DE1768762A1 - Process for the preparation of thallium and organothallium salts of peptide carbamates and thiocarbamates - Google Patents
Process for the preparation of thallium and organothallium salts of peptide carbamates and thiocarbamatesInfo
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Description
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MBRCK ft CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.MBRCK ft CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.
Verfahren zur Herstellung von Thallium- und Organothalliumaalzen von Peptidcarbamaten und -thiooarbamatenProcess for the production of thallium and organothallium aces of peptide carbamates and thiooarbamates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur kontrollierten, stufenweise Synthese von Polypeptiden und Proteinen, Insbesondere ein Verfahren zum Herstellen von Polypeptiden, bei welchem ein N-Carboxyamlnosäure-anhydrld, ein N-Thiocarboxyaminosäure-anhydrid oder ein Derivat davon in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines Thalllum(I)-ions oder eines Organothallium(lll)-ions ("thallous lon or an organothaliio ion") mit einer Aminosäure, einem Peptid oder einem Derivat davon zu einem als Zwischenprodukt auftretenden Thallium- oder Organothalllumsalz eines Peptldcarbamats oder Peptidthiocarbamate umgesetzt wird« Die Erfindung betrifft auoh die Herstellung dieser neuartigen, als Zwischenprodukte auftretenden Salze und ihre Verwendbarkeit bei der Herstellung von Polypeptiden und Proteinen. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch die neuartigen Thallium(I)- und Organothalllum(lII)-sulfonate, die bei der Herstellung der als Zwischenprodukte auftretenden Salze verwendet werden.The present invention relates to a novel method for the controlled, stepwise synthesis of polypeptides and proteins, In particular, a method for producing polypeptides, in which an N-carboxy amino acid anhydride, an N-thiocarboxy amino acid anhydride or a derivative thereof in an aqueous medium in the presence of a thallium (I) ion or an organothallium (III) ion ("thallous lon or an organothaliio ion") with a Amino acid, a peptide or a derivative thereof to a thallium or organothallium salt occurring as an intermediate a peptide carbamate or peptide thiocarbamate is converted " The invention also relates to the preparation of these novel salts occurring as intermediate products and their usefulness the production of polypeptides and proteins. The novel thallium (I) - and organothallium (lII) sulfonates, which are used in the manufacture of the salts occurring as intermediates are used.
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BADBATH
Polypeptide stellen eine grosse Klasse yon chemischen Verbindungen dar, die Dipeptide, Tripeptide, Tetrapeptide und höhere Peptide umfasst« in welchen Aminosäuren durch Amidblndungen (Peptldblndungen) miteinander verknüpft sind. Die kontrollierte, stufenweise Synthese von Polypeptiden, insbesondere τοη Heteropeptiden, ist ein Problem, das sich der Technik seit langem gestellt hat. Solche Produkte sind el β Zwischenstufen für die Proteinsynthese ntttslioh. Einige von ihnen sind therapeutisch wirksam. Sie sind auch für die Untersuchung und Analyse yon Proteinen nutbIich, insbesondere für Untersuchungen, die darauf abgestellt sind, Elnbliok in die Wirkungsweise τοη Bnsymen, Hormonen und anderen Proteinen mit wichtigen Funktionen im Körper au gewinnen. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen wird der Ausdruck "Peptid" aus Zweckmässigkeltsgründen als Gattungsname verwendet, und umfasst nicht nur Dipeptide, sondern auch Polypeptide und Proteine mit mittlerem und hohem Molekulargewicht, wie Tripeptide, Tetrapeptide und dergleichen. Zu für die Erfindung nützlichen Aminosäuren gehören sowohl natürliche als auoh synthetische Aminosäuren, sowohl in der rechtaalB auch der linksdrehenden Form, und Mischungen dieser Formen, wie racemische Mischungen. Der Ausdruok "Derivate" umfasst Aminosäuren, Peptide und deren N-Oarboxy- und ff-Thiocarboxy-Analoga, in denen verschiedene funktioneile Gruppen mit einer leicht entfernbaren Gruppe, z. B. der im-Benzyl-, der Trialkylsilyl-, der Carbobenzoxy-, der tert.