DE189333C

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Publication number: DE189333C
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Es wurde die Entdeckung gemacht, daß das durch die Patentschrift 67923 (vergl. auch Berichte der deutschen pharmazeut. Gesellschaft 1892, S. 155 ff.) bekannt gewordene p-Aminobenzoyleugenol neben seiner nachhaltig antiseptischen Eigenschaft schon in kleinsten Mengen eine örtlich betäubende Wirkung entfaltet, ohne Reizerscheinungen hervorzurufen, und sich deshalb besonders zur Anwendung in der Zahnchirurgie eignet. Diese Eigenschaft des Eugenolesters von p-Aminobenzoesäure ist in den angeführten Literaturstellen nicht erwähnt, sie ist jedenfalls den früheren Autoren entgangen. Es wurde ferner gefunden, daß diese therapeutisch wertvollen Eigenschaften auch den Eugenolestern der o- und m-Aminobenzoesäure zukommen. Durch Patentschrift 170587 sind die Alkaminester der o- und m-Aminobenzoesäure als reizlose Lokalanästhetika bekannt geworden; es war aber keineswegs vorauszusehen, daß auch durch Veresterung der o- und m-Aminobenzoesäure mit einem komplizierter gebauten Phenol, dem Eugenol, reizlose Anästhetika erhalten werden. Diese bisher noch nicht bekannten Eugenolester der o- und m-Aminobenzoesäure werden erhalten, indem man o- und m-Nitrobenzoyleugenol der Reduktion unterwirft.The discovery was made that the patent specification 67923 (see also Reports of the German Pharm. Gesellschaft 1892, p. 155 ff.) p-aminobenzoyleugenol, in addition to its sustained antiseptic properties, is already in Smallest amounts have a local anesthetic effect, without irritation and is therefore particularly suitable for use in dental surgery. This property of the eugenol ester of p-aminobenzoic acid is cited in US Pat References not mentioned, in any case it escaped the earlier authors. It it was also found that these therapeutically valuable properties also the Eugenol esters of o- and m-aminobenzoic acid belong. By patent 170587 the alkamine esters of o- and m-aminobenzoic acid are known as non-irritating local anesthetics become; but it was by no means to be foreseen that also through esterification o- and m-aminobenzoic acid with a more complex phenol, eugenol, non-irritating anesthetics can be obtained. These previously unknown eugenol esters the o- and m-aminobenzoic acid are obtained by adding o- and m-nitrobenzoyleugenol to the Subjects to reduction.

Beispiele.
i. o- Aminobenzoyleugenol.Examples.
i. o-aminobenzoyleugenol.

16,4 Teile Eugenol werden in 105 Teilen wäßriger Normalkalilauge und 25 bis 50 Teilen16.4 parts of eugenol are in 105 parts aqueous normal potassium hydroxide solution and 25 to 50 parts

Benzol gelöst und 19 bis 20 Teile ο-Nitrobenzoylchlorid zugegeben. Bis zur Beendigung der unter lebhafter Selbsterwärmung einsetzenden Reaktion wird kräftig gerührt oder geschüttelt; das Ende der Reaktion gibt sich durch das Verschwinden der gelben Färbung des Eugenolsalzes sowie der Erwärmung zu erkennen. Die Benzollösung enthält alsdann das o-Nitrobenzoyleugenol; sie wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Abdestillieren des Benzols bleibt das o-Nitrobenzoyleugenol in nahezu reinem Zustand und in quantitativer Ausbeute zurück. Es ist in Wasser unlöslich, löst sich aber leicht in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und kristallisiert aus Essigester in schwach gelblichen, stark lichtbrechenden und kreuzweis verwachsenen Prismen vom Smp. 60 bis 62⁰.Dissolved benzene and added 19 to 20 parts of ο-nitrobenzoyl chloride. Vigorous stirring or shaking is carried out until the reaction, which begins with vigorous self-heating, is complete; the end of the reaction is indicated by the disappearance of the yellow color of the eugenol salt and the warming. The benzene solution then contains the o-nitrobenzoyleugenol; it is separated from the aqueous layer, washed with water and dried. When the benzene is distilled off, the o-nitrobenzoyleugenol remains in an almost pure state and in quantitative yield. It is insoluble in water, but dissolves easily in common organic solvents and crystallizes from ethyl acetate in slightly yellowish, highly refractive and cross-grown prisms with a melting point of 60 to 62 ^° .

