DE1908497A1 - Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
-
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6402/1-3/A/E
Deutschland
Deutschland
Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[41,3l
:4j5]thieno[2.,3-d !pyrimidine mit dem
Kern der Formel
7S
909838/1511
1908Λ97
die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Aryirest
aufweisen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe
aufweisen, sowie ihre S-Oxyde und ein Verfahren,
• ■ ' _ - ■
zur Herstellung'dieser Verbindungen.
Die endständige Arainogruppe der Aminoalkylaminogruppe
in ^-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein.
Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphätische
Aminogruppe, d.h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste
aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer
endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste
aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der
Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder z.B. durch Hydroxylgruppen
substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste
aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome
aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem
Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste. Als Substituenten
der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Aethyl-, Allyl-, Propyl-, Isbpropyl-,
Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle, verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, Butylen-
909838/15Tt
(1,4)-, Pentylen-(l,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(l,6)-,
Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(l,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(l,5)-, 3-Thiapentylen-(l,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5)-.,
3-Aza-pentylen-(l,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(l,5)-,
wie ^-Methyl-^-azapentylen-(1,5)-,
3-(Hydroxy-niederalkyl)- j5-azapentylen-(1,5)-,
-wie 3-(ß-Hydroxyäthyl)-j5-aza-pentylen-(l,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)-
oder 3-Azahexylen-(l,6)- reste.
In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung
ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest
mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 5, vor
allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Aethylen-(l,2)-,
Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(l,5)-, Pentylen-(2,5)-,
Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)- oder
Butylen-(3,4)-rest.
In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome
verbindenden Alkylenrest verbunden sein.
' Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es
kann jedoch auch, z.B. durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.
Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist ins-
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besondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylaminogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im
Ring β-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinoniederalkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxy- ^
■ niederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-"
niederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2-
oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkyl.piperidyl-2-,
-3- oder -4-niederalkylaminogruppe, wobei das am Pyrimidin-'
kern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest
weiter substituiert und somit tertiär sein kann.
Der Arylrest in 6- oder 8-Stellung Ust insbesondere·
ein*Phenylrest, der, z.B. wie unten für die AryIres te angegeben,
substituiert sein kann.
Unter S-Oxyden sind Sulfoxyde und Sulfone, d.h.
7-Oxyde und 7,7-Dioxyde zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie insbesondere in 6- und/oder 8-Stellung
ausser dem bereits genannten Arylrest weitere Substituenten tragen. Solche Substituenten sind beispielsweise ein-
oder zweiwertige, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste. Insbesondere sind zu
nennen: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche
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mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Alkenylreste,
wie niedere Alkenylreste, z.B. Allyl- oder Methallylreste,
Alkylenreste, wie gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste z.B. Butylen-(l,4)-,~ Pentylen-(l,5)- oder Hexylen-(l,6)-reste,
oder Aryl- oder Aralkylreste, wie insbesondere Phepayl- oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste,
wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische
Reste, die ein Heteroatom aufweisen, wie z.B. Pyridylreste. Als Substituenten von Arylresten oder des Arylteils von
jRralkylresten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste,
z.B. die genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Aethoxy-,
Propoxy - oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome,
wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-
gruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, wie
freie, mononiederalkylierte oder diniederalkylierte Aminogruppen, wobei die niederen Alkylreste vorzugsweise die genannten
sind, oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren
mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder
Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch z.B. wie oben für die Aryl-
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reste angegeben, substituiert sein können. Als Substitu- <
enten der heterocyclischen Reste kommen vor allqm niedere
Alkylreste, z.B. die genannten, in Betracht.
Vorzugsweise enthalten die neuen Verbindungen in
den Stellungen 6 und 8 Je einen Arylrest.
In 5-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,
wie Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, z.B. die genannten,
™ oder vor allem niedere Alkylreste, z.B. die genannten, auf-
• ν weisen.
Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfallSj
substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. niedere Alkyl-, Alkenyl-, oder Aralkylreste, wie z.B. die genannten, oder
durch Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste, z.B. gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte^Cyclopropyl-, Cyclopentyl-
oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und
antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z.B. Plasmodium berghei, auf, wie
sieh im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 χ 100 bis
500 mg/kg (verabreicht an λ aufeinanderfolgenden Tagen) an
Albino-Mäusen, zeigt. Die neuen Verbindungen wirken auch gegen
solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern
j 909838/1511
Mitteln gegen Malaria, wie z.B. Primaquin, als resistent
gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur
Prophylaxe,Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie
z.B. im Tierversuch, z.B. an Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebieide Wirkung und können dementsprechend verwendet
werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.
. .
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe,
insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel „ _,
E. R —Έ—alk—E.
,4 1
\s/\n
Ia
worin n. für 2, 1 oder vorzugsweise 0 steht, alk einen geraden
oder verzweigten niederen Alkylenrest, der RQ vom Stickstoffatom
in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 5,
vor allem 2,Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, RQ für eine
Aminogruppe, vorzugsweise eine Mononiederalkylamino- oder
909838Λ1$ίί
insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere .
Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- ,oder
Thiaalkylenaininogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring . ß-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkyl'ierte Piperidino-
oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C- ,
niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazine?-.,
N1-Niederalkylpiperazino- oder N1-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe,
wie N'-Methyl- oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)- ·· piperazinogruppe, steht, FL einen niederen Alkylrest oder
vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R und R-, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten
Phenylrest und der andere einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituierten
Phenylniederalkyl- oder Phenylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wies angegeben, substituierten Pyridylrest oder ein
Wasserstoffatom bedeutet, R' und R' Wasserstoffatome bedeuten,
oder entweder Rp und Ri oder R^ und Ri jeweils zusammen
einen gegebenenfalls niederalkylierten Pentylen(l,5)- oder ButylenCl,4)—rest darstellen und einer der anderen beiden Reste für ein Wasserstoffatom und der andere für einen
gegebenenfalls z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest steht, R^ einen niederen Alkylrest oder vor allem ein
Wasserstoffatom bedeutet und R1- einen niederen Alkylrest oder
insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet. Von dieser Gruppe von Verbindungen sind von ganz be-
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sonderer Bedeutung die Verbindungen .der allgemeinen Formel
Ia, worin n, R , R2. und R^. die angegebenen. Bedeutungen
haben, R , R' und Ri für Wasserstoffatome stehen und R„ und
R , die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls
durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluormethylgruppen
und/oder.insbesondere niedere Alkoxygruppen-
und/oder vor allem Halogenatome, wie z.B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise
mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
| Ph-] | HN—alk - N I |
Λ —Ν X |
| £ | U N |
|
| ■ | ||
| V | ||
| \ / S |
I b
Ph1
worin Ph und Ph1 durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen
und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, (vorzugsweise in p-Stellung) substituierte Phenylreste darstellen,
alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5/ insbesondere
2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, steht und Rg und R niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere
die Verbindungen der Formel
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«7
Hal
Ic
worin alk1 'einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,,
insbesondere den 1,3-P110PyIe11- oder vorzugsweise
den 1,2-Aethylenrest steht, R,- und R niedere Alkylreste,
vor allem Methyl- oder Aethylreste, und Hai und Hai*
für Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome stehen, und
besonders das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',
3':h,5]thieno[2,3-d ] pyrimidin
und vor allem das cis-4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[41,3'
:4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin,
das trans-4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-oHlorphenyl)-5*6-dihydro-8H-thiopyrano[4',
3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, und das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)
-5,6-dihydro-8H-thiopyr ano-
[V>y :4,5]thieno[2,3-d]pyrlmidin, die beispielsweise in
Form ihrer Dihydrochloride an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung
an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis, von je 100 mg/kg eine deutliche Äntimalariawirkung aufweisen.
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^ 11 - .
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der
allgemeinen Formel
R. R -N-(CHj-R 14 Ii 21 7.
I d
worin n, R1, Rg, R^, R ,-R', R^ und R die oben allgemein
und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder steht und R einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-resfc
oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest
steht.
-■■-" Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.·
- ..-Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einem
4-Y-5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[4', 3' : 4,51thieno[2,3-dIpyrimidin,
das in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweist und in dem Y einen in eine Aminoniederalkylaminogruppe
überführbaren Rest bedeutet, oder in einem S-Oxyd davon,-Y in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführt,
Eine in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführbare
Gruppe Y ist vor allem ein gegen eine Aminonie.deralkylaminogruppe
austauschbarer Rest/i wie eine; reaktionsfähig ;
veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe,
eine Mercaptogruppe oder eine SuIfony!gruppe.,
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ORIGINAL INSPECTED
Eine reaktionsfähig Veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen.S.äure veresterte
Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom., wie(ein Chlor- oder
Bromatom, oder eine mit einer ^starken organischen Säure:, wie
einer organischen Sulfonsäuren z.B. der'p-TOluolsulfonsäure
veresterte Hydroxylgruppe.Als veratherte Hydroxylgruppen,
kommen vor allem niedere Älkoxygruppen,.-z.B.. Methoxy oder
Aethoxy, oder Aralkoxygruppen, ,wieBen-zyloxygruppeh in Be-;
tracht. Als Arnmoniumgruppen sind vor allem" Trialkylammonium-, ;
wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z.B. dLe Trimethyl-;
. ammOniumgruppe,- zu nennen. .Mercaptogruppen sind insbesOnde-re.
freie oder veratherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmer-^
captö-, z.B. Methylmereapto- oder Aethylmereaptosruppen, oder,
Aralkylmercapto-, wie Benzylmereapt/Ogruppen". ..Eine Su-Ifonyl-'-;.
gruppe-ist vor allem.eine Niederalkylsulfonylgruppe wie die
Methylsulfonylgruppe. · · : ",;..-■.- -.-.'-".-",·■
; . Die Ueberführung. eines :V eine Aminoniederalky-läminogruppe
austauschbaren Rests Y-, in eine /Aminoni eder alkyl aminogruppe
erfolgt z.B. durch Umsetzen -mitZeinenT entsprechenden,:· an. einem Stickstoffatom mindest ens/, ein" Wasserstoff atom
aufweisenden- Aminoiiederalkylamin, Dabei wird, die Um- ..,. .
