DE1814625A1 - Cinnamic acid amide - Google Patents

Cinnamic acid amide

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Abstract

ANTIPHLOGISTIC AND ANTIPYRETIC CINNAMIC ACID AMIDES G3A- Are new compounds of formula (I): (where R1 is Br or I and R2 is piperidino, 4-hydroxypiperidino or morpholino). Prepared by (a) reacting (II): (where X is OH, NH2, NH(lower alkyl) or N(lower alkyl)2 or a reactive residue, e.g. halogen, alkoxy or acyloxy) with H-R, or a reactive deriv. thereof or (b) olefinating (IV) with (V): (where A is (R3O)2P-CH2- in which R3 is lower alkyl, or (R4)3P=CH- in which R4 is aryl or alkyl), the reaction being carried out in the presence of a base when A is (R3O)2P-CH2-. Use is as antiphlogistics and antipyretics (better than phenylbutazone in kaolin- and carrageenin-oedema tests).

Description

Neue Zimtsäureamide Die Erfindung betrifft neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel T, in der R1 ein Brom- oder Jodatom und R2 einen Piperidino-,4-Hydroxypiperidino- oder Morpholinorest bedeuten.New cinnamic acid amides The invention relates to new cinnamic acid amides of the general formula T, in which R1 is a bromine or iodine atom and R2 is a piperidino, 4-hydroxypiperidino or morpholino radical.

Die neuen Verbindungen können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden A.) Umsetzung eines Zimtsäurederivats der allgemeinen Formel II, in der R1 wie eingangs definiert ist und X eine Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder einen reaktionsfähigen Rest, z.B. ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe, bedeuten, mit einem Amin der Formel III, H - R2 III in der R2 wie eingangs definiert ist.The new compounds can be prepared, for example, by the following process A.) Implementation of a cinnamic acid derivative of the general formula II, in which R1 is as defined at the outset and X is a hydroxyl group, an amino group which is free or mono- or disubstituted by lower alkyl radicals, or a reactive radical, for example a halogen atom, an alkoxy or acyloxy group, with an amine of the formula III, H - R2 III in which R2 is defined as above.

Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Äther, Chloroform oder Benzol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, eines Überschusses des verwendeten Amine der Formel III oder einer an organischen Base, beispielsweise eines Alkalihydroxide oder eines Alkalicarbonats, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 160 0C durchgeführt, Ein tertiäres Amin und/oder ein Amin der Formel III können auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienens die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The reaction is advantageously carried out in a solvent, e.g. Water, ether, chloroform or benzene, and optionally in the presence of a tertiary Amine, an excess of the amine of the formula III used or an organic one Base, for example an alkali hydroxide or an alkali carbonate, expediently carried out at temperatures between 0 ° and 160 0C, a tertiary amine and / or An amine of the formula III can also serve as a solvent for the reaction however, it can also be carried out without a solvent.

Bedeutet X eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei 2000 bis 2500C durchgeführt, gegebenenfalls in einem Druckgefäß.X means a hydroxyl group or a free or lower one Alkyl groups mono- or disubstituted amino group, the reaction becomes convenient carried out at 2000 to 2500C, if necessary in a pressure vessel.

Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden,.da3 eir, gegebenenfalls in situ erzeugtes reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel II, z.B. mittels Carbonyldilmidazol, Thiocarbonyl-diimidazol oder eines Carbodiimide, mit einem Amin der Formel III oder eine Verbindung der Formel II mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten reaktionsfähigen Derivat eines Amins der Formel III, z. B. mittels Phosphortrichlorid (Lit.: Liebigs Ann.The implementation can also be carried out in such a way, .da3 eir, optionally generated in situ reactive derivative of a compound of the formula II, e.g. by means of carbonyldilmidazole, thiocarbonyl-diimidazole or a carbodiimide, with an amine of the formula III or a compound of the formula II with an optionally reactive derivative of an amine of formula III prepared in situ, e.g. B. using phosphorus trichloride (Lit .: Liebigs Ann.

Chem. 580, 66 (1953) )1 zur Reaktion gebracht wird.Chem. 580, 66 (1953)) 1 is reacted.

B.) Olefinierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 die eingange erwähnten Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel V, in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat und A eine in der R3 einen niederen Alkylrest darstellt, oder eine (R4)3 P=CH-Gruppe, in der R4 einen Arylrest-oder Alkylrest darstellt, bedeutet.B.) olefination of a compound of the general formula IV, in which R1 has the meanings mentioned at the beginning, with a compound of the formula V, in which R2 has the meanings mentioned at the beginning and A has one in which R3 represents a lower alkyl radical or a (R4) 3 P = CH group in which R4 represents an aryl radical or an alkyl radical.

Bedeutet A eine so wird eine Verbindung der Formel V vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B.Does A mean a so a compound of formula V is advantageously in a solvent, for example

Dioxan, Äther oder Benzol, zunächst mit einer Base, z.B.Dioxane, ether or benzene, initially with a base, e.g.

einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat, Alkalimetall, in ihr Carbanion ilberführt, welches mit einem Aldehyd der Formel IV, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 und 8000, zu einem Zimtsäureamid der allgemeinen Formel I reagiert.an alkali hydride, alkali amide, alkali alcoholate, alkali metal, in their carbanion converts, which with an aldehyde of the formula IV, preferably at temperatures between 200 and 8000, to a cinnamic acid amide of the general formula I responded.

Diese Umsetzung ist jedoch auch mit Alkali-Basen in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B. mit einem Alkalicarbonat in einem wässrigen niederen Alkohol, durchführbar.However, this reaction is also possible with alkali bases in a water-based one Solvent, e.g. with an alkali carbonate in an aqueous lower alcohol, feasible.

Bedeutet A eine (R4)3 P=CH-Gruppe, so wird ein Ylid der Formel V gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung zweckmäßigerweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Benzol, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 und 1v)0°C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, mit einem Aldehyd der Formel IV umgesetzt (Lit.: Organic Reactions, Vol. 14, Seite 270 ff (1965)).If A is a (R4) 3 P = CH group, a ylid of the formula V is optionally used without prior isolation, expediently in an inert anhydrous solvent, e.g. dioxane or benzene, and preferably at temperatures between 200 and 1v) 0 ° C, e.g. at the boiling point of the solvent used, with an aldehyde of Formula IV implemented (Lit .: Organic Reactions, Vol. 14, page 270 ff (1965)).

Die in den Verfahren A bis B verwendeten Ausgangsstoffe lassen si(,h nach bekannten Methoden darstellen. So lassen sich z.B.The starting materials used in processes A to B leave si (, h represent according to known methods. E.g.

die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II vorteilhaft durch Olefinierung (Lit. Wadsworth und Emmons, J.Amer. Chem. Soc. 83, 1733 (1961)) erhalten.the compounds of general formula II used are advantageous by olefination (Lit. Wadsworth and Emmons, J.Amer. Chem. Soc. 83, 1733 (1961)) obtain.

