DE1810836A1 - Novel benzamidine derivatives and processes for making the same - Google Patents
Novel benzamidine derivatives and processes for making the sameInfo
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Description
November 1968November 1968
Chinoin Gyogyszer- 6s Vegyfcazeti Term6kek lyhra RT, Budapest IV, Τδ utca 1 - 5 , UngarnChinoin Gyogyszer- 6s Vegyfcazeti Term6kek lyhra RT, Budapest IV, Τδ utca 1 - 5, Hungary
NIiUE BENZAMIDINDERIVATE UND VERi1AHHRf! i'.llH HIiIt. !ΤιαΜ I)KRcJK UUiNNIiUE BENZAMIDINE DERIVATIVES AND VERi 1 AHHRf! i'.llH HIiIt. ! ΤιαΜ I) KRcJK UUiN
iiia itft bekiuni1. , viaß dae 4 Hüx.y i : λ.; ;!/; ι i 1^:!. y ! - ν λ\Λχ '. l·. ι ϊϋΐαΐ r:--:-.hi ut'hydrat bei d«r Uekämpfung von !;;- :;,!·;,.'· *:(;;*»'■ n.-iü.v, • v/:harlatina gymneLxJ a, Dip ■· lldiiiai ,-aniuin, Ta-MJn μ i.»1 f :u ini ti und hk'ui üüiiOv-.cua gi anai u.ju.i ii:f u] gr^ich ν. ,.-w.-T\l3t wtiMcn Kann. Diese Verbindung lat ahio ein wichtigöd Wurnunlttei (Nature 206, 408, 1965 ). Andere 4-A.lkox,y-N,N~dlalky] - -naphthamidina haben aich. ώα äi;;döiu Zweck ebeufallg aid wlrkaa /7/128 alt.iiia itft announced 1 . , viaß dae 4 Hüx.yi : λ. ; ;! /; ι i 1 ^:!. y ! - ν λ \ Λχ '. l ·. ι ϊϋΐαΐ r: -: -. hi ut'hydrate when fighting against! ; ; -:;,! ·;,. '· * :( ;; * »' ■ n.-iü.v, • v /: harlatina gymneLxJ a, Dip ■ · lldiiiai, -aniuin, Ta-MJn μ i. »1 f: u ini ti and hk'ui üüiiOv-.cua gi anai u.ju.i ii : fu] gr ^ i ν., .- w.-T \ l3t wtiMcn Can. This connection makes ahio an important Wurnunlttei (Nature 206, 408, 1965). Other 4-A.lkox, yN, N ~ dlalky] - -naphthamidina have aich. Ώα äi ;; döiu purpose ebeufallg aid wlrkaa / 7/128 alt.
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erwieaen. ·approve. ·
Im erwähnten Artikel wird, zur Herstellung dieaer Verbindungen ein Verfahren "beschrieben, nach welchem als Ausgangsstoff 4-Alkoxy-naphthonitrile und Ν,Ν-diaubatltuier-· te Aminoraagneaiumhalogenide verwendet werden. Das Weaen des obigen Verfahrens besteht darin, daß Athylinagnesiumbromid mit einem sekundären Aniin in Äther als Medium umgesetzt und das erhaltene N, N-disubstituierte Arnihomagnealumhalogenid mit einem 4-Alkoxy-napthonitrir in Reaktion gebracht wird« (Siehe Belgische Patentschrift No. 645.534)In the article mentioned, for the production of the Compounds a process "described, according to which as starting material 4-alkoxy-naphthonitrile and Ν, Ν-diaubatltuier- · te amino magnesium halides can be used. The weaen of the above method is that ethylinagnesium bromide implemented with a secondary aniine in ether as a medium and the obtained N, N-disubstituted arnihomagnealum halide is brought into reaction with a 4-alkoxy-napthonitrir « (See Belgian patent specification No. 645,534)
Nach einem allgemeinen Verfahren werden Amidine hergestellt, indem Nitrile mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt werden (Houben-Weyl: Die Methoden der Org.Chem.XI .Band 2. Seite 46, Thieme,Stuttgart, 1958')» Diese allgemeine Methode bildet die Grundlage dea in der bekanntgemachten ungarischen Anmeldung Nr. WE-348 beschriebenen Verfahrens (Szab.Közl* 49» Februar 1967,}.According to a general procedure, amidines are prepared by combining nitriles with primary or secondary amines be reacted in the presence of anhydrous aluminum chloride (Houben-Weyl: The methods of Org.Chem. XI. Volume 2. Page 46, Thieme, Stuttgart, 1958 ') “This general method forms the basis of the method described in the published Hungarian application no. WE-348 (Szab.Közl * 49 »February 1967,}.