Setzung in üblicher Weise^. zwe.ekmässig bei erhöhter Tempe-.,",."".._
ratur vorgenommen; wenn/ erwünscht;, . katin man einen. Ueber-:. : l· .- '■--.
■ schuss an Ämiaxri.ederalkylamin verwenden>
Die ./.Reaktion, kann . - ■/
•in to- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittelsj, gegebenen^ .-falls
in einem -geschlossenen Gefäss unter Druck :\Mä/oaev<* iii·-^"'
einer Inertgasatmosphäre 'durchgeführt werden., \ :■'-_ "- ■'"'■£. -^ah',-
9 09 838/151t . : ->■■."■ ■ ;/
:, -; BAD ORIGINAL
■ ■■. - 13 - '
Ein weiterer in eine Aminoniederalkylaminogruppe
überführbarer Rest ist ein Aminoniederalkylaminorest, der an mindestens einem einem Stickstoffatom, benachbarten Kohlen-.
stoffatom eine Oxogruppe aufweist, oder ein gegebenenfalls
weiter N-substituierter Aminoniederalkylaminorest, der an einem
Stickstoffatom eine veresterte Carboxylgruppe aufweist, wie
z.B. eine Carbalkoxygruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, worin die Alkyl- und Aralkylreste z.B. die oben genannten
sind. Solehe Res,te sind z.B. entsprechende Aminoniederalka·^
noylreste, N-Acyl-aminoniederalkylaminoreste, ftr-Acylaminoniederalkyläminoreste,
Carbamylniederalkylaminoresjbe oder Carbalkoxyarninoniederalkylaminoreste. Die Ueberführung eines
solchen Restes in eine Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt beispielsweise dadurch, dass man"die amidische(n) Oxogruppe(n)
zu Wasserstoffatomen bzw. die veresterte, Carboxylgruppe zur
Methylgruppe reduziert.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit
einem Amid-Reduktionsmittel, wie z.B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, wie
Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall
-aluminiumhydrid, wie Magnesium-aluminiumhydrid,
oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Dib.oran.
Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam
mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an
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; ORIGINAL
Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Blei- ,
amalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet
man z.B. eine Mischung"von Wasser, Schwefelsäure und einer
Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kehle oder Blei bestehen, und als
Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Ein weiterer in eine Aminoniederalkylarainogruppe
überführbarer Rest ist eine reaktionsfähig veresterte Hydro-
ajnino,
fe xyniederalky !/gruppe. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyl ·»- gruppe ist dabei z.B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoff säure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Die Ueberführung in die Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin. .
fe xyniederalky !/gruppe. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyl ·»- gruppe ist dabei z.B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoff säure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Die Ueberführung in die Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin. .
K Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweisei.
in Anwesenheit von Lösungsmitteln und vorteilhaft in Gegenwart
von Kondensationsmitteln, wie basischen Mitteln.
Ein weiterer in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführbarer Rest ist z.B. eine Aminoniederalkylaminogruppe,
die an mindestens einem Stickstoffatom zusätzlich einen abspaltbaren
Rest Y„, wie einen Aeylrest oder a-Aralkylrest
trägt. Die Ueberführung in die Aminoniederalkylaminogruppe erfolgt in üblicher Weise z.B. durch Abspaltung des Restes Y„,
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z.B.. durch Hydrolyse, Hydra;zinolyse oder Reduktion*
Ein.durch Hydrolyse abspaltbarejp Rest ist z.B. ein
Acylrest, Ein Acylrest; ist insbesondere ein Alkanoylrest,.
vor allem ein niederer Alkanoylr.e'st, wie der Acetylrest,
ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Phthaloylrest, Carb- - alkoxyrest, z.B, der tert. Butyloxycarbonyl-iy Carbäthoxy-
oder Carbomethoxyrest. oder ein Aralkoxycarbonylresti z.B.
ein Carbobenzoxyrest. :;· . .
Die Abspaltung des durch Hydrolyse abspaltbaren Restes kann in üblicher Weise durch Hydrolyse, z.B. mit hydrolysierenden
Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure
oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart·
von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd,
erfolgen. Die Abspaltung eines Phthaloylrestes kann, ausser durch Hydrolyse, auch durch Hydrazinolyse erfolgen.
Ein durch Reduktion abspaltbare'r Rest ist z.B. ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxycarbonylrest,
wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch---."
Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff,· wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysatörs,
wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Der durch Reduktion abspaltbare Rest
kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogenäthoxycarbonylrest, wieder
2,2,2-TrichloräthoxycarbonyIrest, sein, der durch Reduktion
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' - l6 -
abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor
allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z.B. ' ;
durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf " wasserstoffabgebenden Mitteln, Wie Carbonsäuren, Alkohole
oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink/ ^
oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch
Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlqrid oder Chrom- 1^"
Il-acetat, in Betracht. Der durch; Reduktion abspaltbare Rest:
ψ kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe
sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem
Wasserstoff,'z.B. durch ein Alkalimetall, wie Natrium, in ·■
flüssigem Ammoniak; abgespalten werden kann. · . ;.
Die genannten Umsetzungen erfolgen in: üblicher Weise,
bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur'iin An- oder".
Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Verdünnüngsroitteln,
gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck, Vort^eil-"haft
arbeitet man unter den für analoge Reaktionen in der
Literatur, z.B. in der Chinazolinchemie, bekannten BedingungenV
In erhaltenen Verbindungen kann.man im Rahmen der
Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandein .
oder abspalten. V:
So kann man beispielsweise in erhaltenen H-;(Amino- :
niederalkylamino)-5,6-Dihydro-8H-thiopyräno[4I ,5' :-4,5J thieno-[2,3-d]pyrimidinen,
die in mindestens einer der Stellungen 6
und 8 einen AryIrest aufweisen und die am Stickstoffatom in ■
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4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe
der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch
•die für die 4-Aminoniederalkyläminogruppe genannten Substituenten.
. '
Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit' einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols
oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen
Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-,
Brom- oder Jodwasserstoffsäure. Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren,
wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.
Die Substitution der oben genannten Aminogruppen
kann aber' auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit
einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie- einem entsprechenden
Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts, Die ge-"nannte
Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther
oder Enolester,eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in
üblicher Weise,■z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,
wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysa- '. tors, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationspro-
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dukt erhaltene Schiff'sehe Base kann aber auch mittels eines
Di-leichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkälimetall-erdmetallhydrids,
wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert
werden.
Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten
Bedingungen.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromati- ^ sehen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese
veräthert oder aeyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Carbonsäuren, vorteilhaft
in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, z.B. den unten genannten. Die Verätherung erfolgt in
üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer
starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die eine aeylierte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe
gespalten werden. Aeylierte Hydroxylgruppen sind z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch,
je nach Zweckrnässigkeit sauer oder basisch-kat.alysiert, z.B. mit Natronlauge.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher
Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker
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Säuren, wie.z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure
und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid. oder Borbromid, oder auch mit
Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die nitrierbare Arylreste
enthalten, kann man diese nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise
durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten
Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitroarylreste enthalten, kann man diese zu Aminoarylresten reduzieren, z.B.
mit Eisen und Salzsäure oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
z.B. eines Platin-, Nickel- oder Palladiumkatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Palladiumkohle
.
In erhaltenen Verbindungen, die an aromatischen Resten Aminogruppen besitzen, kann man diese acylieren. Die
Acylierung erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen
Derivate. Reaktionsfähige fraktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride, Ester, insbesondere
Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol,
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oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B.
gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie
Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutyle.ster.
In erhaltenen Acy!aminoverbindungen kann man die
,Acylreste in üblicher.Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse,
vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren.
Erhaltene S.-unsubstituierte Verbindungen kann man zu den S-Oxyden (Sulfoxyden) oder S-Dioxyden (Sulfonen) oxydieren.
·
Die Oxydation zu den Sulfoxyden oder Sulfonen kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Um-■
setzung mit einem S-Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd,
Persäuren, wie besonders Per essigsäure', Perbenzoesäuren
oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat,
Hypohalogenite, oder Salpetersäure, nitrose Gase u. dgl. oder elektrolytisch. Bei dieser Umsetzung erhält
man bei tieferen Temperaturen, d.h. bei .guter. Kühlung, oder
bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Sulfoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydations-
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"' ■ ' ' . Ί908497
mittels die Sulfone erhalten werden.