Die Darstellung eines Ylids der Formel V erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung der Triaryl- bzw. Trialkylphosphine mit dem entsprechenden Halogenessigsäureamid und anschließende Umsetzung mit einer starken Base (Lit. Organic Reactions, Vol.14, Seite 270 ff (1965)).An ylid of the formula V is prepared in a known manner by reacting the triaryl or trialkyl phosphines with the corresponding haloacetic acid amide and subsequent reaction with a strong base (Lit. Organic Reactions, Vol.14, Page 270 ff (1965)).

Die Darstellung einer Verbindung der Formel V erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung der Trialkylphosphite mit dem entsprechenden Halogenessigsäureamid(Lit.Kosolapoff:Organophosphorus Compounds, Seite 121 ff, Verlag: J.Wiley, Inc.New York 1950).A compound of the formula V is represented in a known manner Way by reacting the trialkyl phosphites with the corresponding haloacetic acid amide (lit. Kosolapoff: Organophosphorus Compounds, page 121 ff, publisher: J.Wiley, Inc. New York 1950).

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Zimtsäureumide der allgemeinen Formel 1 besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkun. Im Kaolin- und Carrageenin-Ödem-Test an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon beüglich der therapeutischer Breite überlegen.The new cinnamic acid amides prepared according to the invention of the general Formula 1 have valuable pharmaceutical properties, especially anti-inflammatory properties and antipyretic effects In the kaolin and carrageenin edema test on rats are the compounds of the formula I the phenylbutazone with regard to the therapeutic range think.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Herstellung der Ausgangsprodukte A) 4-Brom-zimtsäurechlorid 75,8 g (0,33 Mol) 4-Brom-zimtsäure werden in Chloroform suspendiert und mit 119,0 g (1,0 Mol) Thionylchlorid versetzt.The following examples serve to explain the invention in more detail: Manufacturing of the starting materials A) 4-bromocinnamic acid chloride 75.8 g (0.33 mol) of 4-bromocinnamic acid are suspended in chloroform and treated with 119.0 g (1.0 mol) of thionyl chloride.

Man erhitztl0 Stunden unter Rückfluß zum Sieden und dampft die Lösung im Vak. ein. Das zurückbieibende rohe Säurechlorid vom Schmp. 107 - 1080C wird in quantitativer Ausbeute erhalten und direkt weiter verarbeitet.The mixture is refluxed for 10 hours and the solution is evaporated in vac. a. The remaining crude acid chloride of m.p. 107-1080C is in quantitative yield obtained and processed further directly.

B) Diäthylphosphon-essigsäurepiperidid Zu 615 g (3,8 Mol) Chloressigsäurepiperidid werden bei 1000C 624 g (3,8 Mol) Triäthylphosphit getropft, wobei Äthylchlorid aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Man erhitzt anschließend 2 Stunden auf 140 0C. Durch Destillation werden 674 g ( 67 % d.Th.) des Produktes vom Kp.: 0,05 136 - 137°C erhalten.B) Diethylphosphonoacetic acid piperidide To 615 g (3.8 mol) of chloroacetic acid piperidide are added dropwise at 1000C 624 g (3.8 mol) of triethyl phosphite, with ethyl chloride from escapes from the reaction mixture. The mixture is then heated to 140 ° C. for 2 hours. By Distillation is 674 g (67% of theory) of the product with a boiling point of 0.05 136-137 ° C obtain.

C) Triphenyl-piperidino-carboxylmethyl-phosphonium-chlorid 64,6 g (0,40 Mol) Chloressigsäurepiperidid und 104,9 g (0,40 Mol) Triphenylphosphin werden in 600 ml Toluol gelöst und unter Rühren 8 Stunden auf 7000 erwärmt. Das auegefallene Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man isoliert 116,2g(68 % d. Th.) vom Schmp. 210 - 211°C.C) Triphenyl-piperidino-carboxylmethyl-phosphonium chloride 64.6 g (0.40 mole) chloroacetic acid piperidide and 104.9 g (0.40 mole) triphenylphosphine dissolved in 600 ml of toluene and heated to 7000 for 8 hours with stirring. The unusual Salt is filtered off, washed with ether and dried. 116.2 g (68 % d. Th.) Of m.p. 210-211 ° C.

D Triphenyl-piperidino-carbonylmethylen-phosphoran 58,1 g (0,14 Mol) Triphenyl-piperidino-carbonylmethyl phosphonium-chlorid löst man in Wasser und gibt bei OOC verdünnte Natronlauge zu, bis zur schwach alkalischen Reaktion. Das Ylid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P205 i. Vak. getrocknet. Ausbeute:46,2 g (87 % d.Th.) Schmp. 174 - 17900.D triphenyl-piperidino-carbonylmethylene-phosphorane 58.1 g (0.14 mol) Triphenyl-piperidino-carbonylmethyl phosphonium chloride is dissolved in water and added at OOC, dilute sodium hydroxide solution to the point of a weakly alkaline reaction. The ylid is filtered off, washed with water and i. Vac. dried. Yield: 46.2 g (87% of theory) m.p. 174-17900.

B) Trispiperidino-»hosphin Zu einer Lösung von 41,0 g (0,48 Mol) Piperidin in abs, Äther wird bei OOC eine Ätherlösung von 11,0 g (0,08 Mol) Phosphortrichlorid getropft. Nachl-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das ausgefallene Piperidin-hydrochlorid abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vak. erhält man das gewünschte Produkt als beinahe farbloses, bald erstarrendes Öl. Ausbeute:17,3 g (76 % d. Th.).B) Trispiperidino- »phosphine To a solution of 41.0 g (0.48 mol) of piperidine in abs, ether becomes an ether solution of 11.0 g (0.08 mol) phosphorus trichloride at OOC dripped. After refluxing for 1 hour, the precipitated piperidine hydrochloride becomes filtered off. By evaporating the filtrate in vacuo. you get the product you want as an almost colorless, soon solidifying oil. Yield: 17.3 g (76% of theory).

F) 4-Brom-zimtsäureanhydrid 25,0 g (0,11 Mol) 4-Brom-zimtsäure und 56,0 g (0,55 Mol) Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.F) 4-bromo-cinnamic anhydride 25.0 g (0.11 mol) of 4-bromo-cinnamic acid and 56.0 g (0.55 mol) of acetic anhydride are refluxed for 8 hours.

Man dampft i.Vak. ein und behandelt den Rückstand zur Entfernung von 4-Brom-zimtsäure mit heißem Aceton. Das ungelöste Anhydrid wird aus absolutem Tetrahydrofuran umkristallisiert.One steams in vacuo. and treat the residue to remove 4-bromocinnamic acid with hot acetone. The undissolved anhydride becomes absolute tetrahydrofuran recrystallized.

Ausbeute: 6,6 g ( 28 % d. Th.), Schmp.: 199 - 2000C.Yield: 6.6 g (28% of theory), m.p .: 199-2000C.

