AT234270B - Process for the production of α-methylphenoxymethylpenicillin by fermentation - Google Patents

Process for the production of α-methylphenoxymethylpenicillin by fermentation

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AT234270B
AT234270B AT851759A AT851759A AT234270B AT 234270 B AT234270 B AT 234270B AT 851759 A AT851759 A AT 851759A AT 851759 A AT851759 A AT 851759A AT 234270 B AT234270 B AT 234270B
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/38Chemical stimulation of growth or activity by addition of chemical compounds which are not essential growth factors; Stimulation of growth by removal of a chemical compound

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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von   as Methylphenoxymethylpenicillin   durch Fermentation Die Erfindung   betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ct-Methylphenoxymethylpenicillin der Formel   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   dem Precursor, jedoch vorteilhaft an einer von der Stelle der Precursorzufuhr verschiedenen Stelle, zugesetzt werden. Die Zufuhr der neutralisierend wirkenden Stoffe erfolgt in der Regel in Abhängigkeit von der Zufuhr an Precursor. 



  Vorzugsweise wird während des Precursorzusatzes in der Fermentationslösung ein PH-Wert im physiologischen Bereich, insbesondere ein PH zwischen 6,5 und 7,5 eingeregelt. In einzelnen Fällen kommt es während der Fermentation zu einem Abbau der im Überschuss zugesetzten Precursorverbindung, was einen weiteren Vorteil bei der nachfolgenden Extraktion darstellt. 



  Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Precursor verwendeten Säurehalogenide enthalten ein asymmetrisches C-Atom und können daher in verschiedenen isomeren Formen verwendet werden ; meist wird das Racemat zur Acylierugn verwendet, in welchem Falle man dann das entsprechende DL-Penicillin bzw. die beiden diastereoisomeren Penicilline, erhält. Als Puffersubstanzen haben sich Natriumbicarbonat oder Phosphatgemische besonders zweckmässig erwiesen, während als neutralisierend wirkende Stoffe unter anderem Lösungen von Alkalihydroxyden, insbesondere Natriumhydroxyd, in Frage kommen. 



  Die als Precursors im Sinne der Erfindung angewendeten Säurehalogenide führen zu günstigen Ausbeuten an Penicillin. Sie zeichnen sich ferner durch eine selektive Wirksamkeit gegen Bakterien aus ; eine Hemmung des Wachstums des Pilzes erfolgt bei den angewendeten Konzentrationen noch nicht. So unterdrückt z. B. ein im Laufe der Fermentation erfolgender Zusatz von. 0,3% &alpha;-Methyl-phenyoxyessigsäurechlorid das Wachstum der für die submerse Penicillinproduktion so gefährlichen Penicillinase bildenden Fremdkeime. 



  Das erfindungsgemäss erhaltene Penicillin zeichret sich durch seine Säurestabilität sowie durch seine Depotwirkung aus und ist insbesondere auch für die Oraltherapie geeignet.   
 EMI2.1 
   1 :0, 025% MnSO4. tLO    0,01 %   CaCl   3,0 % Laktose 1, 0 % Glukose 
 EMI2.2 
 mitphenoxyessigsäurechlorid zugesetzt. 



   Beispiele   2-6 :   Für   dieFermentationgemäss   den Beispielen 2-6 wurde   eine Stammnährlösung   folgender Zusammensetzung verwendet : 
 EMI2.3 
 
0,01 %   CaCL ;  
4,0 % Laktose
1,0 % Glukose 
Das PH der Nährlösung wurde mit NaOH auf 6,0 eingestellt. Vor der Beimpfung wurde der sterilen Nährlösung   1%   einer 25%igen CaCO3-Suspension zugefügt. 



   Beispiel 2 :
90 ml Stammnährlösung,
10 ml Bierhefeautolysat (mit 20 g Stickstoff/l),
0, 1   vol.-% &alpha;-Phenoxypropionsäurechlorid   (Gesamtmenge) ab der 72. h in 12 h
Intervallen zugesetzt,
1% Sporenimpfgut des Pen. chrys. -Stammes 351. 