Es wurde gefunden, daß die neuen Benzamidine der " allgemeinen FormelIt has been found that the new benzamidines of the "general formula
worin .in which.
A Wasserstoff * Halogen oder ein© aietlereA hydrogen * halogen or an aietler
B ejne Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxy-, Alkyloulfonyloxy-, ' Arylaulfonyloxy oder Nitrogruppe;B ee alkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkyloulfonyloxy, Arylaulfonyloxy or nitro group;
D Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten· D signify hydrogen, halogen or a lower alkyl group
R und R je eine Alkylgruppe oder ausäumen eine Alkylengruppe bedeuten, in welchem Falle die Subatituenten R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher als weiterer Heteroatom ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom enthalten kann, und welcher Ring gegebenenfalls substituiert sein kann, und deren Salze anthelmintische Eigenschaften besitzen. Bei oraler Verabreichung heilen' einige Vertreter dieser Verbindungen die durch Dictiocaulus' verursachte Lungenwurmseuche der Schafe und Rinder mit einer Wirksamkeit von 6O-7O %» Die Bandwurmkrankheit von Ratten, Enten, Hunden und Schafen konnte durch Anwendung der zu der -obi-. gen Verbindungsgruppe gehörenden Derivate mit einer Wirksamkeit von beinahe 100 # aufgehoben werden.R and R each represent an alkyl group or an alkylene group, in which case the subatituents R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring which can contain an oxygen atom or an optionally substituted nitrogen atom as a further hetero atom, and which ring may optionally be substituted, and the salts thereof have anthelmintic properties. When administered orally, 'some representatives of these compounds by Dictiocaulus' cure lung worm disease of sheep and cattle caused with an efficiency of 6O-7O% "The tapeworm disease of rats, ducks, dogs and sheep could by applying to the -obi-. gen compound group derivatives with a potency of almost 100 #.
Die Symbole R und R können zu einem heterocyclisehen Ring verknüpft sein, ζ.B. eine Piperidino? Morpholino- oder Piperazin-Gruppe oder deren alkyl—, aryl·-oder alkoxysubstituierte Derivate.The symbols R and R can be seen to form a heterocyclic Ring be linked, ζ.B. a piperidino? Morpholino or piperazine groups or their alkyl, aryl or alkoxy-substituted groups Derivatives.
R und R können einzeln Alky!gruppen bedeuten, welche identisch, oder verschieden sein können. (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobatyl» usw..)R and R can individually mean alkyl groups, which can be identical or different. (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobatyl »etc.)
Die Substituenten A unil D stehen für Wasserstoff, Halogen (vorteilhaft Chlor oder. Brom) oder eine niedere Alkyl-."The substituents A and D stand for hydrogen, halogen (advantageously chlorine or. bromine) or a lower alkyl. "
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gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen (wie Methyl, Athyl oder Butyl). Die aubstituenten A und B können auch subnti liii r-rfcn Alley lgruppen z.B. TrI fluorine thy 1 darstellen.group with 1-4 carbon atoms (like methyl, ethyl or Butyl). The substituents A and B can also subnti liii r-rfcn Alley oil groups represent e.g. TrI fluorine thy 1.