Beispiel 1 4-Brom-zimtsäurepiperidid Zu einer Lösung von 31,5 g (0,37 Mol) Piperidin in abs.Example 1 4-Bromo-cinnamic acid piperidide To a solution of 31.5 g (0.37 Mol) piperidine in abs.

Äther wird bei 200C langsam die Suspension von 30,0 g (O,12 Mol) 4-Brom-zimtsäurechlorid in abs. Äther gegeben.The suspension of 30.0 g (0.12 mol) of 4-bromocinnamic acid chloride slowly becomes ether at 200.degree in abs. Ether given.

Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch 3 Stunden bei 200C, gibt Wasser zum Reaktionsgemisch und filtriert die Hauptmenge des Produkts ab. Ein weiterer Anteil wird aus der Ätherphase isoliert. Man kristallisiert aus Petroläther um und erhält 23,9 g (68 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 13400.To complete the reaction, the mixture is stirred for a further 3 hours at 200.degree. gives water to the reaction mixture and filters off most of the product. A further part is isolated from the ether phase. It is crystallized from petroleum ether and receives 23.9 g (68% of theory) of colorless crystals with a melting point of 13400.

Beispiel 2 3-Brom-zimtsäurepiperidid Aus 3-Brom-zimtsäurechlorid und Piperidin analog Beispiel 1.Example 2 3-Bromo-cinnamic acid piperidide From 3-bromo-cinnamic acid chloride and Piperidine analogous to Example 1.

Ausbeute: 84 % d. Th., Schmp.:98 - 99°C (aus Petroläther).Yield: 84% of theory Th., M.p .: 98-99 ° C (from petroleum ether).

Beispiel 3 3-Jod-zimtsäuremorpholid Aus 3-Jod-zimtsäurechlorid und Morpholin analog Beispiel 1.Example 3 3-iodo-cinnamic acid morpholide From 3-iodo-cinnamic acid chloride and Morpholine analogous to example 1.

Ausbeute: 33 % d. Th., Schmp.: 100 - 1010C (aus Essigester), Beispiel 4 4-Jod-zimtsäureiperidid Aus 4-Jod-zimtsäurechlorid und Piperidin analog Beispiel 1.Yield: 33% of theory Th., M.p .: 100-1010C (from ethyl acetate), example 4 4-iodo-cinnamic acid peridide From 4-iodo-cinnamic acid chloride and piperidine analogous to the example 1.

Ausbeute; 83 d. Th., Schmp.:134 - 13500 (aus Methanol).Yield; 83 d. Th., M.p .: 134-13500 (from methanol).

Beispiel 5 4-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Suspension von 65 g (0,015 Mol) 4-Brom-zimtsäureanhydrid in 200 ml Benzol versetzt man bei 2000 mit 2,5 g (0,03 Mol) Piperidin. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vak., nimmt den Rückstand in Essigester auf und gibt verdünnte Natronlauge hinzu. Nach dem Abfiltrieren des entstandenen Niederschlages engt man das Filtrat im Vak.Example 5 4-Bromo-cinnamic acid piperidide A suspension of 65 g (0.015 Mol) of 4-bromo-cinnamic anhydride in 200 ml of benzene are added at 2000 with 2.5 g (0.03 Moles) piperidine. The mixture is then refluxed for 2 hours, with a clear Solution emerges. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken in Ethyl acetate and add dilute sodium hydroxide solution. After filtering off the resulting Precipitation, the filtrate is concentrated in vacuo.

ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.and the residue recrystallizes from ethyl acetate.

Ausbeute: 3,0 g (68 ß d.Th.), Schmp.: 13400.Yield: 3.0 g (68 β of theory), melting point: 13400.

Beispiel 6 4-Brom-zimtsäurepiperidid Zu einer Lösung'von 0,75 g (0,032 Mol) Natrium in Äthanol werden 7,5 g (0,029 Mol) 4-Brom-zimtsäureäthylester und 2,7 g (0,032 Mol) Piperidin gegeben. Man läßt 2 Tage stehen, erhitzt dann 4 Stunden unter Rückfluß, nach dem AbkuhIen wird abfiltriert und das Filtrat im Vak, eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und Chloroform, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat.Example 6 4-Bromo-cinnamic acid piperidide To a solution of 0.75 g (0.032 Mol) sodium in ethanol are 7.5 g (0.029 mol) of ethyl 4-bromocinnamate and 2.7 g (0.032 mol) of piperidine were added. The mixture is left to stand for 2 days, then heated for 4 hours under reflux, after cooling, it is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue if water and chloroform are added, the organic phase and dried over sodium sulfate.

Man entfernt das Lösungsmittel i.Vak. und erhält beim Umkristallisieren aus Essigester 1,0 g (12 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 134°C.The solvent is removed in vacuo. and receives on recrystallization from ethyl acetate 1.0 g (12% of theory) of colorless crystals with a melting point of 134.degree.

Beispiel 7 4-Brom-zimt säurepiperidid 8,9 g (0,035 Mol) 4-Brom-ziltsäuredimethylamid und 16,0 g (0,19 Mol) Piperidin werden in 200 ml Benzol 16 Stunden im Autoklaven auf 20000 erhitzt. Durch Säulenchromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (BenzoVAceton = 3/1) lassen sich 0,3 g (3 % d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Schmp. 134°C isolieren.Example 7 4-Bromo-cinnamic acid piperidide 8.9 g (0.035 mol) of 4-bromo-cinnamic acid dimethylamide and 16.0 g (0.19 mol) of piperidine are in 200 ml of benzene in the autoclave for 16 hours heated to 20,000. By column chromatography of the crude product on silica gel (BenzoVAceton = 3/1) 0.3 g (3% of theory) of 4-bromo-cinnamic acid piperidide with a melting point of 134 ° C. can be obtained isolate.

Beispiel 8 4-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Mischung aus 11,3 g (0,05 Mol) 4-Brom-zimtsäure und 4,3 g (0,05 Mol) Piperidin wird 5 Stunden auf 2000C erhitzt.Example 8 4-Bromo-cinnamic acid piperidide A mixture of 11.3 g (0.05 Mol) 4-bromocinnamic acid and 4.3 g (0.05 mol) piperidine are heated to 2000C for 5 hours.

Nach dem Abkühlen versetzt man mit 2n Natronlauge, filtriert den Niederschlag ab und löst ihn in Chloroform. Durch Waschen der Chloroform-Lösung mit 2n Natronlauge wird die nicht umgesetzte 4-Brom-zimtsäure entfernt. Aus der organischen Phase erhält man 6,2 g (42 % d. Th.) weiße Kristalle vom Schmp. 134°C (aus Isopropanol).After cooling, 2N sodium hydroxide solution is added and the precipitate is filtered off and dissolve it in chloroform. By washing the chloroform solution with 2N sodium hydroxide solution the unreacted 4-bromocinnamic acid is removed. Obtained from the organic phase 6.2 g (42% of theory) of white crystals with a melting point of 134 ° C. (from isopropanol) are obtained.