Erhaltene S-Oxyde lassen sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation erfolgt in .bekannter Weise, z.B.
wie bei der oben beschriebenen, zu den-Dioxyden führenden, Oxydation. ... '
Erhaltene SuIfoxyde können zu den entsprechenden
S-unsubstituierten Verbindungen reduziert werden, z.B.
mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z.B. Zink und Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
oder z.B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure.
Erhaltene Sulfone lassen sich zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen reduzieren, z.B. durch
Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrld. .Als Lösungsmittel
verwendet man dabei vorteilhaft einen Aether wie Aethylbutyläther oder Tetrahydrofuran.
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Diese nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen
werden. . ·
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der
ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säure- · additionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale
oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze
der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden,
z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits körmendie erhalt enenfr ei en Basen mit organischen
oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung voji Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren
verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise
genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor-Säuren,
Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische,
aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascerbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder
Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p- · Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder
p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-,
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Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B." die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen
freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die
Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze
sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die
entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, ^e nach der Wahl
der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile
in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen isomeren (Racemate) aufgetrennt werden,
beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise.durch Umkristallisation aus einem
optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung
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190849?
Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung.der auf
diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund-ihrer verschiedenen
Löslichkeiten, in die Diastereoiiieren, aus denen die
Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch
aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, . Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure
oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein', so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die
Auftrennung nochmals vornehmen, z.B. wie oben beschrieben*
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner
Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt, erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte
'durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemassen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die
zu·den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen
und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen End stoffen, führen.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls
sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. ' .
So kann man beispielsweise die als bevorzugte Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mercapto-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine,
die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen, oder ihre S-Oxyde erhalten, wenn man in einem
4-Hydroxy-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3'Ά,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin,
das in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweist, oder einem S-Oxyd davon die Hydroxylgruppe
in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.
' . .
Die Ueberführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom
erfolgt z.B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder entsprechenden Bromiden.
Die Ueberführung einer Hydroxylgruppe in eine
freie Mercaptogruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Phosphorpentasulfid.
In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Stellung ein
Halogenatom, wie Chlor oder Brom besitzen, kann man dieses gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte
Mercaptogruppen austauschen, z.B. durch Umsetzen mit
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einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe
oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ1 wird dabei vorzugs-
- 1
weise in Form ihrer Alkalimetallsalze eingesetzt oder man arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.
Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mercaptogruppen
aufweisen, können veräthert werden. Die Verätherung erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Halogenwasserstoffsäureestern
von entsprechenden Alkoholen, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen arbeitet oder die 4-Mercaptov
verbindung in Form ihrer Alkalimetallsalze einsetzt.
Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man
durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären
Amin, wie Trimethylamine erhalten.
Die 5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno-
[2,3-d!pyrimidine, die mindestens in einer der Stellungen
und 8 einen Arylrest aufweisen und die in 4-Stellung eine an einem einem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom
eine Oxogruppe aufweisende Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, oder deren S-Oxyde können erhalten werden, wenn man
ein 4-Yr5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin,
das in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweist und in dem Y1 einen austauschbaren
Rest, z.B. einen der oben genannten, bedeutet, oder ein S-Oxyd davon mit einem an einem einem Stickstoffatom benachbarten
Kohlenstoffatom eine Oxogruppe aufweisenden Amlnoniederalkylamin (bzw. -amid) umsetzt.
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■ -.27"-
Die 4-Hydroxy-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]-thieno[2,3-d!pyrimidine,
die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen und ihre S-Oxyde können
erhalten werden, wenn man ein 2-Amino-3-Z"-4, 5-dihydro-7H-•thieno[2,3-0Jthiopyran,
das in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest trägt und in dem Z" eine freie
oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine
Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, oder ein S-Oxyd davon mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten
reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid ', einem Halogenid (z.B. Chlorid) ,
Iminoether, Anhydrid, oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt,
dass mindestens der Rest Z" oder die funktionelicabgewandelte
Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.
Die 2-Amino-5-Y"-il,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyrane,
die in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen
Arylrest aufweisen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppe Z" oder eine
Nitrilgruppe, bedeuten, und ihre S-Oxyde können z.B. erhalten werden, wenn man ein 2,3,5,6-Tetrahydrothiopyran-(4)-on, das
in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest
substituiert ist, oder ein S-Oxyd davon mit e^Lner Verbindung
der allgemeinen Formel
Y"-
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* - 28 ~
worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig,
oder nachträglich mit Schwefel, umsetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt.
Verbindungen mit freier Carboxylgruppe 'kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze.mit Basen, z.B. ,
in Form ihrer Salze mit organischen Aminen, oder ihrer Metallsalze erhalten. Als Metallsalze kommen vor allem
Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht.
Die Auftrennung allfälliger Racematgemlsche und/oder
Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen mit basischen Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden, welche sie. in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch
verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen'
organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial
enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren,
wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole,
Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte
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Arzneiinittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können
z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup),
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermifctler
oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden
nach üblichen Methoden gewonnen.
Die ■ neuen . Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in
Form von !Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und
Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet."
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
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•Beispiel 1
5 6 des Stereoisomeren vom F. 199 - 200° von 4-Chlor-6,8-diphenyl-5;6-dihydro-8H-thiopyrano[4f,3!:4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin
werden mit 50 ml ß-Diäthylaminoäthylamin 3 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt. Man dampft
hierauf im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand unter leichtem Erwärmen in 300 ml 0,5-n.. Salzsäure. Die
filtrierte Lösung wird mit 2-n. Natronlauge auf einen pH-Wert von 8-9 gestellt, wobei sieh ein Niederschlag ab—
scheidet., der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und hierauf
aus Aethanol umkristallisiert wird. Man erhält so ein Gemisch der eis- und trans-Formen des 4-(ß-Diäthylamino—
äthylamino)-6,8-diphenyl-5il6-dihydro-8H-thiopyrano[4' ,3*:-
4J5]thienoE2J3-d]pyrimidins der Formel · · "
NH—CH0-CH0-N
2 2 \
C0H1,
in Form von weissen Kristallen vom F. 155 Durch
fraktionierte Umkristallisation dieses Pro
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duktes "aus Äethäriol erhält man die beiden Stereoisonieren in
reiner Form. Sie schmelzen bei I7I-I720 und l6l-l62°.
•Durch Lösen der Base vom F. I7I-I720 in der berechneten
Menge 1-n. alkoholischer Salzsäure und Zugabe von Isopröpyläther bis zur Kristallisation erhält man das Dihydrochlorid
vom F. ""167-170 .Ausgehend von der Base vom
F. 161-162° erhält man analog ein Dihydrochlorid- vom F; 226-231°(u;
Zers.). '-■ ■"' " .·-" · : ■:
'. 'In analoger'Weise erhält man aus dem Stereoisomeren
vom F. 200-201° von' 4-ChIOr-O", 8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyranoi4',3!:4/5]thieno[2,3-d]pyrimidin
ein Gemisch der Stereoisomeren des 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano['4!,3'
:k,5]thieno[2>;3-d!pyrimidine
in Form von weissen Kristallen vom F.- 155-160 i
Das als Ausgangsmaterial Verwendete 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'
] 3 '·:4,5]ΐΜβηό[2; 3-d] - ·
pyrimidin kann z.B. folgendermassen erhalten werden:
13/4· g 2,6-Diphenyl-2,3i 5, o-tetrahydro-thiopyran-
^-on, 5*65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierten Schwefel
und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Aethanol suspendiert
und während 2 Stunden in einem Bad von 45 gerührt. Nach ungefähr 16-stündigem Stehenlassen wird das ausgefallene
Reaktionsprodukt abgenutscht und mit Aethanol gewaschen. Man
erhält so ein Gemisch der eis- und trans-Förmen des 2-Amino-3-carbäthoxy-5J7-diphenyl-4i5-dihydro-7H-thienot2i3-c]thiopyrans
der Formel · . - ;
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welches aus viel absolutem Aethanol umkristallisiert, gelbliche Kristalle vom P. 212 - 214° bildet. . \ ·
10 g eines Gemisches von eis- und trans-2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl-4,5-riihydro-7H-thieno[2,3-c"jthiopyran
werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff- Stunden unter Rühren im Oelbad von l8o - 190° erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und mit Aethanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wird,zur Reinigung
in 3 Volumenteilen Dimethylformamid heiss gelöst, mit
Aktivkohle geklärt und durch Zusatz von 9 Volümenteilen
Aethanol zur Kristallisation gebracht. Man erhalt so ein Gemisch der eis- und trans-Formen des ^-Hydroxy-öjS-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3f
:4,5.]thienö[2,3-d]pyrimidins
der Formel .
• 9 09838/1511
ORIGINAL INSPECTED
vom P. 220 - 225 .
5 g eines Gemisches von eis- und trans-4-Hydroxy-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3f:4,5]thieno[2J3-d]pyrimidin
werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120° erwärmt. Man damp"ft* hierauf das überschüssige
Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eiswasser, sodaas er erstarrt. Das erhaltene
Produkt wird abgenutscht, mit Wasser "gewaschen1 und dann mit
Aethanol verrieben und abfiltriert. Durch fraktionierte Umkristallisation aus Benzol lassen sich die beiden Stereoisomeren
des 4-Chlor-6,8-diphehyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':-
4,5]thieno[2,3-dJpyrimidins der Formel
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INSPECTED
voneinander trennen. Die eine Form schmilzt bei F. 199 - 200
die andere bei 200 - 201°. "" .
