excellent one anti-inflammatory effect, but also a relatively low toxicity. When administered orally on rats and mice in doses of over 200 mg / kg are no toxic symptoms and occult BlumngsflJobserved. The anti-inflammatory activity of these compounds is much higher than that of
l^-Diphenyl^S-dioxo^-n-butylpyrazolidin. Die therapeutischen Quotienten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wesentlich größer als die bekannter Arzneistoffe ähnlicher Wirkungsrichtung.l ^ -Diphenyl ^ S-dioxo ^ -n-butylpyrazolidine. The therapeutic The quotients of the compounds according to the invention are therefore significantly greater than those known Medicinal substances with a similar direction of action.
Die Ergebnisse phannakologischer Untersuchungen an einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und an
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin sind
der nachstehenden Tabelle angegeben.The results of phannacological investigations on some compounds according to the invention and on 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine are
given in the table below.
Verbindungconnection
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine
l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin... 1 -(p-Tolyl)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazoIidin . l-(p-Tolyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-1-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine ... 1 - (p-Tolyl) -2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine. l- (p-Tolyl) -2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin pyrazolidine
l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-l- (p-chlorophenyl) -2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin 3,5-dioxopyrazolidine
l-(p-Tolyl)-2-(2',3'-methylen-dioxystyrylH-n-butyl-l- (p-Tolyl) -2- (2 ', 3'-methylen-dioxystyrylH-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin 3,5-dioxopyrazolidine
Hemmung des Carrageenin-Inhibition of carrageenin
ödems an der Rattenpfote,edema on the rat paw,
EDi0. p. o.. mg/kgED i0 . po. mg / kg
320
125320
125
7575
6565
6060
120120
LD50, Ratte
p. o., mg/kgLD 50 , rat
po, mg / kg
etwa 600
>500
>500about 600
> 500
> 500
>500
>500
>500> 500
> 500
> 500
LD50/ED5,LD 50 / ED 5 ,
etwa 1,9
>4,0
>6/7about 1.9
> 4.0
> 6/7
V 7,7
>8,3
>4,2V 7.7
> 8.3
> 4.2
Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen auch eine verhältnismäßig starke analgetische Wirkung, bestimmt nach der Methode von H a f f η e r, und antipyretische Wirkung im Pyrogentest zeigen.It was also found that these compounds also have a relatively strong analgesic effect, determined according to the method of H a f f η e r, and show antipyretic effect in the pyrogen test.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
3 g Natriummetall werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 15 g Phenylacetaldehydphenylhydrazon sowie einer Lösung von 17 g n-Amylmalonsäurediäthylester in 150 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 1000C und 14 Stunden auf 140° C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung in Wasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit der organischen Lösung vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Man erhält das l-Phenyl-2-styryl-4-n-amyl-3,5-dioxopyrazolidin; F. 141 bis 142° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 13 g des Produktes vom Schmelzpunkt 142 bis 143° C erhalten.3 g of sodium metal are dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol. The solution obtained is admixed with 15 g of phenylacetaldehyde phenylhydrazone and a solution of 17 g of diethyl n-amylmalonate in 150 ml of xylene. The mixture is heated for 3 hours at 100 0 C and 14 hours at 140 ° C with stirring. After cooling, the reaction mixture is poured into water while cooling with ice and acidified with hydrochloric acid. The organic solution is separated off and the aqueous solution is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is combined with the organic solution, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue crystallizes on trituration with ethanol. The l-phenyl-2-styryl-4-n-amyl-3,5-dioxopyrazolidine is obtained; M.p. 141 to 142 ° C. After recrystallization from ethanol, 13 g of the product with a melting point of 142 to 143 ° C. are obtained.
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Phenylacetaldehyd-phenylhydrazonen folgende Verbindungen hergestellt:Similarly, the corresponding phenylacetaldehyde-phenylhydrazones become the following compounds manufactured:
1 - Phenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazolidin,1 - Phenyl ^ -styryM-n-butyl-S ^ -dioxopyrazolidine,
F. 166° C;
l-p-Tolyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazol-M.p. 166 ° C;
lp-Tolyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazole-
idin, F. 138 bis 139°C;
l-p-Chlorphenyl-2-styryl-4-n-butyI-3,5-dioxo-idin, m.p. 138-139 ° C;
lp-chlorophenyl-2-styryl-4-n-butyI-3,5-dioxo-
pyrazolidin, F. 147 bis 148° C; l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-pyrazolidine, mp 147-148 ° C; l-phenyl-2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 150 bis 15PC; l-p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine, m.p. 150 to 15PC; l-p-Tolyl-2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 133 bis 134° C; l-p-Chlorphenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 127 bis 128° C.3,5-dioxopyrazolidine, mp 133-134 ° C; l-p-chlorophenyl-2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine, F. 127 to 128 ° C.