Beispiel 9 4-Brom-zimstäure-(4'-hydroxy-piperidid) Eine Lösung von 28,0g (0,115 Mol)-4-Brom-zistsäurechlorid in Chloroform wird bei 20 0C langsam unter Rühren zu einer Lösung von 11,6 g (0,115 Mol) 4-Hydroxypiperidin und 17,3 g (0,171 Mol) Triäthylamin in Chloroform getropft. Nach 3-ständigem Rühren bei 20°C versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vak. entfernt und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 29,0 g (82 % d.Th.) weiße Kristalle vom Schmp. 160 - 162°C.Example 9 4-Bromo-cinnamic acid- (4'-hydroxypiperidide) A solution of 28.0g (0.115 mol) -4-bromocystic acid chloride in chloroform is slowly reduced at 20 0C Stir to a solution of 11.6 g (0.115 mol) 4-hydroxypiperidine and 17.3 g (0.171 Mol) triethylamine added dropwise to chloroform. After 3 hours of stirring at 20 ° C added the reaction mixture is mixed with water and chloroform, and the organic phase is separated and dry them over sodium sulfate. After filtering off the solvent becomes in vac. removed and the residue obtained recrystallized from methanol. Man wins 29.0 g (82% of theory) white crystals with a melting point of 160-162 ° C.

Beispiel 10 3-Brom-zimtsäure-(4'-hydroxy-piperidid Aus 3-Brom-zimtsäurechlorid und 4-lfydroxypiperidin analog Beispiel 9.Example 10 3-Bromo-cinnamic acid- (4'-hydroxypiperidide From 3-bromo-cinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogous to Example 9.

Ausbeute: 6 % d. Th., Schmp.: 116 - 117°C (aus Essigester).Yield: 6% of theory Th., M.p .: 116-117 ° C (from ethyl acetate).

Beispiel 11 4-Jod-zimtsäure-(4'-hydroxy-piperidid) Aus 4-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 9.Example 11 4-iodo-cinnamic acid (4'-hydroxypiperidide) From 4-iodo-cinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogous to Example 9.

Ausbeute: 45 % d. Th., Schmp.: 176 - 177°C (aus Äthanol) Beispiel 12 3-Jod-zimtsäure-(4'-hydroxy-piperidid) Aus 3-Jod-zimtsäurechlorid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 9.Yield: 45% of theory Th., Mp .: 176 - 177 ° C (from ethanol) example 12 3-iodo-cinnamic acid- (4'-hydroxypiperidide) From 3-iodo-cinnamic acid chloride and 4-hydroxypiperidine analogous to example 9.

Ausbeute: 51,9 d. Th., Schmp.: 126 - 127°C (aus Essigester und Aceton).Yield: 51.9 d. Th., M.p .: 126-127 ° C (from ethyl acetate and acetone).

beispiel 13 4-Jod-zimtsäuremorpholid Aus 4-Jod-zimtsäurechlorid und Morpholin analog Beispiel 9.Example 13 4-iodo-cinnamic acid morpholide From 4-iodo-cinnamic acid chloride and Morpholine analogous to example 9.

Ausbeute: 80 g d. Th., Schmp.: 176 - 17800 (aus Methanol) Beispiel 14 4-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Suspension von 15,8 g (0,07 Mol) 4-Brom-zimtsäure in abs. Toluol wird bei 200C mit der Lösung von 4,5 g (0,016 Mol) Trispiperidino-phosphin in abs. Toluol versetzt.Yield: 80 g d. Th., Mp .: 176-17800 (from methanol) Example 14 4-Bromo-cinnamic acid piperidide A suspension of 15.8 g (0.07 mol) 4-bromo-cinnamic acid in abs. Toluene is at 200C with the solution of 4.5 g (0.016 mol) of trispiperidino-phosphine in abs. Toluene added.

Man erhitzt anschließend 1 V2 Stunden auf 1000C. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels i. Vak. gibt man zum RUckstand wasser und extrahiert das Produkt mit Essigeßter.The mixture is then heated to 100 ° C. for 1 1/2 hours. After evaporation of the solvent i. Vac. water is added to the residue and the product is extracted with vinegar.

Ausbeute: 3,1 g ( 22 % d. Th.), Schmp.: 1340C ( aus Essigester).Yield: 3.1 g (22% of theory), melting point: 1340C (from ethyl acetate).

Beispiel 15 4-Brom-zimtsäurepiperidid Unter Eiskühlung tropft man 2,75 g (0,02 Mol) Phosphortrichlorid zur Lösung von 5,1 g (0,06 Mol) Piperidin in 50 ml trockenem Pyridin. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur,gibt in Portionen 11,4 g (0,05 Mol) 4-Brom-zimtsäure zu und erwärmt das Gemisch 2 1/2 Stunden auf 50°C. Man dampft i.Vak. ein, löst den Rückstand in Chloroform und wäscht die Lösung mit Wasser, verdünnter Natronlauge und verdünnter Salzsäure.Example 15 4-Bromo-cinnamic acid piperidide is added dropwise while cooling with ice 2.75 g (0.02 mol) of phosphorus trichloride to dissolve 5.1 g (0.06 mol) of piperidine in 50 ml of dry pyridine. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and added in portions 11.4 g (0.05 mol) of 4-bromo-cinnamic acid are added and the mixture is heated for 2 1/2 hours 50 ° C. One steams in vacuo. a, dissolve the residue in chloroform and wash the solution with water, dilute sodium hydroxide solution and dilute hydrochloric acid.

Das aus der Chloroform-Phase gewonnene Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.The product obtained from the chloroform phase is made from isopropanol recrystallized.

Ausbeute: 4,6 g (31 % d. Th.), Schmp.: 13400.Yield: 4.6 g (31% of theory), melting point: 13400.

Beispiel 16 4-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Lösung von 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in Chloroform tropft man bei Raumtemperatur zu 7,6 g (0,033 Mol) 4-Bromzimtsäure und 6,4 g (0,075 Mol) Piperidin in Chloroform.Example 16 4-Bromo-cinnamic acid piperidide A solution of 7.2 g (0.06 Mol) thionyl chloride in chloroform is added dropwise at room temperature to 7.6 g (0.033 Mole) 4-bromocinnamic acid and 6.4 g (0.075 mole) piperidine in chloroform.

Dabei entsteht in.exottermer Reaktion eine klare Lösung.A clear solution is formed in an extreme reaction.

Nach 7-stUndigem Stehen gibt man Wasser zu, trennt die Chloroform-Phase ab, wäscht mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft i.Vak. ein.After standing for 7 hours, water is added and the chloroform phase is separated off, washed with dilute sodium hydroxide solution and with water, dried over sodium sulfate and steams in vacuo. a.