Der Subatituent B bedeutet vorteilhaft eine niedere Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B· Methoxy, Athoxy, Propyloxy, terc. Isobutoxy uew.), eine Alkylaulfonyloxygruppe (vorteilhaft mit 1-4 Kohlenstoffatomen,wie die Mezyloxygruppe), eine ArylBulfonyloxygruppe (z.B. eine gegebenenfalls substituierte PhenylsulfonyloxygruppejWie die p-Toluolsulfonyloxygruppe) eine Dialkylaminoalkoxygruppe (z.B. die Dimethylaminomethoxygruppe)oder eine NitrogruppoThe subatituent B advantageously means a lower alkoxy group with 1-4 carbon atoms (e.g. methoxy, ethoxy, Propyloxy, terc. Isobutoxy etc.), an alkylaulfonyloxy group (advantageously with 1-4 carbon atoms, like the Mezyloxy group), an arylbulfonyloxy group (e.g. an optionally substituted phenylsulfonyloxy groupjLike the p-toluenesulfonyloxy group) a dialkylaminoalkoxy group (e.g. the dimethylaminomethoxy group) or a nitro group
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I. sind die folgenden Derivate: 4-n*-Alkoxy~K,N"- -dl—n-alkylbenzamidine; wie 4-n-Butoxy-N,N-di-n~butylbenza·- mldin und 4-n-Hex^loxy-N,N-di-n'~butylbenzaraidin; 4-n~Alkoxy~ -N-morpholino-benzamidlnef wie 4-n-Butoxy-N-morphollno--benz-amidln; 4-n~Alkoxy-N-pentamethylen-benzamidine,wie 4~n- -Butoxy-Ii-pentaraethylen-benzamldinj 4-Nltro-N,N-dl--n-ßlkyl~ -benzamidinei, z.B. 4-lfitro--N,W-dl-n-'butyl~benzamldinji 4HMethylsulfonyloxy~Br,Ii-di-"n-alkyl-benzamidljne ,wie 4~Methyl~ aulfonyloxy-NJN-di-n-butyl-benzaml·dinj 4~PhenyloUlfonyloxy~ -ΙΓ,Ν-dl-n-alkyl-benzamidine, z.B. 4-Phenylsulfony.lOxy-lT,,N*~ -dl-n-buthyl-benzamidinj 3HBTaIogen-4-methyIsulfon^loxy~5~ -alkoxy—N,N-di—n—alkylbenzamidine, wie 3-Brom-"4~methylsulfonyloxy~5-niethoxy-N,ir-di-^n--but;y 1-benzamidin. Der Ausdruck "Halogen*1 umfaßt alle vier Halogenatome d»h» Chlor» Brom» Jod und Fluor.Particularly advantageous representatives of the compounds of formula I. are the following derivatives: 4-n * -alkoxy ~ K, N "- -dl-n-alkylbenzamidines ; such as 4-n-butoxy-N, N-di-n ~ butylbenza. - mldin and 4-n-Hex ^ loxy-N, N-di-n '~ butylbenzaraidine; 4-n ~ alkoxy ~ -N-morpholino-benzamidlne f like 4-n-butoxy-N-morphollno-benz-amidln ; 4-n ~ alkoxy-N-pentamethylene-benzamidine, such as 4 ~ n- -butoxy-II-pentaraethylene-benzamldinj 4-Nltro-N, N-dl - n-ßlkyl ~ -benzamidinei, e.g. 4-lfitro-- N, W-dl-n-'butyl ~ ~ benzamldinji 4HMethylsulfonyloxy Br, Ii-di- "n-alkyl-benzamidljne such as 4 ~ methyl ~ aulfonyloxy-N J N-di-n-butyl-benzaml DINj · 4 ~ PhenyloUlfonyloxy ~ -ΙΓ, Ν-dl-n-alkyl-benzamidine, e.g. 4-phenylsulfony.lOxy-IT ,, N * ~ -dl-n-buthyl-benzamidine 3HBTaIogen-4-methyIsulfon ^ loxy ~ 5 ~ -alkoxy-N, N-di-n-alkylbenzamidines, such as 3-bromo- "4-methylsulfonyloxy-5-niethoxy-N, ir-di- ^ n -but; y 1-benzamidine. The term" halogen * 1 includes all four halogen atoms d »H» chlorine »bromine» iodine and fluorine.
Die Amidine der Formel I sind Verbindungen basischenThe amidines of the formula I are basic compounds
vC/äw ;SÄ 90 9 88 27 1773 "■""■■■ ."vC / äw; S Ä 90 9 88 27 1773 "■""■■■."
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Charakters und zur Bildung Säureadditionssalze fähig. Die Salze können mit anorganischen Säuren (zlB. rait Hydrogenhalogeniden, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Weinsäure, Salizylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Embonsäure, Oleinsäure, Maleinsäure» Fumarsäure oder Sulfonsäuren,wie Naphthalinsulfonsäure) gebildet werden.Character and capable of forming acid addition salts. The salts can be mixed with inorganic acids (e.g. with hydrogen halides, Sulfuric acid or phosphoric acid) or organic acids (e.g. tartaric acid, salicylic acid, formic acid, Acetic acid, propionic acid, emboxylic acid, oleic acid, maleic acid »fumaric acid or sulfonic acids, such as naphthalenesulfonic acid) are formed.