5555
60 Beispie 12 60 Example 12
Eine Lösung von 2 g Natriummetall in 100 ml Äthanol wird mit einer Lösung von N^^-Diacetyl-N2-styrylphenylhydrazin in Benzol, die wie unten angegeben hergestellt worden ist, sowie mit 14 g n-Butylmalonsäurediäthylester versetzt. Das Gemisch wird mit 100 ml Xylol versetzt und 10 Stunden auf 140° C erhitzt. Hierbei werden Benzol und Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Ausbeute 7,5 g 1 - Phenyl - 2 - styryl - 4 - η - butyl - 3,5 - dioxopyrazolidin; F. 166°C.A solution of 2 g of sodium metal in 100 ml of ethanol is mixed with a solution of N ^^ - diacetyl-N 2 -styrylphenylhydrazine in benzene, which has been prepared as indicated below, and 14 g of diethyl n-butylmalonate. 100 ml of xylene are added to the mixture and the mixture is heated to 140 ° C. for 10 hours. Benzene and methanol are distilled off here. After cooling, the reaction mixture is poured into water and acidified. The organic solution is separated off and the aqueous solution is extracted with chloroform. The combined organic solutions are washed with water and dried over sodium sulfate. The residue crystallizes on trituration with ethanol. Yield 7.5 g of 1 - phenyl - 2 - styryl - 4 - η - butyl - 3,5 - dioxopyrazolidine; 166 ° C.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Lösung von N1,N2-Diacetyl-N2-styryl-phenylhydrazin wird auf folgende Weise hergestellt:The solution of N 1 , N 2 -diacetyl-N 2 -styryl-phenylhydrazine required as starting material is prepared in the following way:
Ein Gemisch aus 15 g Phenylacetaldehyd-phenylhydrazon und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in 100 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 g Natriumacetat versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Diese Benzollösung von N^^-Diacetyl-Nj-styrylphenylhydrazin wird zur Kondensation eingesetzt.A mixture of 15 g of phenylacetaldehyde-phenylhydrazone and 0.6 g of p-toluenesulfonic acid in 100 g of acetic anhydride is refluxed for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is with 0.3 g of sodium acetate were added and the mixture was evaporated under reduced pressure. The oily residue is in 100 ml of benzene are dissolved, the solution is washed with water and dried over sodium sulfate. This Benzene solution of N ^^ - diacetyl-Nj-styrylphenylhydrazine is used for condensation.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 2 werden aus den entsprechenden Nj^-Diacetyl-p-phenylhydrazonen folgende Verbindungen erhalten:In a manner similar to Example 2, the corresponding Nj ^ -diacetyl-p-phenylhydrazones are converted receive the following connections:
l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin,l-phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine,
F. 166°C;
l-p-Tolyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazol-M.p. 166 ° C;
lp-Tolyl ^ -styryM-n-butyl-S ^ -dioxopyrazole-
idin, F. 138 bis 139°C;
l-p-Chlorphenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxo-idin, m.p. 138-139 ° C;
lp-chlorophenyl ^ -styryM-n-butyl-S ^ -dioxo-
pyrazolidin, F. 147 bis 148°C;
l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-pyrazolidine, mp 147-148 ° C;
l-phenyl-2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 150 bis 151°C;
1 -p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine, mp 150-151 ° C;
1 -p-Tolyl-2- (p-methoxystyryl) -4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 133 bis 134° C;3,5-dioxopyrazolidine, mp 133-134 ° C;
l-p-Chlorphenyl-l-ip-methoxystyryl^-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 127 bis 128° C.l-p-chlorophenyl-l-ip-methoxystyryl ^ -n-butyl-3,5-dioxopyrazolidine, F. 127 to 128 ° C.
Claims (8)
b) ein N^^-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen Formelin which R 1 and R 3 have the meaning given in claim 1, or
b) an N ^^ - diacylphenylhydrazine of the general formula
Family
ID=
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