Der Rückstand wird aus Methanol und aus Essigester umkristallisieht.The residue is recrystallized from methanol and from ethyl acetate.

Ausbeute: 3,1 g (32 % d. Th.), Sohmp. 134°C.Yield: 3.1 g (32% of theory), Sohmp. 134 ° C.

Beispiel 17 4-Jod-timtsäuremorpholid 4,1 g (0,015 Mol) 4-Jod-zimtsäure werden in Chloroform suspendiert und tropfenweise mit der Lösung von 3,7 g (0,021 Mol) Thiocarbonyl-diimidazol (hergestellt aus Thiophosgen und Imidazol, Lit.: Liebige Ann. Chem. 657. 98 (1962)) in Chlorozum versetzt n erhzitzt 6 Stunden zum Siede, tropf die Lösung von 2,2 g (0,025 Mol) Morpholin in Chloroform zu und rührt anschließend 2 Tage bei 20°C. Danach wird abfiltriert und das nach dem. Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl in Essigester gelöst. Nach Waschen mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge und nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Essigester i.Vak. entfernt. Das zurückbleibende Rest produkt kristallisiert man mehrmals aus Methanol um.Example 17 4-iodo-cinnamic acid morpholide 4.1 g (0.015 mol) of 4-iodo-cinnamic acid are suspended in chloroform and added dropwise with the solution of 3.7 g (0.021 Mol) thiocarbonyl-diimidazole (made from thiophosgene and imidazole, lit .: Liebige Ann. Chem. 657. 98 (1962)) added to chloro n heated to the boil for 6 hours, the solution of 2.2 g (0.025 mol) of morpholine in chloroform is added dropwise and the mixture is then stirred 2 days at 20 ° C. Then it is filtered off and that after. Evaporation of the solvent obtained oil dissolved in ethyl acetate. After washing with dilute hydrochloric acid and dilute Sodium hydroxide solution and after drying over sodium sulfate, the ethyl acetate is vacuumed. removed. The remaining product is recrystallized several times from methanol.

Ausbeute: 1,8 g (35 % d. Th.), Schmp.: 175 - 177°C.Yield: 1.8 g (35% of theory), melting point: 175-177 ° C.

Beispiel 18 3-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Lösung von 4,55 g (0,020 Mol) 3-Brom-zimtsäure und 1,9 g (0,022 Mol) Piperidin in absolutem Dimethylformamid wird bei oGc mit einer Lösung von 4,5 g (0,022 Nol) Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid versetzt. Nach Stehen er Nacht wird 8 Stunden auf 400C erwärmt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Das aus der Chloroform-Lösung erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatorgraphie an Kieselgel gereinigt.Example 18 3-Bromo-cinnamic acid piperidide A solution of 4.55 g (0.020 Mol) 3-bromo-cinnamic acid and 1.9 g (0.022 mol) piperidine in absolute dimethylformamide is at oGc with a solution of 4.5 g (0.022 mol) of dicyclohexylcarbodiimide in dimethylformamide offset. After standing overnight, the mixture is heated to 40 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is poured in water and extracted with chloroform. That obtained from the chloroform solution The crude product is purified by column chromatography on silica gel.

Ausbeute: 0,4 g ( 7 % d. Th.), Schmp.: 98 - 99°C.Yield: 0.4 g (7% of theory), melting point: 98-99 ° C.

Beispiel 19 4-Brom-zimtsäurepiperidid 5,5 g einer 50-proz. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl (0,114 Mol Natriumhydrid) werden bei 20o in abs. Dioxan langsam mit 30,0 g (0,114 Mol) Diäthylphosphon-essigsäurepiperidid versetzt. Zur Vervollständigung der Carbanion-Bildung erwärmt man 45 Min. auf 700C. Bei Raumtemperatur wird dann die Lösung von 17,5 g (0,095 Mol) 4-Brombenzaldehyd in abs.Example 19 4-Bromo-cinnamic acid piperidide 5.5 g of a 50 percent. suspension of sodium hydride in mineral oil (0.114 mol of sodium hydride) are at 20o in abs. 30.0 g (0.114 mol) of diethylphosphono-acetic acid piperidide are slowly added to dioxane. To complete the carbanion formation, the mixture is heated to 70 ° C. for 45 minutes. At room temperature then the solution of 17.5 g (0.095 mol) of 4-bromobenzaldehyde in abs.

Dioxan eingetropft. Nach 2-stündigem Erwärmen auf 50 0C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert das Produkt mit Äther oder Benzol und reinigt es durch Umkristallisation aus Methanol. Man erhält 18,6 g (66 % d.Th.) weiße Xristalle vom Schmp. 13400.Dioxane added dropwise. After 2 hours of heating at 50 ° C., it is poured the reaction mixture in water, the product extracted with ether or benzene and purifies it by recrystallization from methanol. 18.6 g (66% of theory) are obtained white crystals of m.p. 13400.

Beispiel 20 4-Brom-zimtsäuremorpholid Aus 4-Brombenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäuremorpholid analog Beispiel 19.Example 20 4-Bromo-cinnamic acid morpholide From 4-bromobenzaldehyde and diethylphosphonoacetic acid morpholide analogous to example 19.

Ausbeute: 70 % d. Th., Schmp.: 142 - 14400 (aus Benzol/Äther).Yield: 70% of theory Th., Mp .: 142-14400 (from benzene / ether).

Beispiel 21 3 Brom-zimtsäuremorpholid Aus 3-Brombenzaldehyd und Diäthylphosphonessigaäuremorpholid analog Beispiel 19.Example 21 3 Bromo-cinnamic acid morpholide From 3-bromobenzaldehyde and diethylphosphonessiga acid morpholide analogous to example 19.

Ausbeute: 38 % d. Th., Schmp.: 80 - 81°C (aus Petroläther).Yield: 38% of theory Th., M.p .: 80-81 ° C (from petroleum ether).

3eispiel 22 4-Jod-zimtsäurepiperidid Aus 4-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäurepiperidid analog Beispiel 19.Example 22 4-iodo-cinnamic acid piperidide From 4-iodobenzaldehyde and diethylphosphonacetic acid piperidide analogous to example 19.

Ausbeute: 55 % d. Th., Schmp.: 154 - 1350C.Yield: 55% of theory Th., M.p .: 154-1350C.

Beispiel 23 4-Brom-zimtsäurepiperidid Ein Gemisch aus 30,0 g (0,16 Mol) 4-Brombenzaldehyd, 51,0 g (0,19 Mol) Diäthylphosphonessigsäurepiperidid und 34,0 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml 75%igem wäßrigem Methanol wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und filtriert das Produkt ab.Example 23 4-Bromo-cinnamic acid piperidide A mixture of 30.0 g (0.16 Mol) 4-bromobenzaldehyde, 51.0 g (0.19 mol) diethylphosphonacetic acid piperidide and 34.0 g (0.25 mol) of potassium carbonate in 500 ml of 75% strength aqueous methanol is added for 5 hours heated to boiling. After cooling, the reaction mixture is poured into water and the product filtered off.

Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält 43,1 g (90% d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid als weiße Kristalle vom Schmp. 133 - 134°C.It is recrystallized from isopropanol and 43.1 g (90% of theory) are obtained 4-Bromo-cinnamic acid piperidide as white crystals with a melting point of 133-134 ° C.

Beispiel 24 4-Jod-zimtsäuremorpholid Aus 4-Jodbenzaldehyd und Diäthylphc sphone 5 sigsäuremcrpholid analog Beispiel 23.Example 24 4-iodocinnamic acid morpholide From 4-iodobenzaldehyde and diethylphc sphone 5 sigsäuremcrpholide analogous to Example 23.

Ausbeute: 64 % d. Th., Schmp. 176 - 1780C (aus Methanol).Yield: 64% of theory Th., M.p. 176-1780C (from methanol).

Beispiel 25 4-Jod-zimtsäurepiperidid Aus 4-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäurepiperidid analog Beispiel 23.Example 25 4-iodocinnamic acid piperidide From 4-iodobenzaldehyde and diethylphosphonoacetic acid piperidide analogous to example 23.

Ausbeute: 71 % d. Th., Schmp.: 134 - 135°C (aus Methanol). Beispiel 26 3-Jod-zimtsäurepiperidid Aus 3-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäurepiperidid analog Beispiel 23.Yield: 71% of theory Th., M.p .: 134-135 ° C (from methanol). example 26 3-iodocinnamic acid piperidide From 3-iodobenzaldehyde and diethylphosphonacetic acid piperidide analogous to example 23.

Ausbeute: 44 % d. Th., Schmp.: 109 - 1100C (aus wenig Essigester).Yield: 44% of theory Th., Mp .: 109-1100C (from a little ethyl acetate).

Beispiel 27 3-Jod-zimtsäuremorpholid Aus 3-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäuremorpholid analog Beispiel 23.Example 27 3-iodocinnamic acid morpholide From 3-iodobenzaldehyde and diethylphosphonoacetic acid morpholide analogous to example 23.

Ausbeute: 40 % d. Th., Schmp.: 100 - 1010C.Yield: 40% of theory Th., M.p .: 100-1010C.

Beispiel 28 4-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) 4-Brombenzaldehyd und 11,7 g (0,03 Mol) Triphenyl-piperidino-carbonylmethylen-phosphoran wird in 100 ml absolutem Benzol 2Q Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i.Vak. trennt man das Triphenylphosphinoxyd vom Produkt durch Extraktion mit viel niedrigsiedendem Petroläther ab. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 5,3 g (60 % d. Th.) Reinprodukt vom Schmp. 134°C.Example 28 4-Bromo-cinnamic acid piperidide A solution of 5.5 g (0.03 Mol) 4-bromobenzaldehyde and 11.7 g (0.03 mol) triphenyl-piperidino-carbonylmethylene-phosphorane is refluxed for 2Q hours in 100 ml of absolute benzene. To removing the solvent in vacuo. separates the triphenylphosphine oxide from Product by extraction with a lot of low-boiling petroleum ether. The residue is recrystallized from methanol and yields 5.3 g (60% of theory) of pure product from M.p. 134 ° C.

Beispiel 29 4-Jod-zimtsäurepieridid Zu einer Suspension von 1,95 g (0,017 Mol) Kalium-tert.-butylat in abs. Dioxan werden portionswelse 7,3 g (0,017 Mol) riphenylpiperidino-carbonylmethyl-phosphoniumchlorid gegeben. Man tropft anschließend rasch die Lösung von 4,0 g (0,017 Mol) 4-Jodbenzaldehyd in abs. Dioxan zu und erhutzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß. Nach dem hler. wird in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das aus dem Chloroform-Extrakt erhaltene Rohprodukt wird zur Reinigung mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert.Example 29 4-iodocinnamic acid pieridide To a suspension of 1.95 g (0.017 mol) potassium tert-butoxide in abs. Dioxane is added in portions 7.3 g (0.017 Mol) riphenylpiperidino-carbonylmethyl-phosphonium chloride given. One then drips quickly the solution of 4.0 g (0.017 mol) of 4-iodobenzaldehyde in abs. Dioxane to and raised the mixture 12 hours under reflux. According to the hler. is in water poured and extracted with chloroform. That obtained from the chloroform extract For purification, the crude product is recrystallized several times from isopropanol.

Ausbeute: 3,2 g (57 % d. Th.), Schmp.: 134 - 1350C.Yield: 3.2 g (57% of theory), m.p .: 134-1350C.

Beispiel 30 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) Eine Lösung von 1,20 g (4,31 m Mol) Diäthylphosphon-essigsäure-4-hydroxypiperidid[hergestellt aus Chloressigsäure-4-hydroxypiperidid (Schmp. 77-78°C) und Natrium-diäthylphosphitjund 0,833 g (4,50 m Mol) 4-Brombenzaldehyd in 20 ml absolutem Dioxan wird mit 0,482 g (4,50 m Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt und 2 Stunden im Bad von 600C gerührt. Die braungefärbte Lösung wird abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.Der Eindampfrückstand des Chloroform-Extraktes wird an 75 g Kieselgel mit Benzol/Aceton=l:l säulenchromatographiert. Aus dem Roheluat (0,70g) werden durch Umkristallisation aus Chloroform/Methanol unter Zusatz von Äther 0,45 g (34 % d. Th.) farbloses 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmp. 159 - 161°C erhalten.Example 30 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) A solution of 1.20 g (4.31 mol) of diethylphosphonoacetic acid 4-hydroxypiperidide [made from Chloroacetic acid-4-hydroxypiperidide (mp. 77-78 ° C) and sodium diethylphosphite 0.833 g (4.50 mol) of 4-bromobenzaldehyde in 20 ml of absolute dioxane is 0.482 g (4.50 m mol) of potassium tert-butoxide were added and the mixture was stirred in a bath at 60.degree. C. for 2 hours. The brown colored solution is cooled, diluted with 200 ml of water and made with chloroform The residue from evaporation of the chloroform extract is extracted on 75 g of silica gel column chromatographed with benzene / acetone = 1: 1. The raw material (0.70g) becomes through Recrystallization from chloroform / methanol with the addition of ether 0.45 g (34% of theory) Th.) Colorless 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) with a melting point of 159-161 ° C. was obtained.