     Gärgefäss : 2 l   Erlenmeyerkolben auf Rundschüttelmaschine mit 240 Umdr/min und 30 mm Hub,   Gärzeit :   168 h,   Gärtemperatur : 24oC.    



   Erreichter Penicillingehalt (Plattentest gegen Staphylococcus aureus SG 511) :   3200   E/ml. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Im Vergleichskolben wurde ohne Zusatz von   &alpha;-Phenoxypropionsäurechlorid gearbeitet:   nach Beendi- gung der Fermentation wurde ein aliquoter Teil nach Abtrennung vom Mycel in Gegenwart von Natrium- bicarbonat mit   überschüssigem   Phenoxypropionsäurechlorid acyliert, wobei nach der gleichen Testmetho- de nur 2 900 E/ml Penicillin festgestellt wurden. i Beispiel 3 :   4750   ml Stammnährlösung,
250 ml Cornsteepliquor (mit 40 g sTICKSTOFF/L),   0,15 Vol.-% &alpha;-Phenoxypropionsäurecholorid   (Gesamtmenge) ab der 36. h in 4 h 
 EMI3.1 
 
90 mm Scheibenrührer,   Gärzeit :   108 h,   Gärtemperatur : 240C ;    i Erreichter Penicillingehalt (Jodometrischer Test) : 1750 E/ml. 



   Zur Aufarbeitung wurde die Fermentationsflüssigkeit filtriert, wobei ein   FlUssigkeitsvolumen   von
4, 2   l   anfiel. Dieses Kulturfiltrat wurde mit 1, 5   l   Butylacetat bei einem PH-Wert von 2,0 extrahiert und das Penicillin aus der Butylacetatphase mit Puffer PH 7,0 rückextrahiert. Nach erneutem   Überführen   in
50 ml Butylacetat erhielt man eine Lösung mit einem Penicillingehalt von   119 000   E/ml. Das Penicillin wurde durch Zusatz von in Methanol gelöstem Kaliumacetat ausgefällt. 



   Ausbeute : 3, 3 g    < x-Phenoxyäthylpenicillin-Kaliumsalz a   1480 E/mg (Jodometrischer Test). 



   Das ausgeschiedene Kaliumsalz zeigte nach einstündigem Stehen bei PH 2 eine Aktivitätsabnahme von   lolo.   



     Im Vergleichsfermenter   wurde ohne Zugabe von   ct-Phenoxypropionsäurechlorid fermentiert ;   nach Be- endigung der Fermentation wurde ein aliquoter Teil nach Abtrennung vom Mycel in Gegenwart von Na- triumbicarbonat mit überschüssigem Phenoxypropionsäurechlorid acyliert, wobei nach der gleichen Test- methode nur 1500 E/ml Penicillin festgestellt wurden. 



   Beispiel 4 :
4250 ml Stammnährlösung, 
 EMI3.2 
 
Fermentation an kontinuierlich zugesetzt,   7% Mycelimpfgut   des Stammes Pen. chrysog. 1014. 



     Gärgefäss :   10 1 Nirostafermenter, Vortex System, 800 Umdr/min,
90 mm Scheibenrührer,   Gärzeit :   96 h,   Gärtemperatur : 24oC.    



   Erreichter Penicillingehalt (Jodometrischer Test) : 2 000 E/ml. 



   Zur Aufarbeitung wurde die   Kulturlösung   filtriert und das Filtrat zur Inaktivierung der natürlichen Penicilline auf PH 2,5 angesäuert und 1 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit betrug der Penicillingehalt der Lösung 1700 E/ml.   4 l   dieses so vorbehandelten Kulturfiltrates wurden nun mit 2   l   Butylacetat extrahiert. Aus der Butylacetatphase wurde das Penicillin mit 500 ml Bicarbonatlösung in die wässerige Phase überführt. Diese Bicarbonatlösung wurde nach Ansäuerung auf PH 2 mit 70 ml Butylacetat extrahiert. Aus der Butylacetatphase wurde das Penicillin mit einer 0,5-molaren Lösung von Kaliumacetat inButanol ausgefällt. Es wurden   3,34g &alpha;-Phenoxyäthylpenicillin-Kaliumsalz a   1470 E/mg erhalten (Jodometrischer Test). 