Bs wurde gefunden, daß die Benzamldine der allgemeinen Formel· I und deren Salze erfindungsgemäß dadurch her gestellt werden können, daß man Benzonitrile der allgemeinen FormelIt was found that the benzamldines of the general Formula · I and salts thereof can be prepared according to the invention by using benzonitriles of the general formula
II.II.
worin A, B und D die obige Bedeutung haben, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formelwhere A, B and D have the above meanings, with secondary Amines of the general formula
in.in.
i; B und R die obige Bedeutung habeü, umjetafc, Naoh eii; B and R have the above meaningü, umjetafc, Naoh ei
ner '/firteilhaffcert Augfiihrungsform den erfj,ndunggemäßen "/er~ fahrsiia werden dia Aaiine der formel ΙΓΙ» it' Form von Grignard verbindungen verwendet. Die Methode ist zur Heratellung der · Ii,If-Dia,lky!derivatθ besonder» geeignet. Sa wurde nämlich , daß das Triethylamin«:omplex von Ath,/l!n'i:tnü;jium-In an embodiment of the invention, the "/ er ~ fahrsiia" are based on the formula "it" form of Grignard compounds. The method is particularly suitable for the preparation of the "Ii, If-Dia, lky! derivative". Sa namely, that the triethylamine ": omplex of Ath, / l! n'i : tnü; jium-
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bromid mit sekundären Aminen z.B. mit einem Dialkylamin aehr vorteilhaft in das entsprechende Ν,Ν-Dlalkylamino- -magnesiumbromid überführt werden- kann, welches mit dem Nitril das entaprechende Amidin ergibt.bromide with secondary amines e.g. with a dialkylamine very advantageously in the corresponding Ν, Ν-Dlalkylamino- -magnesium bromide can be transferred, which with the Nitrile gives the corresponding amidine.
Diese Methode kann auch im Falle von cyklischen sekundären Basen verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen vorteilhaft'Kohlenwasserstoffe, besonders Benzol^ oder Toluol in Betracht.This method can also be used in the case of cyclic secondary Bases are used. The solvents used are advantageously hydrocarbons, especially benzene or toluene into consideration.
Fach Beendigung der AmiUnbildung wird das mit Benzol oder Toluol gebildete Reaktionagemisch mit Eis und Ammoniumchlorid zerlegt. Aus der so erhaltenen Amidinlösung werden die Verunreinigungen durch Waschen mit verdünnten Säuren bzw. mit Wasser entfernt. Durch dieses Verfahren wird z.B. das 4-Butoxy-N»N~butyl~benzamidlnchlorhydrat in einer Ausbeute von 75""80^ in ^ehr reinem, zum unmittelbaren medizinischen Gebrauch geeigneten Zustand erhalten« Die oben angeführte und in den Beispielen ausführlich geschilderte Ausführungsform ist viel einfacher als die bekannteCompletion of AmiUnbildung is done with benzene or the reaction mixture formed by toluene is decomposed with ice and ammonium chloride. From the amidine solution thus obtained the impurities are removed by washing with dilute acids or with water. Through this procedure e.g. the 4-butoxy-N »N ~ butyl ~ benzamidine chlorohydrate in a yield of 75 "" 80 ^ in ^ rather pure, to the immediate medical use appropriate condition obtained «The above and detailed in the examples Embodiment is much simpler than the known one
1111th
Isolierung der mit Grignardverbindungen in Äther hergestellten N.HHDialkylaniidine {J. An · Obern. So c «XL» 3932, 1949). Isolation of the N.HHDialkylaniidines {J. At · Upper. So c «XL» 3932, 1949).