Beispiel 31 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Zu 0,8 (4,3 Mol) 4-Brombenzaldehyd und 1,9 g (4,3 m~Mol) riphenyl-(4-hydroxy-piperidino)-carbonylmethyl-phosphoniumchlorid (Schmp. 57 - 59°C)[hergestellt aus Triphenylphosphin und Chloressigsäure-(4-hydroxypiperidid)] in 20 ml absolutem Dimethylformamid werden 1,1 (9,9 m Mol) Kalium-tert.-butylat gegeben.Example 31 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) To 0.8 (4.3 mol) 4-bromobenzaldehyde and 1.9 g (4.3 mol) of riphenyl- (4-hydroxy-piperidino) -carbonylmethyl-phosphonium chloride (Mp. 57 - 59 ° C) [made from triphenylphosphine and chloroacetic acid (4-hydroxypiperidide)] 1.1 (9.9 mol) of potassium tert-butoxide are dissolved in 20 ml of absolute dimethylformamide given.

Man erwärmt 14 Stunden auf 50°C, gibt nach dem AbkUhlen Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.eingedampft. Durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel (Benzol/Aceton=2:1) werden 0,4 g (30 % d. Th.) des Produkts vom Schmp. 159 - 161°C isoliert.The mixture is heated to 50 ° C. for 14 hours and, after cooling, water is added and extracted with chloroform. The chloroform phase is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. By column chromatography of the evaporation residue on silica gel (Benzene / acetone = 2: 1) are 0.4 g (30% of theory) of the product with a melting point of 159-161 ° C isolated.

ie erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Xombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten.ie compounds of the general formula prepared according to the invention I can be converted into customary pharmaceutical application forms by methods known per se, if necessary in combination with other active substances.

Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 mg bis 600,00 mg, bevorzugt 30O,00 mg bis 400 mg.The single dose for adults is 200.00 mg to 600.00 mg, preferably 30O, 00 mg to 400 mg.

Tagesdosis: 400,00 mg bis 1.200,00 mg, bevorzugt 600,00 mg.- 800 mg.Daily dose: 400.00 mg to 1,200.00 mg, preferably 600.00 mg - 800 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen: Beispiel I Tabletten mit 300,00 mg 4-Brom-simtsäurepiperdid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält.The examples below describe the manufacture of some pharmaceutical products Application forms: Example I tablets with 300.00 mg of 4-bromo-simtsäurepiperdid Composition: 1 tablet contains.

4-Brom-zimtsäurepiperidid 300,0 mg Maisstärke 30,00 mg Polyvinylpyrrolidon 10,00 mg Cellulose mikrokristallin 50,00 mg Aerosil 5,00 mg Xagnesiumstearat . 5,00 mg 400,00 mg Herstellungsverfahren; Die mit der Maisstärke intensiv gemischte Wirksubstanz wird mit einer 10-prozentigen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 400C getrocknet.4-bromo-cinnamic acid piperidide 300.0 mg corn starch 30.00 mg polyvinylpyrrolidone 10.00 mg cellulose microcrystalline 50.00 mg Aerosil 5.00 mg xagnesium stearate. 5.00 mg 400.00 mg Manufacturing process; The active ingredient intensively mixed with corn starch is moistened with a 10 percent ethanol solution of polyvinylpyrrolidone, Granulated through a sieve 1.5 mm and dried at 40.degree.

Das Granulat wird nochmals durch obiges Sieb geschlagen und mit den übrigen Hilfsstoffen gemischt. Die mischung wird zu Tabletten verpreßt.The granulate is beaten again through the above sieve and with the other auxiliaries mixed. The mixture is compressed into tablets.

Tablettengewicht: 400,00 mg Stempel: 11 mm Beispiel II Dragées mit 300,00 mg 4-Brom-zimtsäurepiperidid Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Tablet weight: 400.00 mg Punch: 11 mm Example II Dragées with 300.00 mg of 4-bromo-cinnamic acid piperidide The tablets produced according to Example I. are covered by a known method with a shell, which consists essentially of Consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.

Dragéegewicht: 550,00 mg BeIspiel III Suppositorien mit 400,00 mg 4-Brom-zimtsäurepiperidid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-Brom-Zimtsäurepiperidid 400,00 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1. 350,00 mg 1. 750,00 mg Herstellungsverfahren: Die fein pulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe einee Eintauchhomogenisatora in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen. Drage weight: 550.00 mg Example III suppositories with 400.00 mg 4-Bromo-cinnamic acid piperidide Composition: 1 suppository contains: 4-bromo-cinnamic acid piperidide 400.00 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1. 350.00 mg 1. 750.00 mg Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is made using an immersion homogenizer stirred into the melted suppository mass cooled to 400C. The crowd is poured into slightly pre-cooled molds at 380C.

Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel IV Kindersuppositorien mit 50,00 mg 4-Brom-zimtsäurepiperidid und 60,00 mg 5-(1-Cycloheptenyl)-5-äthylbarbitursäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-Brom-zimtsäurepiperidid 50,00 mg 5-(1-Cycoheptenyl)-5-äthylbarbitursäure) 60,00 mg Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45) 890,00 mg 1.000,00 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel- III. Suppository weight: 1.75 g Example IV Child Suppositories with 50.00 mg of 4-bromo-cinnamic acid piperidide and 60.00 mg of 5- (1-cycloheptenyl) -5-ethylbarbituric acid Composition: 1 suppository contains: 4-bromo-cinnamic acid piperidide 50.00 mg 5- (1-cycoheptenyl) -5-ethylbarbituric acid) 60.00 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 890.00 mg 1,000.00 mg Manufacturing process: Analogous to example III.

Beispiel V Tabletten mit 300 mg 4-Brom-zimtsäurepiperidid, 50,00 mg Coffein, 25,00 mg Phenyläthylbartitursäure und 10,00 mg Codeinphosphat.Example V Tablets containing 300 mg of 4-bromo-cinnamic acid piperidide, 50.00 mg Caffeine, 25.00 mg phenylethyl bartituric acid and 10.00 mg codeine phosphate.