6 Gewichtsteile dieses Nitroesters werden mit 15 Volumteilen Spiritus angerührt und allmählich 10 Volumteile einer stark sauren Zinnchlorürlösung eingetragen. Die bis auf etwa 55⁰ steigende Selbsterwärmung g'enügt, um in kurzer Zeit den Nitroester zur Aminoverbindung zu reduzieren. Die rötlichgelbe Lösung wird alsdann in Wasser eingetragen und das sich hierbei ausscheidende o-Aminobenzoyleugenol abgesaugt und mit Wasser gut nachgewaschen. Nach dem Trocknen wird es aus Eisessig, Methylalkohol oder einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es bildet gelblichweiße, glänzende Platten, die bei 98 bis 99⁰ schmelzen und in6 parts by weight of this nitro ester are mixed with 15 parts by volume of spirit and gradually 10 parts by volume of a strongly acidic tin chloride solution are added. Up to about 55 ⁰ increasing self-heating g'enügt to reduce in a short time the Nitroester to the amino compound. The reddish yellow solution is then added to water and the o-aminobenzoyleugenol which separates out is suctioned off and washed thoroughly with water. After drying, it is recrystallized from glacial acetic acid, methyl alcohol or a mixture of ether and petroleum ether. It forms yellowish-white, shiny plates that ^{melt at 98 to 99 0} and in

.(?' Essigester, Aceton, Äther, Benzol sowie in ''"*'·'%,,^varmem Alkohol, Eisessig und Ligroin leicht,-iosKcii; sind; die Lösungen "fluoreszieren'blau.. (? 'Ethyl acetate, acetone, ether, benzene as well as in '' "* '·'% ,, ^ low alcohol, glacial acetic acid and ligroin light, -iosKcii; are; the solutions "fluoresce" blue.

■ Berechnet für C₁₇Z-Zj ₇ O₃ iV: .
72,04 Prozent C irnd ,6,05 Prozent H. ■ Calculated for C ₁₇ Z-Zj ₇ O ₃ iV:.
72.04 percent C irnd, 6.05 percent H.

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71,91 Prozent C und 5,98 Prozent~H.·-.S₁₁₁₁₁ Found: '''■■■ · ,,
71.91 percent C and 5.98 percent ~ H- S ₁₁₁₁₁

Die Acetylverbindung, durch kurzes Aufkochen des o-Aminobenzoyleugenols mit Essigsäureanhydrid erhalten, kristallisiert aus Methylalkohol in gelblichweißen, flachen Nadeln vom Smp. 102 bis 103⁰.The acetyl compound, obtained by briefly boiling the o-aminobenzoyleugenol with acetic anhydride, crystallizes from methyl alcohol in yellowish-white, flat needles with a melting point of 102 to 103 ^° .

Berechnet für C₁₉ H₁₉ O₄ N: Calculated for C ₁₉ H ₁₉ O ₄ N:

70,11 Prozent C und 5,89 Prozent H. 70.11 percent C and 5.89 percent H.

Gefunden:
69,84 Prozent C und 5,95 Prozent H. Found:
69.84 percent C and 5.95 percent H.

2. m- Am inobenzoyleugenol.2. m- Am inobenzoyleugenol.

a) 16,4 Teile Eugenol werden in 105 Teilen Normalkalilauge gelöst und nach dem Eintragen von 20 Teilen m-Nitrobenzoylchlorid kräftig geschüttelt oder gerührt. Nach dem Erkalten wird das hierbei entstandene m-Nitrobenzoyleugenol abgesaugt und mit kaltem Wasser ausgewaschen. Es kristallisiert aus Essigester in gelblichen, gut ausgebildeten, sechs- und achtseitigen Prismen, deren' eine Achse stark verkürzt ist. Smp. 71 bis 72°. Es zeigt die gleichen Löslichkeitsverhältnisse wie die ο-Verbindung.a) 16.4 parts of eugenol are in 105 parts Normal potassium hydroxide solution and after the entry of 20 parts of m-nitrobenzoyl chloride vigorously shaken or stirred. After cooling, the resulting m-nitrobenzoyleugenol becomes Aspirated and washed out with cold water. It crystallizes from ethyl acetate in yellowish, well-developed, six- and eight-sided prisms, whose 'one axis is greatly shortened. M.p. 71 to 72 °. It shows the same solubility ratios as the ο-compound.

