DE1795337A1 - Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid - Google Patents
Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acidInfo
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Description
13* Sept. 1968 hteat-Abteiluag Si/RBg 13 * Sept. 1968 hteat department Si / RBg
Es ist bekannt, daß in einigen Bakterienarten Enzyme vorkommen,
die die hydrolytische Aufspaltung der seitenständigen
Carbonamidgruppierung im Penicillin-G ohne gleichzeitige öffnung des ß-Lactamringes bewirken. Auf dieser
Tatsache beruht das Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 111 778.It is known that enzymes occur in some types of bacteria which bring about the hydrolytic splitting of the pendant carbonamide grouping in penicillin-G without simultaneous opening of the β-lactam ring. On this
The fact is based on the method of the German Auslegeschrift 1 111 778.
Über dieses Verfahren und seine Anwendung in der Technik
liegt inzwischen umfangreiches Schrifttum vor ,/W. Kaufmann,
K. Bauer und K. H. Risse, Medizin und Chemie, Bd. Ill (I963);
M-. Cole, Process Biochemistry, April 1967, SeiteAbout this process and its application in technology
there is now extensive literature, / W. Kaufmann, K. Bauer and KH Risse, Medicine and Chemistry, Vol. Ill (1963); M-. Cole, Process Biochemistry, Apr. 1967, p
In den letzten Jahren hat nun die technische Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin-Q mit Bakterien ständig an Bedeutung gewonnen. Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung halbsynthetischer PenicillineIn recent years, the technical production of 6-aminopenicillanic acid by cleavage of penicillin-Q with Bacteria steadily gained in importance. As a starting material for the production of semi-synthetic penicillins
Le A 11 749Le A11 749
109882/1814109882/1814
benötigte 6-Aminopenicillansäure wird heut.e nämlich weltweit nur noch nach diesem Verfahren gewonnen, und es werden zur Zeit einige hundert Tonnen im Jahr hergestellt.The 6-aminopenicillanic acid required is now available worldwide only obtained by this process, and a few hundred tons are currently produced each year.
Kürzlich wurde von uns beobachtet, daß die Ausbeuten an 6-Aminopenicillansäure von der Art des eingesetzten Penicillinsalzes abhängen. Während die enzymatische Spaltung beim Triäthylamin-Salz und beim N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillin-G praktisch quantitativ verläuft, bleibt sie bei den Alkalisalzen einige Zeit vor Beendigung der SpaltungWe have recently observed that the yields of 6-aminopenicillanic acid depend on the type of acid used Depend on penicillin salt. While the enzymatic cleavage of the triethylamine salt and the N-ethylpiperidine salt of the Penicillin-G is practically quantitative, it remains the alkali salts some time before the end of the cleavage
A stehen, so daß in den Enzymansätzen erhebliche Reste an nicht umgesetztem Penicillin zurückbleiben. Bei den heute üblichen Penicillin-Konzentrationen von 50 bis 100 000 E/ml in den Spaltungsansätzen wird dieser Effekt besonders deutlich beobachtet. Er macht sich natürlich negativ auf die 6-Aminopenicillansäure-Ausbeuten bemerkbar. Dennoch muß das Penicillin-G-Kalium als Ausgangsmaterial (das entsprechende Natriumsalz wird im allgemeinen wegen seines höheren Preises für diesen Zweck nicht eingesetzt) benutzt werden, weil es dasjenige Salz ist, welches auf dem Weltmarkt am leichtestenA stand so that there are considerable residues in the enzyme batches unreacted penicillin remain. At today's usual penicillin concentrations of 50 to 100,000 U / ml this effect is particularly clearly observed in the cleavage approaches. Of course, he has a negative impact on them 6-aminopenicillanic acid yields noticeable. Nevertheless it has to Penicillin G potassium as the starting material (the corresponding Sodium salt is generally not used for this purpose because of its higher price) because it that salt is the lightest on the world market
™ greifbar ist und auch am billigsten aus Fermentationsbrühen in reiner Form isoliert werden kann. Die Hersteller von 6-Aminopenicillansäure und halbsynthetischen Penicillinen, die mit dem Kaliumsalz des Penicillin G arbeiten, nehmen daher bewußt oder unbewußt eine gewisse Ausbeuteminderung gegenüber den Herstellern, die mit Aminsalzen arbeiten, in Kauf.™ is tangible and also cheapest from fermentation broths can be isolated in pure form. The manufacturers of Take 6-aminopenicillanic acid and semi-synthetic penicillins that work with the potassium salt of penicillin G. therefore consciously or unconsciously a certain reduction in yield compared to the manufacturers who work with amine salts in Purchase.