-Butyloxycarbonylgruppe und dgl., blockiert sind. Der Ausdruck "Derivate1* umfasst auoh Amide, Ester und andere funktionello Abwandlungen der Carboxylgruppe der Aminosäure oder desPolypeptides represent a large class of chemical compounds comprising dipeptides, tripeptides, tetrapeptides and higher peptides in which amino acids are linked to one another by amide bonds (peptide bonds). The controlled, stepwise synthesis of polypeptides, in particular τοη heteropeptides, is a problem that has long been facing the technology. Such products are el β intermediates for protein synthesis ntttslioh. Some of them are therapeutically effective. They are also useful for the study and analysis of proteins, especially for studies aimed at gaining knowledge of the mode of action of the muscles, hormones and other proteins with important functions in the body. In the present description and the claims, the term "peptide" is used as a generic name for the sake of convenience and includes not only dipeptides, but also polypeptides and proteins with medium and high molecular weights, such as tripeptides, tetrapeptides and the like. Amino acids useful in the invention include both natural and synthetic amino acids, in both the right-handed and levorotatory forms, and mixtures of these forms, such as racemic mixtures. The expression "derivatives" includes amino acids, peptides and their N-Oarboxy- and ff-thiocarboxy analogues in which various functional groups with an easily removable group, e.g. B. the im-benzyl, the trialkylsilyl, the carbobenzoxy, the tert-butyloxycarbonyl group and the like. Are blocked. The term "derivatives 1 * also includes amides, esters and other functional modifications of the carboxyl group of the amino acid or the
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BADBATH
Peptide, wie auch Homologa oder Analoga natürlicher Aminosäuren, in welchen ein oder mehrere Wasseretoffatome beispielsweise durch eine ffiedrigalkylgruppe, wie a-Methyl-leuoin oder a-Fluor-glyciu, substituiert ist·Peptides, as well as homologues or analogues of natural amino acids, in which one or more hydrogen atoms, for example, through a lower alkyl group, such as a-methyl-leuoin or a-fluoro-glyciu, is substituted
Vor kurzem wurde gefunden, dass Peptide und Derivate davon durch Umsetzung einei Aminpausgangsverbindung aus der Gruppe Aminosäuren, Peptide und Derivate davon, die eine freie Aminogruppierung enthalten, mit einem H-Carboxvaminos&ure-anhydrid, einem Ä-Thiocärboxyaminosäure-auhydrid oder einem Derivat dieser Anhydridreagentien hergestellt werden können, indem die Reaktanten in einem wässrigen Medium unter derart kontrollierten Bedingungen zusammengebracht werden, dass die einzige Aminogruppe, die während der Reaktion in namhafter Konzentration in reaktiver Form zugegen ist, die Aminogruppe des Aminosäurepeptids oder Derivate ist, das zu dem gewünschten Produkt reagieren soll. Unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen des pH-Werts, der Temperatur, der Mischungsgeschvindigkeit und der Konzentration der Reaktanten verläuft die Umsetzung zwischen dem Anhydrid, dem Thioanhydrid oder Derivat davon und der Aminosäure, dem Peptid oder Derivat davon unter geringster Bildung von ITebenprodukten.It has recently been found that peptides and derivatives thereof can be converted into an amine starting compound from the group consisting of amino acids, Peptides and derivatives thereof which contain a free amino group with an H-carboxy amino acid anhydride, an a-thiocarboxy amino acid anhydride or a derivative of these anhydride reagents can be prepared by placing the reactants in an aqueous Medium are brought together under such controlled conditions that the only amino group formed during the reaction in A significant concentration is present in reactive form, the amino group of the amino acid peptide or derivative is that of the desired Product should react. Under carefully controlled conditions of pH, temperature, mixing speed and the concentration of the reactants the reaction proceeds between the anhydride, the thioanhydride or derivative thereof and the Amino acid, the peptide or derivative thereof with the least formation of IT by-products.
Am Schluss der Reaktionsdauer wird das als Zwischenprodukt entstandene Peptidcarbamat oder Peptidthiocarbamat durch Zugabe von Säure unter Bildung des gewünschten Peptide und gleichzeitiger Entwicklung von Kohlenstoffdioxid oder Carbonyleulfiti zersetzt. HormalerweiseAt the end of the reaction time, the intermediate product becomes Peptide carbamate or peptide thiocarbamate by adding acid to form the desired peptide and developing it at the same time decomposed by carbon dioxide or carbonyl sulfite. Usually
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bewirkt man dies, Indem nan genügend yiel Säure eufügt, um den pH-Wert auf etwa 3 bis 5 zu erniedrigen. Jede beliebige einer Vielzahl Ton Säuren kann verwendet werden. Mineral säuren, wie Schwefelsäure und ChIorwasseratoffsäure werden bevorzugt, obgleioh auch organisohe Säuren, insbesondere starke organische Säuren, wie Sulfonsäuren, verwendet werden können.This is done by adding enough acid to maintain the pH to about 3 to 5 lower. Any of a variety of clay acids can be used. Mineral acids, such as sulfuric acid and hydrochloric acid are preferred, although so are organic acids, especially strong organic acids such as sulfonic acids, can be used.