3 S des Stereoisomeren vom P. 199 - 200 von 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'J31:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin
werden mit 20 ml 4-Amino-1-(diäthylamino)-pentan 3 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt. Die Reaktionslösung
wird in 300 ml Wasser gegossen und der ausgefallene
Niederschlag abgenutseht. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml 0,5-n. Salzsäure gelöst und die filtrierte Lösung mit
2-n. Natronlauge auf einen pH-Wert von 8-9 gestellt, wo- bei sich ein fester Niederschlag abscheidet, der abgenutseht
und mit Wasser gewaschen wird. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man ein Gemisch der stereoisomeren
Formen des 4-(4-Diäthylamino-l-methyl-butylamino)-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4f
,3' :4,5]thieno[2,3-d]-
pyrimidins der Formel qjj
I 3 NH-CH-(CH_)_
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ORfGJNAL IMSPECTED
iriweisseii Kristallen vom F. 128-134°. Das daraus hergestellte
Dihydrochlorid schmilzt bei 210-220° (unter Zers.)·
- 5 g des Stereoisomeren vom F. 186 - 188° von 4- ·
Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5* 6-dihydro-8H-thiopyrano-[4',3*
:.4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml ß-Diäthylamino-äthylamin
3 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt.. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den
Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisation des erhaltenen
Produktes aus Benzol erhält man ein Gemisch der eis- und trans-Formen des 4-(ß-Diäthylamino-äthyIamino)-6,8-bis-(pchlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4f,3':4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidins
der Formel
/G2H5
Cl
vom F. 200 - 205°.
vom F. 200 - 205°.
·· Durch fraktionierte Umkristallisation aus Aethanol
erhält man in reiner Form die Stereoisorneren Von 4-(ß-Di-
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BAD ORIGINAL
äthyl'amino~äthylamino).-6i 8-bis-(p-chlprphenyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyraiio[4'^3'^^Ithieno^o-djpyrimidin
der Formel
vom F. 220 - 222° und.204 - 205°.
In analoger Weise erhält man aus dem StereoisGmeren °
vom F. 201-202° von ^-Ch
hydro-8H-thiopyrano[4',3' :4/5]thieno[2J3-d]pyrimidin ein Gemisch der Stereoisomeren des 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'^3* s4,53-thieno[2o-d]pyrimidins vom F. 200 - 205°.
hydro-8H-thiopyrano[4',3' :4/5]thieno[2J3-d]pyrimidin ein Gemisch der Stereoisomeren des 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'^3* s4,53-thieno[2o-d]pyrimidins vom F. 200 - 205°.
Durch Lösen dieses Gemisches der stereoisomeren Basen
in der berechneten Menge 1-n alkoholischer Salzsäure und Zugabe
von Isoprbpyläther bis zur Kristallisation kann man ein Gemisch der entsprechenden Dihydrochloride vom F.230 (u»Zers.) erhalten.
In analoger Weise, erhält man aus der Base vom F.
220-222° ein Dihydrochlorid vom F. 235-239° (Zers.) und aus'
der. Base vom F. 204-205° ein Dihydrochlorid vom F. 244-248°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6j8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'.,
3' : 4Λ 5]thieno-[2,3-dlpyrimidin
kann z.B. wie folgt hergestellt werden;
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BAD ORiGINAL
16,85 g 2,6-Bis-(p-chlorphenyl)-2,3,5>6-tetrahydro-thiopyran-4-on,
5*65 g Cyanessigestcr, 1,6 g pulveri·
• . sierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml abso-
• t lutem Aethanol suspendiert und 2 Stunden in einem Bad von·
45 und hierauf 4 weitere Stunden bei Raumtemperatur ge-"
rührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Aethanol verrieben und wieder abgenutscht. Man erhält
so ein Gemisch der eis- und trans-Porm des 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c!thiopyrans
der Formel
welches umkristallisiert aus absolutem Aethanol, einen P.
von 90 - 100° hat und gelbliche Kristalle bildet.
10 g des Gemisches von eis- und trans-2-Amino-3-carbäthoxy-5J7-bis-(p-chlorphenyl)-4J5-dihydro-7H-thieno-[2,3-c]thiopyran
werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden unter Rühren im Oelbad von l80 - 190° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abge-
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nutscht und mtt Aethanol ausgewaschen. Das erhaltene Produkt wird zur Reinigung in 2 Volumenteilen Dimethylformamid heiss
gelöst, mit Aktivkohle geklärt und durch Zusatz von 6 Volumenteilen Aethanol zur Kristallisation gebracht. Man erhält,
so ein Gemisch der eis- und trans-Pormen des 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4l J-3I-:4,5]-thieno[2,3-djpyrimidine
der Formel
Cl
P. 260°;
5 g eis- und trans-ή
phenyl)-4,6-dihydro-8h-thiopyrane[V,3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120° erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eiswasser. Der so erhaltene feste Niederschlag wird äbgenutscht, mit Aethanol verrieben und wiederum abgenutscht. Durch fraktionierte Urakrdstal·
phenyl)-4,6-dihydro-8h-thiopyrane[V,3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120° erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eiswasser. Der so erhaltene feste Niederschlag wird äbgenutscht, mit Aethanol verrieben und wiederum abgenutscht. Durch fraktionierte Urakrdstal·
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lisation des erhaltenen Produktes aus Benzol lassen sieh die
beiden Stereoisomeren des 4-Chlor~6, 8-*bis-(p-chlorphenyl)~
5,6-dihydro-8H~thiopyrano[4l ,3' :4,51 thieno[2,3-dIpyrimidins
der Formel
Cl H■ "
ei—//. ^
auftrennen. Die eine Form schmilzt bei 186 - l88°, die andere
bei F. 201 - 202°.
3 g des Stereoisomeren vom F. 186 - l88° von 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,ö-dihydro-SH-thiopyrano-[4',3!:4,5]thieno[2J3-d]pyrimidin
werden mit 20 ml 4-Aminol-(diäthylamino)-pentan 3 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt.
Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen,
wobei ein halbfester- Niederschlag ausfällt, welcher abgetrennt und in 100 ml 0,5-n. Salzsäure gelöst wird. Die filtrierte
salzsaure Lösung wird mit 2-n. Natronlauge auf einen
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ORIGINAL INSPECTED
-4Q-
pH-Wert von 8-9 gestellt und hierauf mit Aether extrahiert.
Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und Abdampfen des
Aethers erhält man einen festen Rückstand, welcher aus Isopropyläther
umkristallisiert wird. Man,erhält so ein Gemisch der stereoisoineren Formen des 4-(4-Diäthylarnino~l~methyl>- ; ·
butylamino)-6, 8-bis-(p-ehlorphe.nyl)-5i 6-dihydro-8H-4',3I
:4i5]thieno[2Jf3-d]pyrimidins der Formel :
CH„
NH-C
23 \
C9H 2 5
Cl · ■» , '
F. 100-140°.
Das daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 200-215° (u.Zers.).
In analoger Weise erhält man aus dem Stereoisome-■ ren vom F. 201-202° von 4-ChIOr-0,8-bis-(p-chlorphenyl)-5/6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4J5]thieno[2i3-d]pyrimidin
ein Gemisch der Stereoisomeren des 4-(4-Diäthylamino-l-methylbutylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,
o-dihydro-eH-thiopyrano-[4',-3^
:4,5]thieno[2,3-dlpyrimidins vom F._ 100 - l4o°. :'- :
0 9 8 3 8/1511
ORIGINAL INSPECTED
4,6 g des Stereoisomeren vom P. 186-I88 des 4-Chlor-6,
S'-bis-(p-chlorphenyl )-5y6-dihydro-8H-thiopyrano-[4'
,3*' :4,5]thieno[2i3-d]pyrimidins werden in I50 ml abso-'
lutem Toluol warm gelöst und mit 2,8 g 7-Diäthylamino-propylamin
3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den
Rückstand mit Wasser an. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Aethanol erhält man das reine Stereoiso
mere vom F. 173-17^ des 4-(7-Diäthylamino-propylamino)-6i8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'J31:4,5
thieno[2,3-d]pyrimidins der Formel
N&-CH -CH -GH -N 2 2 2
°2H5
in Form von weissen Kristallen.
Durch Lösen, der Base in der berechneten Menge 1-n
-
äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F. l8O°
• ·
(unter Zers.) erhalten.
9098-38/15.11 ' ' 0RISINAL msPE0TED
4,6 g des Stereoisomeren vom F. 186-188° des 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)
-5, o-dihydro-SH-thiopyrano-[4',3':4,5]thieno[2,3-d!pyrimidine
werden in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und unter Zusatz von 2,2 g ß-Dimethylamino-äthylamin
3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt
den Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisation des erhaltenen
Produktes aus Aethanol erhält man das reine Stereoisomere vom F. 208-209° des 4-(ß-Dimethylamine-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4l,3':4,5lthieno[2,3-d]pyrimidins
der Formel
Cl
in Form von weissen Kristallen.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis
zur Kristallisation wird das Dihydroehlorid vom F. 260-262° erhalten. Das Bis-methansulfonat schmilzt bei 155°.