10 Teile dieses m - Nitrobenzoyleugenols werden mit 20 Teilen Spiritus und 30 Teilen Salzsäure (spez. Gew. 1,124) verrührt und bis zum Schmelzen des Nitroesters und gelindem Sieden des Alkohols erhitzt. Dann werden allmählich 8 Teile Zinn eingetragen; die sogleich lebhaft einsetzende Reaktion ist in. kurzer Zeit beendet. Die gelb gefärbte Lösung wird nach dem Erkalten in Wasser eingetragen; bei längerem Stehen scheidet sich ein Teil des m- Aminobenzoyleugenols als Chlorhydrat aus, während die übrige Menge in der überschüssigen Salzsäure gelöst bleibt. Ohne diese Ausscheidung des Chlorhydrats abzuwarten, wird die Flüssigkeit mit Ammoniak übersättigt, das Gemenge von Zinnoxyd und m-Aminobenzoyleugenol abgesaugt und nach dem Trocknen mit Alkohol oder Aceton ausgekocht. Die vom Zinnoxyd abfiltrierte Lösung hinterläßt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels die Aminoverbindung zunächst als gelbliches Öl, das beim.,Erkalten bald erstarrt; durch Kristallisation äus.,,,Methylalkohol oder Ätherligroin kann sie vollends gereinigt werden. Das m-Aminobep'zoyleugenol kristallisiert in gelbliehen, glänzenden Prismen vom Smp. 72 bis 73°. In fen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Ligroin und Pefri^elJjrer sehr leicht löslich.10 parts of this m-nitrobenzoyleugenol are mixed with 20 parts of alcohol and 30 parts Hydrochloric acid (specific weight 1.124) and stirred until the nitroester melts and mildly Boiling the alcohol heated. Then 8 parts of tin are gradually added; which immediately The reaction, which sets in vigorously, is over in a short time. The yellow colored solution is added to water after cooling; when standing for a long time, part of the m-aminobenzoyleugenol separates as hydrochloric acid, while the remaining amount is dissolved in the excess hydrochloric acid remain. Without waiting for this excretion of the chlorohydrate, the liquid will with it Ammonia oversaturated, the mixture of tin oxide and m-aminobenzoyleugenol sucked off and after drying boiled with alcohol or acetone. The solution filtered off from the tin oxide leaves behind after distilling off of the solvent, the amino compound initially as a yellowish oil, which soon solidifies on cooling; by crystallization äus. ,,, methyl alcohol or ether ligroin, it can be completely cleaned. That m-aminobep'zoyleugenol crystallizes in yellow, shiny prisms from m.p. 72 to 73 °. In common organic solvents with the exception of ligroin and pefri ^ eljrer very easily soluble.

Berechnet für C₁₇ H₁₇ O₃ N: Calculated for C ₁₇ H ₁₇ O ₃ N:

72,04 Prozent C und 6,05 Prozent H. 72.04 percent C and 6.05 percent H.

Gefunden:
71,80 Prozent C und 6,08 Prozent H. Found:
71.80 percent C and 6.08 percent H.

Das Chlorhydrat kristallisiert aus einem Gemisch von wasserfreiem Alkohol und Äther in gelblichweißen Schüppchen vom Smp. 160 bis 162 °; durch Wasser wird es in Base und Salzsäure gespalten.The chlorine hydrate crystallizes from a mixture of anhydrous alcohol and ether in yellowish-white scales with a melting point of 160 to 162 °; water turns it into base and hydrochloric acid split.

Die Acetylverbindung kristallisiert aus Methylalkohol in fast farblosen derben Platten, die bei 102⁰ schmelzen.The acetyl compound crystallized from methyl alcohol in almost colorless rough plates that melt at 102 ^0th

Berechnet für C₁₉ Zf₁₀ O₄ N:
70,11 Prozent C und 5,89 Prozent H. Calculated for C ₁₉ Zf ₁₀ O ₄ N:
70.11 percent C and 5.89 percent H.

Gefunden:
70,42 Prozent C und 6,13 Prozent H. Found:
70.42 percent C and 6.13 percent H.

b) ι Teil m-Nitrobenzoyleugenol \vird mit 5 Teilen hochprozentiger Essigsäure übergössen und unter Zugabe von Zinkstaub auf 50 bis 6o° erwärmt. Die schwach gelbgefärbte, vom ungelösten Zinkstaub abfiltrierte Lösung läßt beim Verdünnen mit Wasser das m-Aminobenzoyleugenol als gelbliches Öl ausfallen, das nach einiger Zeit erstarrt. Nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser und Trocknen wird es, wie in Beispiel 2 angegeben ist, durch Kristallisation gereinigt.b) Part of m-nitrobenzoyleugenol is included Pour 5 parts of high percentage acetic acid over it and add zinc dust Heated 50 to 60 °. The pale yellow colored, undissolved zinc dust filtered off When diluted with water, the solution causes the m-aminobenzoyleugenol to precipitate as a yellowish oil, that freezes after a while. After suctioning off, washing out with water and drying, the procedure is as indicated in Example 2 is purified by crystallization.

An Stelle der angeführten Reduktionsmittel können auch die übrigen gebräuchlichen Mittel, wie Eisenfeile, Schwefelammonium u. dgl., verwendet werden.Instead of the listed reducing agents, the other common agents can also be used, such as iron files, sulfur ammonium and the like can be used.

Das o- und m-Aminobenzoyleugenol soll therapeutische Verwendung finden.The o- and m-aminobenzoyleugenol should be used therapeutically.

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of the eugenol esters of o- and m-aminobenzoic acid, consisting in subjecting the eugenol esters of o- and m-nitrobenzoic acid to reduction.