Die umsetzung zwischen einem V-Oarboxyaminosäure-anhydrid oder einem Derivat und einer Aminosäure, einem Peptid oder einem Derivat wird normalerweise in einem wässrigen Medium ausgeführt, das etwas organische β Lösungsmittel, vorzugsweise ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, enthalten kann, damit die Lösliohkeit der Reaktanten erhöht wird. Die Umseteung wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 10° 0, bei einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 11, vorzugsweise 9 bis 11, und während einer Reaktionszeitdauer von bis zu etwa 5 Hinuten durchgeführt. Die Reaktanten werden durch Rühren oder irgendeine andere Art der Bewegung innig vermischt. Normalerweise wird ein überschuss an Anhydrid verwendet.The conversion between a V-Oarboxyamino acid anhydride or a derivative and an amino acid, a peptide or a derivative is normally carried out in an aqueous medium which some organic solvent, preferably one that is miscible with water organic solvent, so that the solubility the reactants is increased. The reaction is carried out at a temperature from about 0 to about 10 ° 0, at a pH of about 4 to about 11, preferably 9 to 11, and during a reaction period performed up to about 5 minutes. The reactants will intimately mixed by stirring or any other kind of agitation. Usually an excess of anhydride is used.
Die umsetzung zwischen einem I-Thiocarboxyaminosäure-anhydrid oder einem Derivat und einer Aminosäure, einem PeptiU oder Derivat wird normalerweise in einem wässrigen Medium ausgeführt, das etwas organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein mit Wasser misohbares organisches Lösungsmittel, enthalten kann, damit die Löslichkeit der Reaktanten erhöht wird. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60° 0, einem pH-Wert von etwa 4 bis 10, vorsugs-The conversion between an I-thiocarboxy amino acid anhydride or a derivative and an amino acid, a PeptiU or derivative normally carried out in an aqueous medium containing some organic solvent, preferably one which is miscible with water organic solvent, to increase the solubility of the reactants. The reaction takes place at a temperature from about 0 to about 60 ° 0, a pH value of about 4 to 10, preventive
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BAD ORXaINALBATH ORXaINAL
weise 7,5 bis 10, und während einer Reaktionsseltdauer τοη etwa 1/2 Stunde bis etwa 4 Stunden, die jedooh merklich kürzer sein kann, ausgeführt. Wie bei der vorhergehenden Methode werden die Reaktanteu durch Rühren oder Irgendeine andere Art der Bewegung innig venal echt. Auch wird vorzugsweise überschüssiges Anhydrid verwendet.wise 7.5 to 10, and during a reaction time τοη about 1/2 hour to about 4 hours, which however can be noticeably shorter can, executed. As with the previous method, agitation or some other type of agitation is used to remove the reactants intimately venal real. Excess anhydride is also preferred used.
Der Zweckmässigkelt halber werden diese Arbeitsweisen nachfolgend φ als das HCA-Verfahren (V-Carboxy-anhydrid-Verfahren) und das TCA-Verfahren (H-Thiocarfcoxy-anhydrid-Verfahren) bezeichnet.The Zweckmässigkelt convenience, these operations will be referred to as φ, the HCA method (V-carboxy-anhydride method) and the TCA-process (H-Thiocarfcoxy anhydride method), respectively.
Sowohl das HCA- als auch das TOA-Verfahren ist für die kontrollierte, stufenweise Synthese von Peptiden, einsohliessllch hochmolekularen Polypeptiden und Proteinen, in wässrigen Medien ohne Isolierung von Zwischenprodukten nut al ich. Bs wurde jedoch gefunden, dass bei der Herstellung von niedrig-iiolekularen Peptiden, insbesondere von Si-, Tri- und Tetrapeptide^ die Gefahr einer "Überreaktion" besteht, welche die Anhäufung von unerwünschten Hebenprodukten in ReaktionemedluiB verursacht. Dies wird durch Umsetzung ewisohen nichtumgesetetem Carboxy- oder Thlooarboxy-anhydrld und dem »ich bildenden Peptldcarbamat oder -thiooarbaBat veranlasst. So könnte beispielsweise eine umsetzung zur Herstellung eines Dipeptide infolge einer Reaktion des als Zwischenprodukt auftretenden Carbamate oder Thiocarbamate mit dem Anhydrid-Reagens aur Bildung merklicher Mengen an Tripeptid führen.Both the HCA and the TOA procedures are intended for the controlled, step-wise synthesis of peptides, including high-molecular ones Polypeptides and proteins, in aqueous media without isolation of intermediates nut al i. However, Bs was found to be in the production of low molecular weight peptides, in particular of si-, tri- and tetrapeptides ^ the risk of an "overreaction" which causes the accumulation of undesirable byproducts in fluid reactions. This is confirmed by implementation unreacted carboxy- or thlooarboxy-anhydride and the "I." forming peptide carbamate or thiooarbaBat. So could for example an implementation for the production of a dipeptide as a result a reaction of the intermediate carbamate or thiocarbamate with the anhydride reagent for formation lead to significant amounts of tripeptide.