Fach diesem bekannten Verfahren wird das IfsBI-dlaubstitulei*— te Amidln von dem Iniin durch YafcwMdeatlllation getrennt oder das aus dem unreagierfcen BTitril» AmIn and Amldin be~ stehende Gemisch- wird siasi? Sfaaeerdaiapfdeatillatlon unterlYOrfsn» wonach das mit Wasche« mimiscliti&re Amiäin In lösungsmittel (a.B^.Athe-ri aufgeaoBmieia und-■ getrennt wlröIn this known process, the IfsBI-dlaubstitulei * te amidln is separated from the iniin by YafcwMdeatlllation or the mixture consisting of the unreactive BTitrile amin and amldin is siasi? Sfaaeerdaiapfdeatillatlon unterlYOrfsn "after which with washing" mimiscliti & re Amiäin in solvent (aB ^ .Athe-ri aufeaoBmieia and - ■ separated wlrö
BIe SaIζM.ld.uiig kaati nm? nsioh diesen ilailaahaea "erfolgen J?aoii einar wisiteroa- fort el !haftenBIe SaI ζM.ld. uiig kaati nm? nsioh this ilailaahaea "done J? aoii einar wisiteroa- fort el! adhere
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dea erfingungsgemäßen Verfahrens werden die Amide der For-.mel III. mit den Nitrilen der Formel II. in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt. Als Lewis-Säure wird vorteilhaft Aluminiumchlorid eingesetzt uzw. zweckmäßig in wasserfreiem Zustand. Weitere Lewie-Säuren, wie Bortrichlorid, Borpentachlorid, Zinkchlorid können auch verwendet werden. Als Lösungsmittel können auch bei dieser Ausführungsfonn vorteil-· haft Kohlenwasserstoffe } wie Benzole oder Toluol verwendet werden.According to the process according to the invention, the amides of the formula III. reacted with the nitriles of the formula II. in the presence of Lewis acids. Aluminum chloride is advantageously used as the Lewis acid, uzw. expediently in an anhydrous state. Other Lewie acids such as boron trichloride, boron pentachloride, zinc chloride can also be used. As a solvent, such as benzene or toluene are used in this Ausführungsfonn advanta- · way hydrocarbons}.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der Formel I. können gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Die Basen können aus ihren Salzen freigesetzt oder die Salze in andere Salze Überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z.B. Hydrogenhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Weinsäure, Salizylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Erabonsäure, Oleinsäure, Maleinsäure,. Fumarsäure oder Sulfonsäuren (wie Napththylinsulfonsäure) verwendet werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.in^dem der mit einem organischen Lösunga— mittel gebildeten Lösung, dfer Amidin-Base eine äquivalente Menge der entsprechenden Säure** zugegeben wird.The new compounds of the formula I prepared according to the invention can, if appropriate, be converted into their acid addition salts. The bases can be released from their salts or the salts can be converted into other salts. For salt formation, inorganic acids (e.g. hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acid) or organic acids (e.g. tartaric acid, salicylic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, erabonic acid, oleic acid, maleic acid, fumaric acid or sulfonic acids ( such as naphthylinsulfonic acid) can be used is carried out in a known manner by adding an equivalent amount of the corresponding acid to the solution formed with an organic solvent, to the amidine base.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel I. und deren Salze können in der veterinärischen oder Humantherapie in Form von Präparaten verwendet werden, die den Wirkstoff und inerte organische oder anorganischeThe compounds of the invention which can be prepared Formula I. and its salts can be used in veterinary or human therapy in the form of preparations, which the active ingredient and inert organic or inorganic
Trägerstoffe enthalten. Als Träger können z.B. Stärke, Gelatin, Talk» liagneaiurastearatf Magnesiumcarbonat, Poly—Contain carriers. As carriers, eg starch, gelatin, talc »liagneaiurastearat f magnesium carbonate, poly
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alkylenglykole, pflanzliche Öle , Wasser usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in zur rectalen, oralen«, oder parenteralen Verabreichung geeeigneten Formen,z.B. ala Tabletten, Dragee3, Kapseln, Supposltorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder injizierbare Prä"-.parate fertiggestellt werden. Die Präparate können auch andere Hilfstoffe (z.B. Gleitmittel, Füllstoffe, Netzmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungamittel, usw.) und weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.alkylene glycols, vegetable oils, water, etc. are used will. The pharmaceutical preparations can be used in rectal, oral, or parenteral administration Forms, e.g. ala tablets, dragee3, capsules, suppositories, Solutions, suspensions, emulsions or injectable preparations to get finished. The preparations can also contain other auxiliaries (e.g. lubricants, fillers, wetting agents, Stabilizers, emulsifiers, etc.) and contain other pharmaceutically valuable compounds.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. Der Schutzumfang der Erfindung aoll jedoch keinesfalls auf die Beispiele eingeschränkt werden.Further details of the procedure are given in the examples refer to. However, the scope of the invention should by no means be limited to the examples.