Le A 11 74g - 2 - Le A 11 74g - 2 -
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Es wurde nun gefunden, daß die Spaltung des Penicillin-Kaliumsalzes genau so schnell und mit den gleichen befriedigenden Ausbeuten wie diejenige des Triäthylaminsalzes verläuft, wenn man dem Enzymansatz Ammoniak oder organische Amine zusetzt. Der Zusatz kann sowohl zu Beginn der Reaktion als auch während dieser, gegebenenfalls portionsweise, zur Neutralisation der entstehenden Phenylessigsäure erfolgen.It has now been found that the cleavage of the penicillin potassium salt just as quickly and with the same satisfactory yields as that of the triethylamine salt proceeds when ammonia or organic amines are added to the enzyme. The addition can be both to Beginning of the reaction as well as during this, optionally in portions, to neutralize the resulting Phenylacetic acid take place.
Geeignete Amine sind primäre, sekundäre, tertiäre, aliphatische oder cyclische aliphatische Amine oder quartäre Ammoniumbasen, die bei einem Spaltungs-pHvon etwa 6 bis 8 wasserlöslich sind, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylplperidin, Diäthylamin, Dimethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, n-Butylamin, iso-Butylamin, Ν,Ν-Diäthylpiperazin, N-Äthylpiperazin.Suitable amines are primary, secondary, tertiary, aliphatic or cyclic aliphatic amines or quaternary ammonium bases which are water soluble at a cleavage pH of about 6 to 8 are e.g. B. trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, N-ethylpiperidine, N-methylpiperidine, diethylamine, Dimethylamine, dipropylamine, dibutylamine, n-butylamine, isobutylamine, Ν, Ν-diethylpiperazine, N-ethylpiperazine.
Die genannten Amine und Ammoniumbasen können auch in Form ihrer Salze, z. B. der Chloride, Bromide, Sulfate, NitrateThe amines and ammonium bases mentioned can also be used in the form of their salts, e.g. B. the chlorides, bromides, sulfates, nitrates
oder Salze von organischen Säuren angewendet werden. ä or salts of organic acids can be used. Ä
Die Konzentration der zugesetzten Amine bzw. Ammoniumverbindungen braucht höchstens der des eingesetzten Penicillin-G-Kaliums äquivalent zu sein. Ein deutlicher Effekt wird bereits bei niedrigeren Konzentrationen beobachtet .The concentration of the amines or ammonium compounds added need at most be equivalent to that of the penicillin G potassium used. A clear one The effect is already observed at lower concentrations.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten penicillinspaltenden Bakterien oder Enzyme sowie das Verfahren zu deren Auffindung sind in der US-Patentschrift 3 260 653 eingehend beschrieben.Those suitable for the process according to the invention penicillin-splitting bacteria or enzymes and the method for their discovery are in the US patent 3 260 653 described in detail.
Le A 11 749 - 4 - Le A 11 749 - 4 -
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16O Liter 2,0 VoI.-^ige Maisquellwasserlösung, enthaltend 0,2 % Kaliumphenylaeetat, werden mit KOH auf pH 7/0 eingestellt und j50 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung durch Zentrifugieren geklärt und 40 Minuten bei 1100C im Fermenter sterilisiert. Diese Nährlösung wird nach Abkühlung mit 400 ecmeiner 18-Stündigen Schüttelkultur von Escherichia coil ATCC 11 105 beimpft. Der Ansatz wird dann mit I50 Litern Luft/Minute bei 150 Umdrehungen des Rührwerkes pro Minute belüftet und 20 Stunden bei 24°C kultiviert.16O liters of 2.0% strength corn steep water solution containing 0.2 % potassium phenyl acetate are adjusted to pH 7/0 with KOH and heated to 120 ° C. for 50 minutes. After cooling, the solution is clarified by centrifugation and sterilized for 40 minutes at 110 ° C. in the fermenter. After cooling, this nutrient solution is inoculated with 400 ecm of an 18-hour shaking culture of Escherichia coil ATCC 11 105. The batch is then aerated with 150 liters of air / minute at 150 revolutions of the stirrer per minute and cultivated at 24 ° C. for 20 hours.