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Bei der Herstellung hochmolekularer Peptide, beispielweise derjenigen mit sieben oder mehr Aminosäure-Segmenten, let es oft wünschenswert, dme Peptid praktieoh frei τοη angesammelten Heben« produkten zu isolieren. Das isolierte Peptid kann dann in frisohen, wässrigen Medien für die Fortsetzung der Polvpeptid-8ynthese in einem niohtverunrelnlgten Reaktionsgemiaöh verwendet werden.In the production of high molecular weight peptides, for example those with seven or more amino acid segments, it is often desirable to lift the peptide freely τοη accumulated « products to isolate. The isolated peptide can then be used in aqueous media for the continuation of polypeptide synthesis in a non-contaminated reaction mixture can be used.
Qemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass diese beiden Ziele erreicht werden können, wenn die Eupplungareaktlon «wischen dem reagierenden Anhydrid oder einem Derivat davon und der als Ausgangsstoff verwendeten Aminosäure, dem Peptid oder dem Derivat davon unter Anwendung der obenbesohrlebenen Bedingungen durchgeführt, aber als Verbesserung dem Reaktionsmedium eine genügend hohe Konsentration an Thallium(I)»ionen oder Organothalliumionen zugesetzt wird, um ein unlösliches SaIs mit dem Peptidoarbamat oder Peptidthiocarbamat su bilden. Die Quelle für diese Ionen kann während der Umsetzung sugegen sein oder erst zugesetzt werden, wenn die umsetzung praktisch vollendet ist·According to the present invention it has now been found that this Both goals can be achieved if the coupling reaction «Between the reacting anhydride or a derivative thereof and the amino acid used as the starting material, the peptide or the Derivative thereof using the above-mentioned conditions carried out, but a sufficient improvement in the reaction medium high concentration of thallium (I) ions or organothallium ions is added to make an insoluble salt with the peptido carbamate or form peptide thiocarbamate su. The source for these ions can be sugegen during the conversion or it can only be added, when the implementation is practically completed
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BADBATH
Gegenstand der vorliegenden Erfindung 1st ein Verfahren zur Herstellung von Thallium- und Organothalliumsalzen von Peptidoarbamaten und -thiocarbamate^ das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Reagenz aus der Gruppe N-Carboxyamlnosäureanhydride und N-Thiocarboxyaminosäure-anhydride mit einer Ausgangsamlnoverbindung aus der Gruppe Aminosäuren« Peptide und Derivate davon in einem wässrigen Medium, in welchem die genannten Salze unlöslich sind, in Gegenwart eines Thallium(I)-salzes, das kein Halogenid 1st, oder eines Organothalliura(lll)-salzes unter derart kontrollierten Bedingungen umsetzt, dass die einzige Aminogruppe, die im Laufe der Umsetzung in namhafter Konzentration zugegen ist, die Ausgangsaminoverblndung ist, welche an der Umsetzung mit dem genannten Reagenz teilnehmen soll, wobei das Organothalllum(lII)-lon durch die Anwesenheit von zwei organischen Resten gekennzeichnet 1st, von denen jeder bis zu etwa 10 Kohlenstoffatome enthält*The present invention relates to a process for the preparation of thallium and organothallium salts of peptido carbamates and thiocarbamates, which is characterized in that a reagent from the group of N-carboxyamino acid anhydrides is used and N-thiocarboxy amino acid anhydrides with a Starting amino compound from the group of amino acids, peptides and derivatives thereof in an aqueous medium in which the named salts are insoluble in the presence of a thallium (I) salt, that is not a halide, or an organothalliura (III) salt under such controlled conditions converts that the only amino group that in the course of the reaction in a well-known Concentration is present, which is the starting amino compound which takes part in the reaction with the reagent mentioned should, whereby the organothallium (lII) -lon by the presence is characterized by two organic residues, each of which contains up to about 10 carbon atoms *
Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung 1st die Auswahl der Thallium (I)- oder Organothallium(III)-Ionen-Quelle. Die Quelle sollte ein Salz sein, das in dem Reaktionsmedium genügend löslich 1st, um eine wirksame Kationenkonzentration zu erzeugen· Bei der Auswahl sind auch die speziell verwendeten Reaktanten und die zur Ausführung der Synthese erwünschte Methode in Rechnung zu stellen. Einige ThAlIiUm-(I)-Salze, insbesondere diejenigen, die aus niedrig-mole-A feature of the present invention is the selection of thallium (I) or organothallium (III) ion source. The source should be a salt sufficiently soluble in the reaction medium to produce an effective concentration of cations · When choosing also take into account the particular reactants used and the method desired to carry out the synthesis to deliver. Some ThAlIiUm (I) salts, in particular those who come from low-mole-