Das Dihydroehlorid des anderen Isomeren (trans-Form),
das in analoger Weise ausgehend vom trans-Isomeren hergestellt
werden kann, schmilzt bei 258-26O0. 3 8/151 1
ORIGINAL INSPECTED
-j, 3 -
4,6 g des Stereoisomeren vom P. I86-I88 des 4-Chlor-6,8-bis-(p-ehlorphenyl)
-5, o-dihydro-eH-thiopyrano-[4',3I :4j53thieno[2,3-d]pyrimidins
werden in I50 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 4,0 g 7-Dibutylamino-propylamin
3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den
Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisation des erhaltenen
Produktes aus Aethanol erhält man das reine Stereöisomere
vom P. l83-l84° des 4-(7-Dibutylamino-propylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4!,3':4,5]
■ thieno[2,3-d]pyrimidins der Formel
HH-CH2-CH2-CH2-N
C.H (n) / 4 9
in Porii-vori weissen:Kristallen.
r r.ar\e ^0-0
ORlGlNALiNSPECTED
g des Stereoisomeren yam' 1. 2Ql-gQgQ des 4-
[^•' j5f ί^ί 5]pyrimldins werden in ISO fnl absolutem Toluol
warm gelöst und mit 3*5 g N-(ß-DiäthylaminOäthyl)-äthyl^ ■
amin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft
hierauf im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit ' '
Wasser verrieben und stehen gelassen bis er erstarrt. Durch
Umkristallisation aus Isopropyläther-Petroläther erhält '
man daraus das eine Stereoisomere des '4-[N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-äthylarnino]-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'o!
5il-i5]fchienQ[2J3-d]pyrimidins der Formel
Cl-^ V
0^GH0
2 2
2 2
in Form von weissen Kristallen vom,F>
,- .117
no '"-;τ
909838/1511.
L INSPECTED
2,5 g'^-Chlor-o,8-bis-(p-toly1)-5,6-dihydro-8H-
',31i^,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 50 ml
absolutem Toluol warm gelöst und mit 1,7 g ß-Diäthylamirioäthylamin
3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand
mit Wasser an. Durch Umkristallisation des erhaltenen
Produktes aus Aethanol erhält man das 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-[41,3*:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
der Formel
/°2H5
°2H5
'in Form von-weissen Kristallen vom F. I78-I8I .
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis
zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F. 215 -220C
erhalten.
90.9838/ 1 5 1 1
ORIGINAL INSPECTED
. 0^ 19084£7
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-ChIOr-OjS-bis-(p-tolyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyrano[4'i3f:4553thieno-[2,3-d]pyrimidin
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
130 g l,5-bis-(p-tolyl)-penta-l,4-dien-3-on und
II5 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3*5 1 9öj6igem
Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf wird 7 Stunden ein kräftiger Schwefelwasserstoff-Gas-Strom einge-
^ leitet. Nach dem Abkühlen wird während kurzer Zeit ein Luftstrom durchgeleitet und hierauf mit 2 1 Wasser versetzt.
Man rührt noch 3 Stunden weiter und nutscht dann den entstandenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus
. Aethanol erhält man das 2,6-bis-(p-tolyl)-2J355j6-tetrahydro-thiopyran-4-on
in Form von weissen Kristallen vom F. I27-I3O0. ' ■
29,6 g 2,6-bis-(p-tolyl)-2J3J5J6-tetrahydro-thio-
pyran-4-on, 11,3 S Cyanessigester, 3*2 g-pulverisierter
Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 50
und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutseht. Durch •umkristallisation aus Aethanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-tolyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,
3-c ] thiopyran vom F. I58-I6O .
10'g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-tolyl)-4J.5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
werden mit 100 ml Form- r amid unter Stickstoff 6 Stunden unter. Rühren im Oelbad von
909838/1511
ORIGINAL INSPECTED
prhitzt. Mach dem Erkalten wird der ausgefallene
Niederschlag abgenutseht und mit Aethanol ausgewaschen.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Aethanol erhälfc man das 4-Hydroxy-6,8-·bis·■■(p-tolyl)-5J,6·■-dihydrQ-r4^3l
:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vorn P. 212-
5 g 4-1
1 *3' :4jr5]thieno[2J3-d]pyrimidin werden mit 50 ml
Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt. Man
dampft hierauf im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eisivasser.
Durch fraktionierte Umkristallisation des so erhaltenen Rück-
-stande's aus Essigester lassen sieh die beiden Stereoisomeren des if-Chlor-6i8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-[4l,3l>-^f5.]thieno[2,3-<i]pyi*'iniidino
auftrennen. Die eine Form schmilzt bei 248 - 249°, die andere bei 145 - l47°.
4,5 g 4-Chlor-6i8-bis-(p-methoxyphenyl)-5J6-di- .
hydro-8H-thiopyrano[4',3t:4J5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden
in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,9 g ß-Diäthylamino-äthylamin
3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf dampft man zur Trockne ein und reibt den
Rückstand mit Wasser an. Durch Auskochen des erhaltenen
.-«ov :a:,-:- ■: 909838/1511 -,
ORIGINAL INSPECTED
Produktes mit Aethanol erhält man das ^-(ß-Diäthylarninöäthylamino)-6Ä
8~bis-(p-niethoxyphenyl) -5* ö-dihydro-SH-thiöpyrano[4S3^i5ithieno[2,3-d]pyrimidin
der- Formel.
* °2H5
25
in Form von weissen Kristallen vom F. 175 - ΐθθ .
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge X-n
äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Essigester und Isopropyläther
bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F. 218 - 220° erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-ChIOr-OjS-Ms-(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[K' 3 3'·^>5I"
thienotSjJ-dJpyrimidin kann z.B." wie-folgt hergestellt werden: -,"-.-- . .-.::-.-.: ".:--·
32,8 g 2,6-bis-(p-Methoxyphenyl)-2,3,5,6-teträhydro-thiopyran-4-on,
11,3 g Cyanessigester, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in I50 ml absolutem
Aethanol 8 Stunden in einem Bad von 50° und hierauf
90983 8/ TBVV i ■■
ORIGINAL INSPECTED
4 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reaktionslösung
kristallisiert beim Anreiben ein festes Produkt aus, welches abgenutscht und mit Aethanpl ausgekocht wird.
Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
vom F. I70 180°.
25 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
werden mit 25O ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren in einem
Oelbad von I80 - 190° erhitzt. Das nach dem Erkalten erhaltene Reaktionsgemisch wird abgenutscht und mit Aethanöl aus-•
gekocht. Man erhält so das 4-Hydrcxy-6,8-bis-(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3!:4,5
3 thieno[2,3-d]-pyrimidin
vom F. 24o - 250 unter Zersetzung.
9 g 4-Hydroxy-6,8-,bis-(prmethoxyphenyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyrano[4!
,3:4,5]thieno[2,'3-d]pyrimidin' werden mit
90 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und ver~
se.tzt den Rückstand mit Eiswasser. Nach Abnutschen des Reakrtionsproduktes
und Auskochen mit Aethanöl erhält man das 4-"Chlor-6,8-bis-(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-[4',3l:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
vom F. 175-185° (u. Zers.).
909838/1611 ORIGINAL INSPECTED
2,9 g ^-
SH-thiopyranoC^1,3' :4,5]thieno[2a3-d]pyrimidin
werden in 250 ml absolutem Toluol suspendiert und mit 3*0 g
ß-Diäthylamino-athylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden
erhitzt. Die heisse Reaktionslösung wird mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit Isopropyläther angerieben bis er erstarrt und nier auf - aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(3,43
5 -trimethoxy-phenyl) 5,6-ο1ηγαΓο-8Η^ηϊορ^^ο[4',3'
:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
OCH
0(M 2 2
CH.
OCH.
vom F. 182 - 185 .
-Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis-(3,4,5
-trimethoxy-phenyl) -5,6 -d ihydr ο-8H-thiopyr aiio-[4I,3I
:4*5]thieno[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt her-
909838/1511
ORIGINAL SNSPECTED
gestellt werden:
28,5 g lJ5-bis-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-penta«-l,4-dien*-3*-ön
und 17 g wasserfreies Natriumacetat werden in 2 9O#igem Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten
eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 7 Stunden und anschliessendes Versetzen mit 2 1 Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus 5O^igem Methanol
das 2,6-bis-(3j4,5-Trimethoxy-phenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on
in Form von weissen Kristallen vom F. 174 - 175°.
22,4 g 2,6-bis-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on,.
5*65 g Cyanessigester, 1,6 g
pulverisierten Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml
absolutem Aethanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 10 weitere Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird·abgenutseht
und mit Aethanol ausgekocht. Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(3J4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-7K-thieno[2,3-c]thiopyran
vom F. 202 - 203°. :
10 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(3,4,5-tri-•.methoxyphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiöpyran
werden in 60 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren im Oelbad von I8O-I9O0 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das
Reafctionsprodukt abgenutscht und aus Dimethylformamid-Aethanol
umkristallisiert. Man erhält so das 4-Hydroxy-6,8-bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',31:4,5]-
909838/1511-
thieno[2,3-djpyrimidin vom F. 255-260°. .