7i.3 g Magneaiumspäne, 100 ml trockenes Benzol und 30,3 g Triäthylamin werden in einen Rührapparat eingesetzt und bei ständigem Rühren auf 40-45° C erwärmt. Zum Reaktions-gemisch werden auf einmal 15 ml einer Lösung von in 100 ml7i.3 g of Magneaium shavings, 100 ml of dry benzene and 30.3 g of triethylamine are used in a stirrer and heated to 40-45 ° C with constant stirring. To the reaction mixture are at once 15 ml of a solution in 100 ml
IlIl
trockenem Benzol gelösten 32,7 g Athylbromid gegossen; die Trübung des Reaktionsgeraisches deutet auf Einsetzung derpoured dry benzene dissolved 32.7 g of ethyl bromide; the turbidity of the reaction device indicates the onset of the
ItIt
Reaktion. Der Rückstand der benzolischen Athylbromid—Lösung wird während 3 Stunden der Lösung zugetröpfelt, worauf eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt wird. Hierauf wird bei einer Temperatur von 40-45° 0 während 30 Minuten 38,8 g di-n-Butylamin tropfenweise zugegeben« Während der Zugabe entweicht Athan. Das Reaktionsgemisoh wird weitere 20 Minuten bei einer Temperatur von 40-450C- gerührt, worauf eine trockene Lösung von 35tO4 g 4-n-ButoxybeBLZOiiitril * • in Benzol dem Reaktionsgemisch, zugefügt und. weitere 2 Stun— *Reaction. The residue of the benzene ethyl bromide solution is added dropwise to the solution over a period of 3 hours, after which the mixture is stirred for a further hour at this temperature. 38.8 g of di-n-butylamine are then added dropwise at a temperature of 40-45 ° C. over a period of 30 minutes. Athane escapes during the addition. The Reaktionsgemisoh is a further 20 minutes at a temperature of 40-45 0 C - stirred, followed by a solution of dry 35tO4 g of 4-n-ButoxybeBLZOiiitril * • in benzene the reaction mixture, are added and. another 2 hours *
. 9 09082/1773 ' ; . 9 09082/1773 ';
BAD ORSQINAl.BATH ORSQINAL.
den unter Rückfluß gekocht wird. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird"das Reaktionsgemisch auf ein Gemiach von 18 g Ammoniumchlorid und 400 g Eis gegossen. Nach Trennen der wäßrigen Phaae wird mit 200 ml Benzol ausgeschüttelt, die 'Benzollösungen werden gereinigt, mit 2x100 ml Waaaer gewaschen worauf 90 ml konzentrierter Salzsäure der Benzollösung zugegeben werden. Nach Trennen der wäßrigen Phase wird die Benzollöqung mit 2x100 ml Wasser gewaschen, später auf 200 g konzentriert, mit 200 ml Azeton verdünnt und nach, halbstündigem Stehen das kristalline Produkt filtriert, mit Azeton gewaschen und getrocknet. Ee werden 47»6 g 4-n-Butoxy-—N»N—di-n—butylbenzamldinchlorhydrat erhalten (Schmelzpunkt: 219-2210C).which is refluxed. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured onto a chamber of 18 g of ammonium chloride and 400 g of ice. After separating the aqueous phase, it is shaken out with 200 ml of benzene, the benzene solutions are purified, washed with 2x100 ml of waaaer, whereupon 90 ml of concentrated hydrochloric acid After separating the aqueous phase, the benzene solution is washed with 2 × 100 ml of water, later concentrated to 200 g, diluted with 200 ml of acetone and, after standing for half an hour, the crystalline product is filtered, washed with acetone and dried g of 4-n-butoxy - N "N-di-n-butylbenzamldinchlorhydrat obtained (melting point: 219-221 0 C).