   Zur Identifizierung des Penicillins wurde 1 g mit 5-molarer Salzsäure hydrolysiert. Die ausgeschiedene   &alpha;-Phenoxypropionsäure   wies einen Schmelzpunkt von 116 bis 1170C auf und zeigte im MischSchmelzpunkt mit synthetischem Material keine Depression. 



   Im Vergleichsfermenter wurde ohne Zugabe von   &alpha;-Phenoxypropionsäurechlorid fermentiert;   nach Beendigung der Fermentation wurde ein aliquoter Teil nach Abtrennung vom Mycel in Gegenwart von Natriumbicarbonat mit überschüssigem Phenoxypropionsäurechlorid acyliert, wobei nach der gleichen Testmethode nur 1500 E/ml Penicillin festgestellt wurden. 



   Beispiel 5 :   4950   ml Stammnährlösung,
150 g Erdnusspresskuchen (mit 7% Stickstoff), 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 letzten Einspritzungen je 0, 05   Vol.-% beträgt,  
5% Mycelimpfgut des Pen. chrysog.-Stammes 347. 



    ! Gärgefäss : 10 l   Nirostafermenter, Vortex System, 650 Umdr/min,
90 mm Scheibenrührer,   Gärzeit :   90 h,
Gärtemperatur : 24 C. 



   Erreichter Penicillingehalt (Jodometrischer   Test) : 1650 E/ml.   



  Die Fermentationslösung wurde abfiltriert, wobei ein Flüssigkeitsvolumen von   4,   11 erhalten wurde. 



   Daraus wurde das Penicillin mit 11 Methylisobutylketon bei PH 2,0 extrahiert ; sodann wurde das Penicillin in eine Pufferlösung überführt. Aus der Pufferlösung wurde das Penicillin mit 40 ml Butylacetat rückextra- hiert, wobei eine Lösung mit   120 000   E/ml erhalten wurde, aus der das Penicillin mit einer   0, 7-moiaren  
Kaliumacetatlösung in Äthanol als Kaliumsalz abgeschieden wurde. Es wurden 2, 86 g   et-Phenoxyäthyl-   penicillin-Kaliumsalz mit einer jodometrisch getesteten Milligrammaktivität von 1450 Einheiten isoliert. 



     ImVergleichsfermenter wurde   ohne Zugabe von   &alpha;-Phenoxypropionsäurechlorid fermentiert;   nach Be- endigung der Fermentation wurde ein aliquoter Teil nach Abtrennung vom Mycel in Gegenwart von Na- triumbicarbonat mit überschüssigem Phenoxypropionsäurechlorid acyliert, wobei nach der gleichen Test- methode nur 1350 E/ml Penicillin festgestellt wurden. 



   Beispiel 6 :
900 1   Stammnährlösung.. "  
100 l Hefeautolysat (mit 20 g   Stickstoff/l),     0.1 Vol.-% &alpha;-Phenoxypropionsäurechlorid (Gesammenge)   ab der 48. h in 12 h
Intervallen zugesetzt,   100/0   Mycelimpfgut des Pen.   chrysog.-Stammes 1014,     0, 2%   Spermöl. 
 EMI4.2 
    : 1500 l Nirostafermenter,Gärzeit :   96 h,
Gärtemperatur :24 C. 



   Erreichter Penicillingehalt (Jodometrischer Test) :   2200   E/ml. 



   Zur weiteren Verarbeitung wurde die Rohlösung filtriert und die erhaltenen 900 1 Flüssigkeit in 5 Stufen in üblicher Weise extrahiert. Nach der 5. Extraktionsstufe fielen 17, 6 1 Butylacetatphase mit 90000 E/ml an. Es wurde mit 2, 5-molarer Kaliumacetatlösung in Methanol gefällt, wobei 805 g Kalium- -   &alpha;-phenoxyäthylenpenteillinsalz   mit einer Aktivität (Jodometrischer Test) von 1470 E/mg erhalten   wur-   den. Das Kaliumsalz wies nach einstündiger Inkubation bei PH 2 und Zimmertemperatur   noch 90% der   ursprünglichen Aktivität auf. 