7 g 4-Hydroxy-6i8-bis-(3,4j5-trimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'ot
:4,5].thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 70 ml Phosphoroxychlorid *2 Stunden im Oelbad von
120 .erhitzt. Man dampft.im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid
ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Man erhält so das 4-Chlor-6.8-bis-(3,4i5-trimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
vom P. 255-260° (u. Zers.).
8 g 4-Chlor-6i8-bis-(p-fluorphenyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5lthieno[2,3-^]PyTImIdin
werden in 10Ö ml absolutem Toluol, warm, gelöst und mit 7*0 g ß-Diäthylamino-äthylamin
3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein .und reibt den
Rückstand mit 50/^igem wässerigem Aethanol an. Durch Umkristallisation
des erhaltenen Produktes aus Aethanol erhält man das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)·
5,6-dihydro-8H-thlopyrano[4',3':4,5]thieno[2/3-d]pyrimidin
der Formel . .
909838/151 1
in Form von weissen Kristallen vorn F. l64 - l68 . .
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis
zur Kristallisation wird das Dihy-drochlorid vom F. 208 210°
erhalten.
Das als Ausgangsprodukt.verwendete 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrario[4'J3\:4,53-thieno[2,3~d]pyrimidin
kann z.B. wie folgt hergestellt
werden: ·
werden: ·
79 g l,5-bis-(p-Fluorphenyl)-penta-l,4-dien-3-on
und 80 g wasserfreies Natriumacetat werden in 2 1 90#igem
Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und
anschliessende allmähliche Zugabe von 2 1 Wasser unter
Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Aethanol das 2,6-bis-(p-Fiuorphenyl)-2,3i5»6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F. 125 - 126 .
Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Aethanol das 2,6-bis-(p-Fiuorphenyl)-2,3i5»6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F. 125 - 126 .
9098387TS1 1
ORIGINAL INSPECTED
30,4 g 2,6-bis-(p-Fluorphenyl)-2o,5,6-tetrahydrothiopyran-4-on,
11,3 S Cyanessigester, 3*2 g pulverisierter.
Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100.ml absolutem Aethanol suspendiert .und 4 Stunden in einem Bad von 50 und
hierauf weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Abnutschen des Reaktionsproduktes und ümkrlstallisation avs
absolutem Aethanol erhält man das 2-Amino-3-earbäthoxy-5,7-bis-(p-fluorphenyl)-4J5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
vom' F. i6l - l62°. -
26 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-fluorphenyl)-4i5-dihydro-7H-thieno[2.,3-cjthiopyran
werden mit I30 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden unter Rühren in einem OeI-bad
von I8O-I9O0 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht
und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Hydroxy-6, 8-bis- (p-f luorphenyl) -5, 6-dihydro-8H-thiopyrano-[4',3':4,5]thieno[2J3-d]pyrimidin.vom-F..
255-26O0. .·
10 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3l
:4J5]thieno[2,3-d]pyr-imidin werden mit
100 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxy-
·. Chlorid im yakuum ab und versetzt den "Rückstand mit Eiswasser.
Der erhaltene Niederschlag wird abgenutseht, mit
Aethanol verrieben und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5, 6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3I:4J53thieno[2,3-a]pyrimidin
vom F. I60-
909838/1511
ORIGINAL INSPECTED
2,3 S 4-Chlor-6,8-bls-(o-chlorphenyl)-5.j6-dihydro-8h-thiopyrane)L4',3'
:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 1,5 g β-DiEthylaminoäthylamin
während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den
Rückstand mit Wasser an. Das so erhaltene Produkt wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(o-chlorphenyl)-5j6-dihydro-8H-thiopyrano[4',31:4,5]thieno[2J3-d]pyrimidin
der Formel
in Form von weissen Kristallen vom F. 240 - 245°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4l,3I:4,5]thieno~
[2,3-d]pyrimidin kann-z.B. wie folgt hergestellt werden:
80 g l,5-bis-(o-rchlorphenyl)-penta-l,4-dien-3-on
und 65 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 1 9Oj£igera
909838/1511
■■■■■-■ ■ ORIGINAL INSPECTED
Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch EIrleiten
eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und '
anschliessender Zugabe von 2 1 Wasser unter Abkühlen erhält
man nach Umkristallisation aus Aether das "2,6-Ws-(O-ChIOr- ■-'
phenyl)-2,3j5j6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F- 120-122°.
16,8 g 2,6-bis-(o-Chlorphenyl)-2,3J5i6-tetrahydrothiopyran-4-on,
5*65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter
)) Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Aethanol
5 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 8 weitere Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Aethanol erhält man das ·
2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7K-thieno[2,3-G]thiopyran
vom P. ι6β - ^6j°*
5 g 2-Amino-3-carbäthoxy-$,7'*-bis-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff 4- Stunden im Oelbad von ΐ8θ - 190°
" unter Rühren erhitzt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes
und Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Aethanol erhält
man das 4-Hydroxy-6,8-bis-(o-chlorphehyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
vom F. 290 - 300° (u. Zers.). . .; ■ '
'6 g 4-Hydroxy-6,8-bis-'(o-chlorpheüyl)-5,6-dihydro-·
8H-thiopyrano[4f,3':4,5Jthieno[2,3-d]pyripidin werden mit
6θ ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im B!äd :%m 120 erwärmt.
V;- U .. ■ )■>
ϊ-
Das überschüssige Phosphoroxychlorid-wird./im Vakuum abge-
909838/Ißi^e--»
ORIGINAL INSPECTED
dampft und- der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Nach Umkristallisation
des so erhaltenen Reaktionsproduktes aus Benzol'erhält man das 4-Chlor-6j8-bis-(o-chlorphenyl)-5,6-
4'»3r:^s5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom
F. 25O-2520.
14 g 4-Chlor-6,8-bis-(m-chlorphenyl)-5>6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3'i^i53thieno[2J3-d]pyrimidin
werden in 400 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 8,0 g ß-Diäthylamino-äthylamin
während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und
reibt den Rückstand mit Wasser an. Durch Umkristallisa/tion
des* erhaltenen Produktes aus' Aethahol erhält man das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6J8-bis-(ni-chlorphenyl)-5,6-dihydro
8H-thiopyrano[4I,3!:4J5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
909838/1511
ORIGINAL
in Form von weissen* Kristallen vom F. I78 - I80 .
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge In ,
äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropylather bis
zur Kristallisation wird das Dihydroehlorid vom F. 238 - 240° (u. Zers.) erhalten. ■
Das als Ausgangsprodukt verwendete (m-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4I,31:4,
fc- [2,3-dlpyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
90 g l,5-bis-(m-Chlorphenyl)-penta-l,4-dien-3-on
und 80 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 1 90$ie;em
Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und
anschliessender Zugabe von 2 1 Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Essigester das 2a6-bis-(m-Chlorphenyl)
-2,3, 5* 6-tetrahydro-thiopyrano-^-on in Form von
wei'ssen Kristallen vom F. - I66-I67 · '
P 16,8 g 2,6-bis-(m-Chlorphenyl)-2a3,5j6-tetrahydro-
thiopyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester , 1,6 g pulverisierten
Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 5 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf
8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ab- ' nutsehen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus
Aether erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5j7-bis-(m-chlorphenyl)-4i5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
vom F. l4£ 149°. "
909838/1511. , original inspected
5 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5i7-bis--(m-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-d]thiöpyran
werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden unter Rühren in einem OeI-bad
von l80 - 190 erhitzt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Dimethylformamid-Aethanol
erhält man das 4-Hydroxy-6J8-bis-(m-chlorphenyl)-5J6~dihydro-8H-thiopyrano[4',31:4,5lfchieno[2,3-d]pyrimidin
vom P. 224 226°. . -
4 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(m-chlorphenyl)-5,6-dihydro~
8H-thiopyrano[4',3':4J5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden, mit
40 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt.
Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser.
Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Durch Ümkristall±sation "aus Benzol-Petroläther
erhält man das 4-Chlor-6,8-bis-(m-ohlcrphenyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyrano[41,3l:4,5]thieno[2,3-d}pyrimidin
vom P. 214 215°. V ■■'-..
ORIGINAL INSPECTED
909838/1511
3,6 g 4-Chlor-6J8~bis-(2i4-dichlor-phenyl)-5,6-dihydro-8lJ.-thiopyrano[2I-1,3'
Ά, 5]thieno[2,.3-d Jpyrimidin werden
in 60 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,0 g ß-Diäthylamino-äthylamin
3 Stunden unter Rühren .cum Sieden erhitzt.
Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Durch Umkristallisatxon des erhaltenen
Produktes aus Benzol erhält man das 4-(ß-Diäthylamino-
J-öje-bis-^^-dichlorphenyl)^ o-dihydro-SH-thio-1
.,3':4,5]thieno[2J3-d]pyrimidin der Formel
HH-OH -ΐ
°oHr /25
•in Form von-weissen Kristallen vom F. 23^ - 242 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-
. bis-(2,4-dichlorphenyl) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4■', 3' Ά, 5] ·
thieno[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden i . . . .