Die Bakterienzellen werden aus der Kulturlösung abzentrifugiert und zu einem Volumen von 16 Litern in destilliertem Wasser resuspendiert*The bacterial cells are centrifuged from the culture solution and distilled to a volume of 16 liters Water resuspended *
Zur Herstellung des enzymatischen Reaktionsgemisches werden 592 g Penicillin-G-Kaliumsalz in destilliertem Wasser zu einem Volumen von 5 Litern gelöst. Dieser Lösung setzt man 160 g Triäthylamin als Hydrochlorid (bezogen auf freie Base) und 2,2 Liter der wie oben beschrieben hergestellten Bakteriensuspension zu. Durch Auffüllung des Volumens mit destilliertem Wasser auf 10 Liter hat man ein Reaktionsgemisch erhalten, welches 90 000 i. E. Penicillin-G/ccm enthält.To prepare the enzymatic reaction mixture, 592 g of penicillin G potassium salt are added to distilled water dissolved in a volume of 5 liters. This solution is used 160 g of triethylamine as the hydrochloride (based on the free base) and 2.2 liters of the prepared as described above Bacterial suspension too. By making up the volume to 10 liters with distilled water, a reaction mixture was obtained which was 90,000 i. E. Penicillin G / cc contains.
Die Spaltung des Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure und Phenylessigsäure wird bei einer Temperatur von 380C durch-The splitting of penicillin to 6-aminopenicillanic acid and phenylacetic acid is carried out at a temperature of 38 0 C transit
Le A 11 749 - 5 - Le A 11 749 - 5 -
~~ 1098Ö2/18U~~ 1098Ö2 / 18U
geführt. Durch kontinuierlichen Zusatz von 15-#iger NaOH wird der pH-Wert des Gemisches zwischen 7,5 und 7,8 gehalten.guided. By continuously adding 15 # NaOH the pH of the mixture was kept between 7.5 and 7.8.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind 96 % des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure gespalten worden.After a reaction time of 12 hours, 96 % of the penicillin originally present has been cleaved to 6-aminopenicillanic acid.
Aus diesem Ansatz und den Ansätzen der folgenden Beispiele kann kristallisierte 6-Aminopenicillansäure nach den Angaben der Literator gewonnen werden (z. B. W. Kaufmann, K. Bauer, K. H. Risse loc. cit.)·From this approach and the approaches of the following examples, crystallized 6-aminopenicillanic acid can be prepared according to the information the literator can be won (e.g. W. Kaufmann, K. Bauer, K. H. Risse loc. cit.)
Zur Herstellung des enzymatischen Reaktionsgemisches werden 592 g Penicillin-G-Kaliumsalz in destilliertem Wasser zu einem Volumen von 5 Litern gelöst. Dieser Lösung setzt man 18O g N-Äthylpiperidin (äqüimolare Menge, bezogen auf das Penicillin) als Hydrochlorid (bezogen auf freie Base) und 2,2 Liter der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Bakteriensuspehsion zu. Durch Auffüllung des Volumens mit destilliertem Wasser auf Liter hat man ein Reaktionsgemisch erhalten, welches 90 000For the preparation of the enzymatic reaction mixture are 592 g of penicillin G potassium salt in distilled water to one Volume of 5 liters dissolved. 18O g of N-ethylpiperidine (equimolar amount, based on the penicillin) are added to this solution. as hydrochloride (based on free base) and 2.2 liters of the bacterial suspension prepared as described in Example 1. By making up the volume to liters with distilled water, a reaction mixture was obtained which was 90,000
^ i. E. Penicillin-G/ccm enthält.^ i. E. contains penicillin G / cc.
Die Spaltung des Penicillins wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen durchgeführt.The cleavage of the penicillin is carried out under the conditions described in Example 1 described working conditions carried out.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind 97 % des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure gespalten worden.After a reaction time of 12 hours, 97 % of the penicillin originally present has been cleaved to 6-aminopenicillanic acid.
Das wie in Beispiel 1 hergestellte Reaktionsgemisch enthält die nur halbe äqüimolare Menge an Trläthylamin als Hydro-The reaction mixture prepared as in Example 1 contains only half the equimolar amount of triethylamine as hydro-
1 09882/ 18U Le A 1,1.. .7.49" - 6 -1 09882 / 18U Le A 1.1 .. .7.49 "- 6 -
chlorid (bezogen auf freie Base) = 80 g.chloride (based on free base) = 80 g.
Die Spaltung des Penicillins wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen durchgeführt.The cleavage of the penicillin is carried out under the working conditions described in Example 1.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind 9^,5 # des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure gespalten worden.After a reaction time of 12 hours, 9 ^, 5 # of the originally present penicillin have been cleaved to 6-aminopenicillanic acid.