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kularen Carbamaten und $hiocarbamaten gebildet werden, sind in wässrigen Medien merklich löslich. Überdies neigen Thallium(I)-oarbamate und -thiocarbamate zur Instabilität. So fällt das Thalllum(I)-ion einige Peptidcarbamate und -thiocarbamate nicht in verhältnlsmässig grossen Mengen aus, und selbst in denjenigen Fällen, bei denen sich rerhältnismässig grosse Niederschlagsmengen bilden, kann eine merkliche Menge an Thallium(I)-peptidoarbamat oder -peptidthiocarbamat in dem Reaktionsmedlum gelöst zurückbleiben. Ausserdem ist es selbst in denjenigen Fällen» bei denen praktisch das gesamte 2hallium(I)-salz ausfällt, oft nicht zweckmässig, das 7hallium(l)-ion als Fällungemittel zu renkenden, da das ausgefällte Salz zur Vermeidung der Gefahr der Zersetzung sofort verwendet werden sollte.kular carbamates and $ hiocarbamates are formed in noticeably soluble in aqueous media. In addition, thallium (I) oarbamates and thiocarbamates tend to be unstable. This is how the Thalllum (I) ion falls some peptide carbamates and thiocarbamates not in relatively large quantities, and even in those cases in which there are relatively large amounts of precipitation can form a significant amount of thallium (I) peptidoarbamate or peptide thiocarbamate dissolved in the reaction medium. Also, even in those cases, it is practical for them the entire 2hallium (I) salt fails, often not appropriate, the 7hallium (l) ion to be used as a precipitating agent, since the precipitated Salt should be used immediately to avoid the risk of decomposition.
Die bevorzugten Fällungemittel sind Organothalllumlonenv gleichgültig ob sie während der Umsetzung oder erst dann verwendet werden, wenn die Umsetzung praktisch vollendet 1st. Sie Auewahl der gewünschten organischen Reste kann jedoch ein Problem darstellen. Einige Organothalllum-salze, die als eine Quelle fttr daa Organothallium(III)-ion angesehen werden könnten, sind nicht sweokmäselg, weil sie in dem ursprünglichen Reaktionsmedlum praktisch unlöelioh sind und keine Konzentration an Organothalllumionen erzeugen würden» welche zur Ausfällung brauchbarer Mengen an Organothalliua-peptidcarbamaten oder -thiooarbamaten ausreichen würde. Das ursprüngliche Organothalliumsalz, das als Fällungemittel verwendet wird, sollte daher in dem Reaktionamedium merklich luslioh sein, und das in demThe preferred Fällungemittel are Organothalllumlonen whether they are only used during the reaction or v if implementation 1st practically completed. However, choosing the desired organic residues can be a problem. Some organothallium salts, which could be regarded as a source of the organothallium (III) ion, are unsafe because they are practically insoluble in the original reaction medium and would not produce a concentration of organothallium ions which would precipitate usable amounts of organothallium. peptide carbamates or thiooarbamates would suffice. The original organothallium salt used as the precipitating agent should therefore be appreciably luslioh in the reaction medium, and that in the
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Reaktionsmedium gebildete Organothalliumion sollte ein βoleheg sein, das das Carbamat- oder Xhiooarbamatsals auefällt· Einige Organothallium-Fallungsmittel können «um Ausfällen spesieller Carbamat- oder Thiocarbamat-Zwischenprodukte nützlich sein, aber für die Ausfällung anderer unzweckmässig sein. 3o kann beispielsweise ein Organo thalliiua-Pällungaaitt el, das aum Auefällen eines hochmolekularen Carbamat- oder Thiocarbamat-Zwisohenprodukte» nütslich sein kann, für das Ausfällen von Produkten mit niedrigem Molekulargewicht unzweokmäsaig sein.The organothallium ion formed in the reaction medium should be a βoleheg, that the carbamate or xhiooarbamate precipitates as · Some organothallium precipitants can «prevent the failure of special carbamate or thiocarbamate intermediates may be useful, but for that Precipitation of others may be inexpedient. 3o can, for example, be a Organo thalliiua-Pällungaaitt el, the aum precipitation of a high molecular weight Carbamate or thiocarbamate intermediates »be useful can, for the precipitation of low molecular weight products be non-ambiguous.