Zu 30 ml einer trockenen Suspension von 8 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in Toluol werden 15»5 g di-n-Butylamin gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei einer Temperatur von HO0G werden 5»3 g 4-n-Butoxy-benzonitril zugesetzt, worauf noch, eine weitere Stunde lang unter Rückfluß gerührt wird. Die dunkelbraune Lösung wird auf 600C gekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt und in die Mischung von 20 ml η iJalzsäure und 20 ml Eis gegossen. Die Benzol-Toluol-Lösung wird nach Trennung der Phasen abgeschieden und die wäßrige Phase nochmals mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigte Benzol- -Toluol-Lösung wird mit 3x50 ml ^iawanser gewaschen, mit Kohle filtriert und auf 26 g eingeengt, sodann wird der dicke, kristalline Brei mit 25 ml Azeton verdünnt und das nach einstünäigem Biskühlen filtrierte 4-n~Butoxy~N»N-di-n-15.5 g of di-n-butylamine are added to 30 ml of a dry suspension of 8 g of anhydrous aluminum chloride in toluene. After stirring for half an hour at a temperature of HO 0 G, 5 »3 g of 4-n-butoxy-benzonitrile are added, whereupon the mixture is stirred under reflux for a further hour. The dark brown solution is cooled to 60 0 C, diluted with 100 ml of benzene and poured into the mixture of 20 ml η iJalzsäure and 20 ml of ice. The benzene-toluene solution is separated off after the phases have separated and the aqueous phase is extracted again with 50 ml of benzene. The combined benzene-toluene solution is washed with 3 × 50 ml of iawanser, filtered with charcoal and concentrated to 26 g, then the thick, crystalline paste is diluted with 25 ml of acetone and the 4-n-butoxy-N which is filtered after cooling for one hour »N-di-n-
909882/1773 BAD ORIGINAL909882/1773 ORIGINAL BATHROOM
-benzamldinchlorhydrat mit 3x10 ml Azeton gewaschen. Nach Trocknen werden 8,45 g dea Produktea gewonnen. Schmelzpunkt: C. Aue 50 nil heißem Wasser umkrlstallisiert werden 8 , g dea Produktea erhalten. Schmelzpunkt: 214-2200C.-benzamldine chlorohydrate washed with 3x10 ml acetone. After drying, 8.45 g of the product are obtained. Melting point: C. Aue 50 ml of hot water is recrystallized, 8 g of the product are obtained. Melting point: 214-220 0 C.
Ahnlich dem Verfahren von Beispiel 1. können von entsprechenden Ausgangamaterialien folgende Amidine hergestellt werden:Similar to the procedure of Example 1, from The following amidines are prepared according to the starting materials will:
4-n~Hexyloxy-N,N-di-n-bütylbenzaniidin-chlorhydrat. (Schmelzpunkt: 178-180° G)4-n-hexyloxy-N, N-di-n-butylbenzaniidine chlorohydrate. (Melting point: 178-180 ° G)
4-n-Butoxy-N-morpholino-benzamidin-3alizylat. (Schmelzpunkt: 146-147° C) ·4-n-Butoxy-N-morpholino-benzamidine-3alicylate. (Melting point: 146-147 ° C)
Beispiel 5ίExample 5ί
4-n-Butoxy-J!i-pentaraethylen~benzamidin-sallzylat, (Schmelzpunkt;: 132-134° C)4-n-Butoxy-J! I-pentaraethylene ~ benzamidine sallcylate, (Melting point: 132-134 ° C)
4-n-Butoxy-N-pentamethylen-benzamldln-chlorhydrat. (Schmelzpunkt: 188° C)4-n-Butoxy-N-pentamethylene-benzamldln-chlorohydrate. (Melting point: 188 ° C)
4-n-Butoxy-N-pentamethylen-benzamidin-tartXrat. (Schmelzpunkt! 157-158° C)4-n-Butoxy-N-pentamethylene-benzamidine-tartXrate. (Melting point! 157-158 ° C)
4-lfitro-H »Jf-dl-n-butylbenzaniidln—chlorhydrat · (Schmelzpunkt* 147-148° G) Beiaplel 9 χ4-lfitro-H »Jf-dl-n-butylbenzaniidln-chlorohydrate (Melting point * 147-148 ° G) Beiaplel 9 χ