909838/1511
. ORiGINAL SMSPECTED
_ 6i -
29 g l,5-bis-(2,4-Dichlorphenyl)-penta-l34-dien-3-όη
und 25 g wasserfreies Natriumacetat werden in 1 1 90$igem
Aethariol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines
Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 5 Stunden und Zugabe
von 5P0 ml Wasser un'üer Abkühlen· erhält man nach Umkristal-lisation
aus Essigester das 2J6-bis-(2J4-Dichlorphenyl)-2J335J6-tetrahydro-thiopyran-4-on
in Form von weissen Kristallen vom F. 167 - I700. ■
20,3 g 2J6-bis-(2J4-Dichlorpheny:L)-2,3,5i6-tetrahydro-thiopyran—4-on3
5^65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter
Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 6 Stunden in einem Bad von 50 und
hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert.
Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5j7-bis-(2,4-
vom F.
■140 - 160·°.
10 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5J7-bis-(2i4-dichlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2J3-e]thiopyran.
werden mit 100 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren in einem OeI-bad
von I80 - 1900 erhitzt. Nach Abnutschen des Reaktionsgemisches
und Auskochen mit Aethanol erhält man das 4-Hydroxy-6,8-bis-(2,4-dichlorphenyl)-5J
6-dihydro-8H-thiopyrano[4' 3 3':43 53 thieno[2,3-d]pyrimidin
vom F. 285°.(u. Zers.). ·
4 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(2J4-dichlorphenyl)-5i6-di-
9098.38/1511
ORIGINAL \NSPECTED
hydro-8H-thiopyrario[4',3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden
mit 4O ml Phosphoroxychl'orid 2 Stunden im Oelbad yon 120
erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit .Eiswasser. Durch Umkristallisation
d.es so erhaltenen Produktes aus Essigester erhält man das 4-Chlor-6,8-bis-(2i4-diehlorphenyl)-5J6-dihydro-8K-thiopyrano[4I,3I ;:4i5]thieno[2i3-d]pyrimidin
vom P. 245 - 24γ°.
1 g 4-Chlor-6, e-1^1
:4,5]thieno[2J3-d]pyrimidin-7-oxyd wird
in 25 ml ß-Diäthylamino-äthylamin bei Raumtemperatur gelöst.
Die Lösung wird sofort in ^2 1 Wasser gegossen und der ausgefallene
Niederschlag abgenutscht. Durch"Umkristallisation
aus Aethanol erhält man das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyrano[4'i3I:4i53
thieno[2,3-d]pyrimidin-7-oxyd der Formel
σι-^ ν
BH-CH0-CH0-IT
2 2
9 0 9 8 3 8/1511
ORIGINAL INSPECTED
in Form von weissen Kristallen- vom F. 205 - 207°.
Das als Ausgangsprodükt verwendete ^-
bis-(p-chlorphenyl)-5J6-dihydro-8H-thippyrano[4l,3':4,5]-thieno^^-dlpyrimidin-Y-oxyd
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
• . 4,6 g eines„ Gemisches von, eis- und trans-4-Chlor--6,8-bis-(p-chlcrphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]-thieno[2J3-d]pyrirnidin
werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren innert 45 Minuten mit einer Lösung
von 1-9 g 85^iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Methylenchlorid
versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren und schüttelt dann die .Reaktionslösung mit 100
ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Die Methylenchloridlösung
wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockrte eingedampft. Der Rückstand wird mit Aethanol verrieben
und mit Benzol ausgekocht. Man- erhält so das 4-Chlor-6,8-bis-(p-:ehlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',
3' :4,51 -
, thiono[2J3-d]pyrimidin-7-oxyd vom F. 210 - 215° (unter Zers.),
909838/151 1
ORIGINAL INSPECTED
3)5 S 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5i6-dihydro-8h-thiopyrane»[4'
,3' :4,5]thieno[2,3-dJpyrimidin-7,7-dioxyd
werden in 200 ml absolutem Toluol heiss gelöst und mit 2,0 g
ß-Diäthylamino-äthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum
Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser bis er erstarrt an.
Durch Umkristallisation aus. Aethanol erhält man das 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bi
s-(ρ-chlörphenyl)-5,6-dihydrο-8H-thiopyrano[4',31:4,5]thieno[2,3-d]pyr±midin-7J7-dioxyd
der Formal
■ ΛΗ5
HH-0H--CH--N
2 2 \
COEK
Cl
in Form von weissen Kristallen vom F. 234 - 236°.
in Form von weissen Kristallen vom F. 234 - 236°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-ChTOr-O,.8-bis-(p-chlorphenyl)-5*6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3';4,5]--.
thieno[2,3-d]pyrimidin-7,7-dioxyd kann z.B. wie folgt hergestellt
werden: .
9098 38/15 1 1
ORIGINAL INSPECTED
1908Λ97
4,6 g'eines Gemisches von eis- und trans-4-Chlor-6,8-bis~(p-<jhlorphenyl)-5,
6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5jthieno[2,3-d]pyrimidin
werden in 100 ml Methylenchlorid ge-•löst und unter Rühren mit 4,4 g 85$iger m-Chlorperbenzoesäure
versetzt. Man.lässt"3 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren
und schüttelt dann die Methylenchloridlösung mit
100 ml 0,5-n Natronlauge gründlich durch. Die Methylenchloridlösung
wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit
50 ml Aethanol. Das so erhaltene Produkt wird in Benzol kurz aufgekocht. Man erhält so das 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7,7-dioxyd
in Form von weissen Kristallen vom F. 280 - 285
(u. Zers.).
9 0 9 838/1511 original inspected
13,9 g cis-^-Chlor-ö,8-bis-(p-Ghlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[V,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
werden in 300 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 8,6 g 0-Morpholinoä.thylamin
während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den
Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des erhaltenen Produktes mit Aethanol erhält man das cis-4-(ß-Morpholino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranotitI
,3' '.2^,53-thieno[2i3-d]pyrimidin
der Formel ■ ·
in Form von weissen Kristallen vom F. 228-230°.
909838/T511
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 19
5,15 g cis-4-Chlor-6i8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4l,3':4,5}thienol2,3-d]pyrimidin
Werden in 100 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,4 g ß-Dimethylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Durch
Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus absolutem Aethanol erhält man so das cis-4-(ß-Dimethylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5^
6-dihydro-8H-thiopyrano-[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin
der Formel
CH_ /3
CH^
in Form von weissen Kristallen vom F. 196-197 ·
Das Dihydrochiorid dieser Verbindung schmilzt bei
240° (u. Zersetzung) und das Bismethansulfonat bei 188-190°,
909838/1511
ORIGINAL INSPECTED
. - 68 -
4,7 g trans-4-Chl©r^6,8-bis~(p-flüorphenyr)-5>6-dihydro-8H-thiopyrano[V,3':4,5]thieno[2i5-d]pyrimidin
werden in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,3 g'
ß-Dimethylamino-äthylamin 3 Stunden unter- Rühren zum Sieden
erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt
den Rückstand mit Wasser an, Das erhaltene Produkt'" · wird
aus absolutem Aethanol umkristallisiert. Man erhält
so das- trans-4- (ß-J)imethylamino-äthylamirio)-6,8-bis-{p- · :
fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4\, V :4^5] tJiieno[2,3-d]
pyrimidin der Formel . . ~ . ■: . ■ . - .
NH-CH0-OH0-N
. Έ
in Form von weissen Kristallen vom F. l83-l84°.
in Form von weissen Kristallen vom F. l83-l84°.
Das Dihydrochiorid dieser Verbindung schmilzt bei
245° (Zers.) und das Bismethansulfpnat bei l40°. '
Die als Ausgangsprodukte verwendeten reinen trans-
und cis-Formen des 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyraho[4f,3':4,5lthieno[2,3-d]pyrimidine
können wie folgt hergestellt werden: '
9 0 9 8 3 8/1511
ORIGINAL !NSPECTED
27*5 g eines Gemisches der beiden Stereoisomeren
des 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrane
[V, 31 : 4, 5] thieno ί 2, 3-d 3 pyrimidins werden in 80 ml
Chloroform gelöst und auf eine Chromatographiesäule mit 1*3 kg Kieselgel "Merck" O,05-O32 mm aufgezogen. Man elniert
mit einem Gemisch von 4 Teilen Isopropyläther und 1 Teil Chloroform, wobei die Fraktionen laufend mittels
Dünnsehiehtehromatographie kontrolliert werden. Aus den ersten verwertbaren Fraktionen erhält man durch Kristallisation
aus Benzol das trans-4-ChIor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranoi4t,3'
'Λ,5)thieno[2,3-d3 pyrimidin
vom F. 191-192°, Aus den folgenden Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus viel Isopropyläther das cis-4-Chlor-6,8-bis-{p-fluorphenyl)
-5, 6-dihydro-8H-thiopyrano-I^'*
31:4,5]thieno12,3-d 3 pyrimidiri vom F. 193-19^°,
4,8 g 2-Methyl-4-ehlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5,
6-dihydro-8H-thiopyrano [4',31^, 5*1 thieno [2,3-d]pyrimidin
werden in 3OO ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,0 g
ß-Dimethylamino-äthylamin während 3 Stunden im Oelbad von
120° gerührt. Man dampft.hierauf im Vakuum zur Trockne ein
und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Aethylalkohol erhält
man das 2-Methyl-4-(ß-dimethylamine-äthylamino)-6,8-bis-
909838/1511
(p-ehlorphenyl)-5J6-dihydro-8H-thiopyrano[4f ,3' :4,5}thieno-[2,3-d]pyrimidin
der Formel
SB-CH0-OH0-N
in Form von Kristallen vom F. I76 - 177°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis-(p-ehlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
22 g 2-Amino-3-earbamyl-5j7-l)is-(p-chlorphenyl)-4J5-dihydro-7H-thieno-[2,3-cj]thiopyran
werden mit 100 ml Acetanhydrid während 6 Stunden im Oelbad von I50 erwärmt. Hierauf
wird die Reaktionslösung in 1 1 Wasser gegossen und solange gerührt, bis sich ein fester Niederschlag bildet. Dieser wird
abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird in 5 Vol.-Teilen Chloroform gelöst und hierauf auf eine Chromatographiesäüle
mit der 50-fachen Menge Kieselgel "Merck" 0,05-0,2 mm aufgezogen. Man eluiert mit einem Gemisch von 19 Teilen
Chloroform und 1 Teil Essigester und verfolgt die erhaltenen
909838/1511
- 71 - :■ -V-"
Fraktionen laufend mit Dünnschichtehromatographie. Aus den mittleren Fraktionen lässt sich so durch Kristallisation das
2-Methyl-4-hydroxy-6,8-bis-(p-ehlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-[4l,3l:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
vom F. 249 - 251° isolieren.