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 4-Brom-zimtsäurepiperidid 300,00 mg Coffein 50,00 mg Phenyläthylbarbitursäure 25,00 mg Codeinphosphat 10,00 mg Kartoffelstärke 100,00 mg Carboxymethylocellulose niedrig viskos 7,00 m Cellulose mikrokristallin 103,00 mg Magnesiumstearat 5,00 mg 600,00 mg te hren: Man mischt 4-Brom-zimtsäurepiperidid, Coffein, Phenyläthylbarbitursäure sowie Kartoffelstärke und granuliert die Mischung mit einer 5%igen wässrigen Lösung der Carboxymethylcellulose durch Sieb 1,5 mm. Das Granulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Codeinphosphat und den übrigen Hilfsstoffen gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt Tablettengewicht: 600,00 mg Stempel: 13 mm, flach, mit Teilkerbe Beispiel VI Suspension mit 200,00 mg 4-Brom zimtsäurepiperidid und 4,00 mg N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-ammonium chlorid per 5 ml Zusammensetzung: 100 ml Suspension enthalten: 4-Brom-zimtsäurepiperidid 4,00 g N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-ammonium-hydrochlorid 0,08 g Zitronensäure 2,35 g Natriumhydroxyd 1,30 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DQNSS) 0,02 g Benzoesäure 0,10 g Natriumoyciamat 0,20 g Veegum 0,80 g Polyvinylpyrrolidon 0,10 g Sorbit 20,00 g Glycerin 10,00 g Johanniabeeraroma 0,10 g Dest. Wasser 75,45 g 113,50 Herstellungsverfahren: In etwa 15 % der angegebenen Wassermenge werden nacheinander DONSS gelöst und die beiden fein pulverisierten Wirkstoffe suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80 0C erwärmt und Veegum suspendiert. Danach löst man nacheinander Zitronensaure, Natriumhydroxyd, Benzoesäure, Natriumeyclamat, Sorbit sowie Polyvinylpyrrolidon. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekunlt und Glycerin, Johannisbeeraroma sowie die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.Composition: 1 tablet contains: 4-bromo-cinnamic acid piperidide 300.00 mg caffeine 50.00 mg phenylethylbarbituric acid 25.00 mg codeine phosphate 10.00 mg potato starch 100.00 mg carboxymethyl cellulose, low viscosity, 7.00 m cellulose, microcrystalline 103.00 mg Magnesium Stearate 5.00 mg 600.00 mg hear: You mix 4-bromo-cinnamic acid piperidide, caffeine, phenylethylbarbituric acid and potato starch and granulate the mixture with a 5% aqueous solution of the carboxymethyl cellulose through sieve 1.5 mm. The granulate is dried at 40 ° C, again through the above Grated sieve and mixed with codeine phosphate and the other excipients. the end tablets are pressed into the mixture, tablet weight: 600.00 mg punch: 13 mm, flat, with partial notch Example VI Suspension with 200.00 mg of 4-bromocinnamic acid piperidide and 4.00 mg of N-cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -ammonium chloride per 5 ml Composition: 100 ml suspension contain: 4-bromo-cinnamic acid piperidide 4.00 g of N-cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) ammonium hydrochloride, 0.08 g Citric acid 2.35 g sodium hydroxide 1.30 g dioctyl sodium sulfosuccinate (DQNSS) 0.02 g benzoic acid 0.10 g sodium oyciamate 0.20 g Veegum 0.80 g polyvinylpyrrolidone 0.10 g sorbitol 20.00 g glycerin 10.00 g carob berry flavor 0.10 g distilled water 75.45 g 113.50 Manufacturing process: In about 15% of the specified amount of water DONSS are dissolved one after the other and the two finely powdered active ingredients are suspended. The remaining water is heated to 80 ° C. and Veegum is suspended. After that dissolves one after the other citric acid, sodium hydroxide, benzoic acid, sodium eclamate, sorbitol as well as polyvinylpyrrolidone. The solution is cooled to room temperature and glycerine, Currant aroma and the active ingredient suspension are stirred in. The finished preparation is homogenized.

5 ml Suspension enthalten 200,00 mU 4-Brom-zimtsäurepiperdid und N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amonium chlorid. 5 ml of suspension contain 200.00 mU of 4-bromocinnamic acid piperdide and N-Cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromo-benzyl) -amonium chloride.

Claims (12)

P a t e n t a n s p r ü c h eP a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Brom- oder Jodatom und R2 einen Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino- oder Morpholinorest bedeuten.1.) New cinnamic acid amides of the general formula I, in which R1 is a bromine or iodine atom and R2 is a piperidino, 4-hydroxypiperidino or morpholino radical. 2.) Als neue Verbindung 4-Brom-zimtsäurepiperidid.2.) As a new compound 4-bromocinnamic acid piperidide. 3.) Als neue Verbindung 3-Brom-zimtsäurepiperidid.3.) As a new compound 3-bromocinnamic acid piperidide. 4.) Als neue Verbindung 4-Jod-zimtsäurepiperidid.4.) As a new compound 4-iodo-cinnamic acid piperidide. 5.) Als neue Verbindung 4-Jod-zimtsäuremorpholid.5.) As a new compound 4-iodo-cinnamic acid morpholide. 6.) Als neue Verbindung 4-Brom-zimtsäure-(4'-hydroxypiperidid).6.) As a new compound 4-bromo-cinnamic acid (4'-hydroxypiperidide). 7.) Pharmazeutische Zubereitungen mit antiphlogistischer und antipyretischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I.7.) Pharmaceutical preparations with anti-inflammatory and anti-pyretic Effectiveness, characterized by a content of active substances of the general Formula I. 8.) Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß außer einer Wirksubstanz der allgemeinen Formel I noch andere Wirksubstanzen enthalten sind.8.) Pharmaceutical preparations according to claim 7, characterized in that that in addition to an active substance of the general formula I, other active substances are included. 9.) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel IM in der R1 ein Brom- oder Jodatom und R2 einen Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino- oder Morpholinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß A.) ein Zimtsäurederivat der allgemeinen Formel II, in der R1 wie oben definiert ist und X eine Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder einen reaktionsfähigen Rest bedeuten, mit einem Amin der Formel III oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Amins der Formel III, H - R2 III in der R2 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird, oder daß B.) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 wie eingangs'definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat und A eine (R30)2 in der R; einen niederen Alkylrest darstellt, oder eine (R4)3 P=CH-Gruppe, in der R4 einen Aryl- oder Alkylrest darstellt, bedeuten, olefiniert wird, und falls A eine bedeutet, die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.9.) Process for the preparation of new cinnamic acid amides of the general formula IM in which R1 is a bromine or iodine atom and R2 is a piperidino, 4-hydroxypiperidino or morpholino radical, characterized in that A.) a cinnamic acid derivative of the general formula II, in which R1 is as defined above and X is a hydroxyl group, an amino group which is free or mono- or disubstituted by lower alkyl radicals, or a reactive radical, with an amine of the formula III or a reactive derivative of an amine of the formula III, H - R2 III in the R2 is as defined at the outset, is reacted, or that B.) a compound of the general formula IV, in which R1 is as initially defined, with a compound of the general formula V, in which R2 has the meanings mentioned at the beginning and A is (R30) 2 in the R; represents a lower alkyl radical, or a (R4) 3 P = CH group in which R4 represents an aryl or alkyl radical, is olefinated, and if A is a means that the reaction is carried out in the presence of a base. 10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.10.) The method according to claim 9, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 11.) Verfahren gemäß Anspruch 9 A und 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung ein in situ hergestelltes reaktionsfähiges Derivat der Formel II bzw. III verwendet wird.11.) Method according to claim 9 A and 10, characterized in that that in the reaction a reactive derivative of the formula prepared in situ II or III is used. 12.) Verfahren gemäß Anspruch 9 B und 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ylid der Formel V oder ein Carbanion einer Verbindung der Formel V in situ mit einer Verbindung der Pormel IV um setzt wird.12.) Method according to claim 9 B and 10, characterized in that that an ylide of the formula V or a carbanion of a compound of the formula V is in situ with a compound of Pormel IV is implemented.
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