Das 2,2 **-Hydrojcy-3,3 *-carboxy-^inaphthylmethan Salz dea 4-i3*-Dimethylaminopropaxy )~jy,The 2,2 ** - Hydrojcy-3,3 * -carboxy- ^ inaphthylmethan salt dea 4-i3 * -Dimethylaminopropaxy) ~ jy,
909882/1773 OA 909882/1773 OA
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
. (Schmelzpunkt: 221° C). (Melting point: 221 ° C)
Die Mischung von 8 g sublimiertem .Aluminiumchlorid, 20 ml di-n-Butylamin und 6 g 4-Mesyloxy-benzonltril (Schmelzpunkt: 96° C) wird 2 Stunden lang erwärmt. Die dicke, braune Schmelze wird mit der Mischung von cca 70 ml Eis und 30 ml 5x5 b Salzsäure gespalten. Die erhaltene Mischung wird aufgekocht, mit Kohle geklärt, filtriert und nach dreistündigem Kühlen mit Eis wird das filtrierte kristalline Produkt mit 20 ml Azeton gedeckt. Nach Trocknen werden 7 E 4-Mesyloxy- -NjN-di-n-butylbenzamidin-chlorhydrat erhalten. (Schmelzpunkt: 211-212° C)The mixture of 8 g of sublimated aluminum chloride, 20 ml of di-n-butylamine and 6 g of 4-mesyloxy-benzonyltrile (melting point: 96 ° C.) is heated for 2 hours. The thick, brown melt is split with a mixture of approx. 70 ml of ice and 30 ml of 5x5 b hydrochloric acid. The mixture obtained is boiled, clarified with charcoal, filtered and, after cooling with ice for three hours, the filtered crystalline product is covered with 20 ml of acetone. After drying, 7 E of 4-mesyloxy- -NjN-di-n-butylbenzamidine chlorohydrate are obtained. (Melting point: 211-212 ° C)
Gemäß dem in Beispiel 10. beschriebenen Verfahren werden aus 4-Phenylsulfonyloxy-benzoritril (Schmelzpunkt: 62-64° C) 4-Phenylsulfonyloxy-N,N-di-n-butylbenzamidin~ -chlorhydrat (Schmelzpunkts 162° C) erhalten.According to the method described in Example 10. 4-Phenylsulfonyloxy-benzoritrile (melting point: 62-64 ° C) 4-phenylsulfonyloxy-N, N-di-n-butylbenzamidine ~ -chlorohydrate (melting point 162 ° C) obtained.
Gemäß dem in Beispiel 10. beschriebenen Verfahren kann aua 3-Brom-4-mesyloxy~5~^ethoxy--benzonitril (Schmelzpunktj 162° C) das 3-Brom-4-meayloxy-5-methoxy-N,N~di--n- -butyl-benzamidin-chlorhydrat (Schmelzpunktt 155° C) erhalten werden.According to the procedure described in Example 10, 3-bromo-4-mesyloxy ~ 5 ~ ^ ethoxy-benzonitrile (melting point j 162 ° C) the 3-bromo-4-meayloxy-5-methoxy-N, N ~ di - n- -butyl-benzamidine-chlorohydrate (melting point 155 ° C) obtained will.
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 10. wird ausFollowing the procedure of Example 10. becomes from
3-Athyl-4-methoxy-benzonitril {Schmelzpunkt« 124° 0/0,2 Hgmrri) " das 3~Athyl-4-methoxy-N,N-dibutylbenzamidln~hydrochlorid .hergestellt. (Schmelzpunkt* 178^179° C)3-ethyl-4-methoxy-benzonitrile (melting point 124 ° 0 / 0.2 Hgmrri) " the 3-ethyl-4-methoxy-N, N-dibutylbenzamidin-hydrochloride .manufactured. (Melting point * 178 ^ 179 ° C)
- 11 909862/1773 - 11 909862/1773
Die Lösung von 4~nHi
in Aaeton wird mit 2S2"-Dihydroxy-lel'-tünaphthyl-methan
-3t3'-dicarbonsäure umgeaetst, wobei das bei 162° C
schmelzende Bmbonet erhalten wird.The solution of 4 ~ nHi
2 S 2 "-dihydroxy-lel'-tünaphthyl-methane -3 t 3'-dicarboxylic acid is reacted in acetone to give the BMBonet which melts at 162 ° C.
- 12 -909882717 - 12 - 909882717
Claims (1)
Hsensamidin und äessea Salsa„ 16. 3-Broffl-4 ~ methyl lo
Hsensamidine and aesea salsa "
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