5 g 2-Methyl-4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4t,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin
und 1,5 ml N,N-Dimethylanilin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid
15 Stunden im Oelbad von 120 erwärmt. Man dampft hierauf das
überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand unter Kühlen mit Eiswasser. Der so erhaltene feste
Niederschlag wird abgenutseht und getrocknet. Hierauf wird das erhaltene Produkt in wenig Chloroform gelöst und auf eine
Chromatographiersäule mit·der 40fachen Menge Kieselgel "Merck"
0,05 - 0,2 mm aufgezogen. Man eluiert mit Chloroform und kontrolliert die erhaltenen Fraktionen laufend mittels Dünnschicht-Chromatographie.
Es lässt sieh so aus den ersten brauchbaren Fraktionen das 2-Methyl-4-chlor-6,8-b.is-(p-chlorphenyl)-5J 6-dihydro-SH-thiopyranoW,
3l:4,5]thieno[2i3-d]pyrimidin isolieren,
welches aus Isopropylather umkristallisiert einen F. von
170 - 172° zeigt» ;
909838/1511 ORIGINAL INSPECTED
Tabletten enthaltend 100 mg an aktiver Substanz . können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
· .
4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)- 100 mg 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5j6-di-
| mg | |
| 74 | mg |
| 13 | mg |
| 12 | mg |
| 1 | mg |
| 250 | mg |
ypy^,
thieno[ 2,3-d]pyrimidin-dinydro-Chlorid
thieno[ 2,3-d]pyrimidin-dinydro-Chlorid
Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
Das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)- .
5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' :4,5]-thieno[235-d]pyrimidindihydrochlorid
wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die
Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad
verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals
durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die., restliche Weizenstärke,
Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene
909 8 3 87151 1
Mischung zu Tabletten von 250 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst,.
Tabletten dieser Art eignen sich insbesondere für eine therapeutische Anwendung.
Tabletten enthaltend 10 mg an aktiver Substanz können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
4-(ß-Dimethylaminoäthylamlno)-6,8- 10,0 mg bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-
thiopyrano[4',V :4,5]-thieno[2,3-d]
pyrimidin-dihydrochlorid
Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
| 29,5 | mg |
| 50,0 | mg |
| 5,0 | mg |
| 5,0 | mg |
| 0,5 | mg |
| 100,0 | mg |
Das 4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranoi4',3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidindihydrochlorid
wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die
Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad
verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister
909838/1511
- 74 - <
.'■'■■};'■
angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden
ist. Die plastische Masse, wird durch ein Sieb von ca. 3
ram Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf wer-
den die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat
zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von
- t
100 mg Gewicht verpresst.
Tabletten dieser Art e,ignen sich insbesondere für eine prophylaktische Anwendung.
909838/1511
Claims (1)
- Patentarisprüehe!· 5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[itt i3t:1f,5]thieno[2,3-d3 pyrimidine, die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest und in 4-Stellung eine Aminoniederalkylamino· gruppe aufweisen, sowie ihre S-Oxyde.2. ojS-Diaryl^ö-dihydro-eH-thiopyranotV^' :4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidine, die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylamino gruppe aufweisen.Verbindungen der FormelHS—alk'-Nworin alk für einen niederen .Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, R^ und R niedere Alkylreste bedeuten und Hai und Hai1 für Fluor-, Chlor- oder Bromatome stehen.-4. 4- (ß -Diäthylaininoäthylamino) -6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin.9858/1511ORIGINAL INSPECTED5. 4~(4-Diäthylamino-l-methyi-butylamino)-6i8-di-phenyl-Sjo-dihydro-SH-thiopyranotV ,3' :4,53thieno['2.,3-d]-pyrimidin. .- ' ■ ·• 6. 4-(ß-Diäthylaminoäthylaminö)-6,8-bis-(p-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5 Jthieno[2,3-d]-pyrimidin. · '.7· 4-(4-Diäthylaraino-l-methyl-butylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4l,3r:4,53thieno-r [2,3-d3pyrimidin. . . '# ".. 8. ' 4-(7-Diäthylamirio-propylamino)-6,8-bis-(p-chlor-phenyl)-5i6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3l;4J53thieno[2,3-d3-pyrimidin. · ·' : : ' .'9· 4-(ß-Dimethylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlor- ■phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'oI :4,5>Meno[2,3-d3-pyrimidin.• 10. 4-(/y-Dibutylamino-propylamino)-6,8-bis-(p-chlor-■ phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'J3':4,53thieno[2,3-d3-pyrimidin.11. 4-(N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-äthylamino3-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,53thieno-909838/1511ORIGINALINSPECTED■ - 77 -[2,3~d]pyrimidin. "12. . 4-(ß-Mäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-tolyl)-'o1:4,53thieno[2,3-d]pyrimidin.' 13. 4-(ß-Diäthylamino-äthylarnino)-6,8-bis-(p-methoxy phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[41 J3':4,53thieno[2,3-d]·- pyrimidin.. 14. 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrane?[4',3':4,5JtM [2,3-d]pyrimidin. . ■{ 15, 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5i6*-dihydro-8H-thiopyrano[4t,3l:4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin. ' ' .16. 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'! i31:4J5]thieno[2> 3-d]-pyrimidin.'; 17. 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(m-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4'J3!:4J5]thieno[2ö-d]-pyrimidin. ·ORIGINAL INSPECTED 909838/.15 11 original18. . 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(2,4-dichlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4', 3!:4, 5l thieno-19. 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlor-pyrimidin-7-oxyd.20. 4-(ß-Diäthylamino-äthylamino)-6J8-bis-(p-chlor- . phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',5!:4,5lthieno[2,3-d]-pyrimidin-7,7-dioxyd.21. 4-(ß-Morpholino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-1,31:4,5]thleno[2,3-d]pyrimidin.22. 4-(ß-Dimethylamlno-äthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-Sjo-dihydro-SH-thiopyranotV^1:4i5]thieno[2J3-d]pyrimidin.23. 2-Methyl-4-(ß-dimethylamino-äthylamino)-6,8-bis-(pchlorphenyl)-5,6-dihydroT8H-thiopyrand[4',3' :4,5Jthieno[2,3-d]pyriraidin.24. Eine, der in einem der Ansprüche 1 bis 23 genannten Verbindungen in Form ihrer reinen Raceraate.25. cis-4-(ß-Dimethylarainoäthylaraino)-6,8-bis-(pchlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4' ,3' :4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin. ·26. trans-4-(ß-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(pchlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4f ,3':4,5] thieno-'[2,3-d)pyrimidln. 909B3a/15l1 ■ \ ['ORIGINAL !MSPECTED27. Die in einem der Ansprüche 1-26 genannten Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer reinen optischen Antipoden.28. Eine der in einem der Ansprüche 1-27 genannten Verbindungen in freier Form.29. Eine der in einem der Ansprüche 1-27 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.30. Eine der in einem der Ansprüche 1-27 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.31. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1-28 und 30 genannten Verbindungen als Wirkstoff.32. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-8H-thio-pyrano[V,3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinen, die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest und in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, sowie ihrer S-Oxyde, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 4-Y-5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[V,3':4,5lthieno[2,3-d]pyrimidin, das in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweist und in dem Y einen in eine Aminoniederalkylaminogruppe überführbaren Rest bedeutet, oder in einem S-Oxyd davon, Y909838/1511 ■ __ msPECTEOin eine Aminoniederalkylaminogruppe überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen cis-
und trans-Isomeren aufspaltet und/oder erhaltene Racemate
in,die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene
freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.9 0 9 8 3 8/1511 . ORiGfNAL INSPECTED
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|---|---|---|---|
| CH298068A CH502376A (de) | 1968-02-29 | 1968-02-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-8-H--thiopyrano(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidinen |
| CH1202968 | 1968-08-09 | ||
| CH83769 | 1969-01-21 |
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| Publication Number | Publication Date |
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