Das wie in Beispiel 2 herstellte Reaktionsgemisch enthält die nur halbe äquimolare Menge an N-Äthylpiperidin als Hydrochlorid (bezogen auf freie Base) =90 6·The reaction mixture prepared as in Example 2 contains only half the equimolar amount of N-ethylpiperidine than Hydrochloride (based on free base) = 90 6
Die Spaltung des Penicillins wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen durchgeführt.The cleavage of the penicillin is carried out under the working conditions described in Example 1.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind 98 % des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure gespalten worden.After a reaction time of 12 hours, 98 % of the penicillin originally present has been cleaved to 6-aminopenicillanic acid.
Die nachstehenden Beispiele 5, 6 und 7 dienen lediglich als Vergleichsbeispiele und veranschaulichen den Reaktionsverlauf in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Zusätze. Examples 5, 6 and 7 below are for the purpose only as comparative examples and illustrate the course of the reaction in the absence of the additives according to the invention.
Zur Herstellung des enzymatischen Reaktionsgemisches werden 592 g Penicillin-G-Kaliumsalz in destilliertem Wasser zu einemFor the preparation of the enzymatic reaction mixture are 592 g of penicillin G potassium salt in distilled water to one
Le A 11 749 ■.-■ 7 -. ' 109882/1814 Le A 11 749 ■ .- ■ 7 -. '109882/1814
Volumen von 5 Litern gelöst. Dieser Lösung setzt man 2,2 Liter der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Bakteriensuspension zu. Durch Auffüllung des Volumens mit destilliertem Wasser auf 10 Liter hat man ein Reaktionsgemisch erhalten, welches 90 000 i. E. Penicillin-G/ccm enthält.Volume of 5 liters dissolved. 2.2 liters are added to this solution the bacterial suspension prepared as described in Example 1. By replenishing the volume with distilled Water for 10 liters, a reaction mixture has been obtained which 90 000 i. E. contains penicillin G / cc.
Die Spaltung des Penicillins wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen durchgeführt.The cleavage of the penicillin is carried out under the working conditions described in Example 1.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind nur 79 % des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillan~ säure gespalten worden. ,^ ...After a reaction time of 12 hours, only 79 % of the penicillin originally present has been split into 6-aminopenicillanic acid. , ^ ...
Zur Herstellung des enzymatischen Reaktionsgemisches werden 67O g Penicillin-G-Triäthylaminsalz in destilliertem Wasser zu einem Volumen von 5 Litern gelöst. Dieser Lösung setzt man 2,2 Liter der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Bakteriensuspension zu. Durch Auffüllung des Volumens mit destilliertem Wasser auf 10 Liter hat man ein Reaktionsgemisch erhalten, welches 90 000 i. E. Penicillin-G/ccm enthält.For the preparation of the enzymatic reaction mixture are 67O g of penicillin G triethylamine salt in distilled water dissolved to a volume of 5 liters. 2.2 liters of the solution prepared as described in Example 1 are added to this solution Bacterial suspension too. A reaction mixture is obtained by making up the volume with distilled water to 10 liters received, which 90 000 i. E. contains penicillin G / cc.
Die Spaltung des Penicillins wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen durchgeführt.The cleavage of the penicillin is carried out under the working conditions described in Example 1.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind 95 % des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure gespalten worden.After a reaction time of 12 hours, 95 % of the penicillin originally present has been cleaved to 6-aminopenicillanic acid.
Le A 11--749 - 8 - Le A 11--749 - 8 -
1 09882/18U1 09882 / 18U
Zur Herstellung des enzymatischen Reaktionsgemisches werden 690 g Penicillin-G-N-Äthylpiperidinsalz in destilliertem Wasser zu einem Volumen von 5 Litern gelöst. Dieser Lösung setzt man 2,2 Liter der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Bakteriensuspension zu. Durch Auffüllung des Volumens mit destilliertem Wasser auf 10 Liter hat man ein Reaktionsgemisch erhalten, welches 90 000 i. E. Penicillin-G/ccm enthält.For the preparation of the enzymatic reaction mixture are 690 g penicillin-G-N-ethylpiperidine salt in distilled Dissolved water to a volume of 5 liters. This solution 2.2 liters of the prepared as described in Example 1 are used Bacterial suspension too. By filling the volume with distilled water to 10 liters you have a Reaction mixture obtained, which 90,000 i. E. Penicillin G / cc contains.
Die Spaltung des Penicillins wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsbedingungen durchgeführt.The cleavage of the penicillin is carried out under the conditions described in Example 1 described working conditions carried out.
Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden sind 96 % des ursprünglich vorliegenden Penicillins zu 6-Aminopenicillansäure gespalten worden.After a reaction time of 12 hours, 96 % of the penicillin originally present has been cleaved to 6-aminopenicillanic acid.
Le A 11 749 -9- 109882/1814Le A 11 749 -9- 109882/1814
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