   ImVergleichsfermenter wurde ohne Zugabe von   &alpha;-Phenoxypropionsäurechlorid fermentiert; nach Be-   endigung der Fermentation wurde ein. aliquoter Teil nach Abtrennung vom Mycel in Gegenwart von Natriumbicarbonat mit überschüssigem Phenoxypropionsäurechlorid acyliert, wobei nach der gleichen Testmethode nur 1650 E/ml Penicillin festgestellt wurden.. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren   zur Herstellung von &alpha;-Methylphenxymethylpenicillin durch Fermentation,   dadurch gekennzeichnet, dass man während der Fermentation ein   a-Methylphenoxyessigsäurehalogenid   zusetzt und das gebildete säurestabile Penicillin in Form der freien Säure oder als Salz gewinnt.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



   Process for the production of α-methylphenoxymethylpenicillin by fermentation The invention relates to a process for the production of ct-methylphenoxymethylpenicillin of the formula
 EMI1.1
 
 EMI1.2
 

 <Desc / Clms Page number 2>

   be added to the precursor, but advantageously at a point different from the point at which the precursor is fed. The supply of the neutralizing substances is usually dependent on the supply of precursor.



  A pH value in the physiological range, in particular a pH between 6.5 and 7.5, is preferably set in the fermentation solution during the addition of the precursor. In individual cases, the precursor compound added in excess decomposes during fermentation, which is a further advantage in the subsequent extraction.



  The acid halides used as precursors in the process according to the invention contain an asymmetric carbon atom and can therefore be used in various isomeric forms; mostly the racemate is used for acylation, in which case the corresponding DL-penicillin or the two diastereoisomeric penicillins are obtained. Sodium bicarbonate or phosphate mixtures have proven to be particularly useful as buffer substances, while solutions of alkali hydroxides, in particular sodium hydroxide, can be used as neutralizing substances.



  The acid halides used as precursors for the purposes of the invention lead to favorable yields of penicillin. They are also characterized by a selective activity against bacteria; the growth of the fungus is not yet inhibited at the concentrations used. So suppressed z. B. an addition of in the course of the fermentation. 0.3% α-methyl-phenoxyacetic acid chloride prevents the growth of the foreign germs which form penicillinase, which are so dangerous for submerged penicillin production.



  The penicillin obtained according to the invention is distinguished by its acid stability and by its depot effect and is also particularly suitable for oral therapy.
 EMI2.1
   1: 0.025% MnSO4. tLO 0.01% CaCl 3.0% lactose 1, 0% glucose
 EMI2.2
 with phenoxyacetic acid chloride added.



   Examples 2-6: For the fermentation according to Examples 2-6, a stock nutrient solution of the following composition was used:
 EMI2.3
 
0.01% CaCl;
4.0% lactose
1.0% glucose
The pH of the nutrient solution was adjusted to 6.0 with NaOH. Before inoculation, 1% of a 25% CaCO3 suspension was added to the sterile nutrient solution.



   Example 2:
90 ml stock nutrient solution,
10 ml brewer's yeast autolysate (with 20 g nitrogen / l),
0.1% by volume of α-phenoxypropionic acid chloride (total amount) from the 72nd hour in 12 hours
Intervals added,
1% spore inoculum of the pen. Chrys. Tribe 351.



     Fermentation vessel: 2 l Erlenmeyer flask on a rotary shaker with 240 rev / min and 30 mm stroke, fermentation time: 168 h, fermentation temperature: 24oC.



   Achieved penicillin content (plate test against Staphylococcus aureus SG 511): 3200 U / ml.

 <Desc / Clms Page number 3>

 



   In the comparison flask, no α-phenoxypropionic acid chloride was added: after the fermentation had ended, an aliquot was acylated after separation from the mycelium in the presence of sodium bicarbonate with excess phenoxypropionic acid chloride, with only 2900 U / ml using the same test method Penicillin were detected. i Example 3: 4750 ml stock nutrient solution,
250 ml corn tea pliquor (with 40 g NITROGEN / L), 0.15% by volume of α-phenoxypropionic acid chloride (total amount) from the 36th hour in 4 hours
 EMI3.1
 
90 mm disc stirrer, fermentation time: 108 h, fermentation temperature: 240C; i Achieved penicillin content (iodometric test): 1750 U / ml.



   For work-up, the fermentation liquid was filtered, whereby a liquid volume of
4, 2 liters. This culture filtrate was extracted with 1.5 l of butyl acetate at a pH of 2.0 and the penicillin was back-extracted from the butyl acetate phase with pH 7.0 buffer. After transferring again to
50 ml of butyl acetate gave a solution with a penicillin content of 119,000 U / ml. The penicillin was precipitated by adding potassium acetate dissolved in methanol.



   Yield: 3.3 g <x-phenoxyethylpenicillin potassium salt a 1480 U / mg (iodometric test).



   After standing for one hour at pH 2, the precipitated potassium salt showed a decrease in activity of lolo.



     In the comparison fermenter, fermentation was carried out without adding ct-phenoxypropionic acid chloride; After the fermentation had ended, after separation from the mycelium, an aliquot was acylated in the presence of sodium bicarbonate with excess phenoxypropionic acid chloride, only 1500 U / ml penicillin being determined using the same test method.



   Example 4:
4250 ml stock nutrient solution,
 EMI3.2
 
Fermentation on continuously added, 7% mycelium inoculum of the strain Pen. Chrysog. 1014.



     Fermentation vessel: 10 1 stainless steel fermenter, vortex system, 800 rev / min,
90 mm disc stirrer, fermentation time: 96 h, fermentation temperature: 24oC.



   Achieved penicillin content (iodometric test): 2,000 U / ml.



   For work-up, the culture solution was filtered and the filtrate was acidified to pH 2.5 to inactivate the natural penicillins and left to stand for 1 h at room temperature. After this time the penicillin content of the solution was 1700 U / ml. 4 l of this pretreated culture filtrate were then extracted with 2 l of butyl acetate. The penicillin was transferred from the butyl acetate phase into the aqueous phase with 500 ml of bicarbonate solution. After acidification to pH 2, this bicarbonate solution was extracted with 70 ml of butyl acetate. The penicillin was precipitated from the butyl acetate phase with a 0.5 molar solution of potassium acetate in butanol. 3.34 g of α-phenoxyethylpenicillin potassium salt a 1470 U / mg were obtained (iodometric test).



   To identify the penicillin, 1 g was hydrolyzed with 5 molar hydrochloric acid. The precipitated α-phenoxypropionic acid had a melting point of 116 to 1170C and showed no depression at the mixed melting point with synthetic material.



   In the comparative fermenter, fermentation was carried out without adding α-phenoxypropionic acid chloride; After completion of the fermentation, an aliquot part was acylated after separation from the mycelium in the presence of sodium bicarbonate with excess phenoxypropionic acid chloride, only 1500 U / ml penicillin being determined by the same test method.



   Example 5: 4950 ml stock nutrient solution,
150 g peanut press cake (with 7% nitrogen),

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 last injections is 0.05% by volume,
5% mycelium inoculum of the Pen. Chrysog. Strain 347.



    ! Fermentation vessel: 10 l stainless steel fermenter, vortex system, 650 rev / min,
90 mm disc stirrer, fermentation time: 90 h,
Fermentation temperature: 24 C.



   Achieved penicillin content (iodometric test): 1650 U / ml.



  The fermentation broth was filtered off, a liquid volume of 4.11 being obtained.



   The penicillin was extracted therefrom with 11 methyl isobutyl ketone at pH 2.0; then the penicillin was transferred to a buffer solution. The penicillin was back-extracted from the buffer solution with 40 ml of butyl acetate, a solution with 120,000 U / ml being obtained from which the penicillin with a 0.7 molar
Potassium acetate solution in ethanol was deposited as the potassium salt. 2.86 g of et-phenoxyethyl penicillin potassium salt with an iodometrically tested milligram activity of 1450 units were isolated.



     Fermentation was carried out in the comparative fermenter without adding α-phenoxypropionic acid chloride; after the end of the fermentation, an aliquot part was acylated after separation from the mycelium in the presence of sodium bicarbonate with excess phenoxypropionic acid chloride, only 1350 U / ml penicillin being determined using the same test method.



   Example 6:
900 1 stock nutrient solution .. "
100 l of yeast autolysate (with 20 g nitrogen / l), 0.1% by volume of α-phenoxypropionic acid chloride (total) from the 48th hour in 12 hours
Added at intervals, 100/0 mycelium inoculum of Pen. Chrysog. Strain 1014, 0.2% sperm oil.
 EMI4.2
    : 1500 l stainless steel fermenter, fermentation time: 96 h,
Fermentation temperature: 24 C.



   Achieved penicillin content (iodometric test): 2200 U / ml.



   For further processing, the crude solution was filtered and the 900 l liquid obtained was extracted in 5 stages in the usual way. After the 5th extraction stage, 17.6 l of butyl acetate phase with 90,000 U / ml were obtained. It was precipitated with 2.5 molar potassium acetate solution in methanol, 805 g of potassium-α-phenoxyethylene penteillin salt having an activity (iodometric test) of 1470 U / mg being obtained. After one hour of incubation at pH 2 and room temperature, the potassium salt still had 90% of its original activity.



   Fermentation was carried out in the comparative fermenter without adding α-phenoxypropionic acid chloride; after completion of the fermentation a. aliquot after separation from the mycelium acylated with excess phenoxypropionic acid chloride in the presence of sodium bicarbonate, whereby only 1650 U / ml penicillin were determined by the same test method.



    PATENT CLAIMS:
1. A process for the production of α-methylphenxymethylpenicillin by fermentation, characterized in that an α-methylphenoxyacetic acid halide is added during the fermentation and the acid-stable penicillin formed is recovered in the form of the free acid or as a salt.

 

Claims (1)

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man den Precursorzusatz noch während des Fermentationsprozesses beendigt. 2. The method according to claim l, characterized in that the precursor addition is terminated during the fermentation process. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit der Zugabe des Precursors erst nach einer kurzen Anlaufzeit der Fermentation, vorzugsweise nach der üblichen Angärzeit, beginnt. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the addition of the precursor begins only after a short start-up time of the fermentation, preferably after the usual fermentation time. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis'3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Precursor der Fermentationslösung kontinuierlich zuführt. 4. The method according to any one of claims 1 to'3, characterized in that the precursor of the fermentation solution is fed continuously. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenid der &alpha;-Methylphenoxyessigsäure deren Säurechlorid verwendet. <Desc/Clms Page number 5> 5. Process according to one of Claims 1 to 4, characterized in that the halide of α-methylphenoxyacetic acid used is its acid chloride. <Desc / Clms Page number 5> 6. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenid der &alpha;-Methylphenoxyessigsäure das Racemat dieser Verbindung verwendet. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the halide of α-methylphenoxyacetic acid used is the racemate of this compound. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man der Fermentationslösung neutralisierend wirkende Stoffe oder Puffersubstanzen zusetzt, die einen pH-Wert im physiologischen Bereich, insbesondere einen pH-Wert zwischen etwa 6,5 und 7, 5, einregeln, wobei dieser Zusatz gegebenenfalls gleichzeitig mit dem Precursor und vorzugsweise kontinuierlich erfolgt. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that substances or buffer substances with a neutralizing effect are added to the fermentation solution, which regulate a pH value in the physiological range, in particular a pH value between about 6.5 and 7.5 , this addition optionally taking place simultaneously with the precursor and preferably continuously. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Puffersubstanz Natriumbicarbonat oder Phosphatgemische verwendet. 8. The method according to claim 7, characterized in that sodium bicarbonate or phosphate mixtures are used as the buffer substance. 9.. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als neutralisierend wirkenden Stoff eine Lösung von Alkalihydroxyden, insbesondere Natriumhydroxyd, verwendet. 9 .. The method according to claim 7, characterized in that a solution of alkali hydroxides, in particular sodium hydroxide, is used as the neutralizing substance.
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