Die meisten Thallium(I)-salse sind in wässrigen Medien löslich; eine bemerkenswerte Ausnahme bilden die Halogenid-, Bromid- und Jodidsalze. Semgemäss kann in denjenigen Fällen, bei denen das Thallium(I)-ion für die Bildung τοη Peptldoarbamat- oder -thiocarbamatsaleen nützlich ist, fast jede beliebige Quelle mit Ausnahme der oben erwähnten Halogenid salz» benütst werden. Dies ist insbesondere deshalb eweckmäesig, well sowohl bei der VOA- ale auoh der' ΦΟΑ-Arbeitsweise die Vasserstofflonen-Konsentration unter Terwendung τοη Pufferungsmitteln, oft Ton Borat-, Oarbonat- oder Phosphatpuffern, in den gewünschten Grenetu gehalten wird. Da die aus dem verwendeten Anion gebildeten Thalliumealie in dem Pufferungsmlttel löelich sind, besteht keine Gefahr, dass die Umsetzung durch die Ausfällung τοη Thallium(l)-eal»en des Pufferungareagenee· nachteilig beeinflusst wird.Most thallium (I) salse are soluble in aqueous media; the halide, bromide and iodide salts are notable exceptions. In those cases where the Thallium (I) ion for the formation of τοη peptldoarbamate or thiocarbamate alales It is useful to use almost any source with the exception of the halide salts mentioned above. This is especially therefore eweckmäesig, well both with the VOA-ale also the hydrogen ion concentration under the 'ΦΟΑ mode of operation Use of τοη buffering agents, often clay borate, carbonate or Phosphate buffers, kept in the desired grenetu. Since the thallium alloys formed from the anion used in the buffering medium Löelich are, there is no risk of implementation due to the precipitation τοη thallium (l) -eal »en of the bufferungareagenee · is adversely affected.
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merkmale wie die Thallium(I)-Balze; es ist jedoch au bemerken, dass die Anwesenheit organischer Reste in dem SaIs die Löslichkeit beeinflusst. Wie bei den Thallium(I)-ionen sind auch im Falle der Organothalliumionsn die Chloride, Bromide und Jodide unlöslich. Die Organothalliumsalee werden mit steigendem Molekulargewicht der organischen Reste zunehmend schwieriger löslich. Als allgemeine Regel lässt sich angeben, dass die bevorzugten Salse die Sulfonate, beispielsweise Dimethylthalliumeulfonate, sind. Diejenigen, die sich von Methan- und Xthansulfonsäure ableiten» sind besondere bevorzugt, weil sie leicht zugänglich sind und weil aus ihnen leioht eine grosse Vielfalt von Organothalliumverbindungen hergestellt werden kann, die sich zum Ausfällen von Peptidcarbamaten und thiocarbamaten eignen. Es können Organothalliumverbindungen verwendet werden, in denen die Organothallium-Gruppe aus einem Thalliumatom und zwei organischen Resten, von denen jeder bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen enthält, besteht. Diese enthalten beispielsweise Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkaryl oder Aralkylj andere oycli-B ehe Reste können homo cyclisch oder heterocyclisch so ir., Erwähnt seien beispielsweise Reste, wie Methyl, Xthyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Tolyl, Vaphthyl, Cyclohexyl, Puranyl, Pyridinyl, Chinolyl und Isochinolyl. Die Reste können weitere bei der Reaktion inerte Subdtituenten tragen, beispielsweise Halogenatome, Vitrogruppen, Dlalkylamidogruppen, Phenoxygruppen und dgl.features like the thallium (I) salts; it is to be noted, however, that the presence of organic residues in the salt increases the solubility influenced. As with the thallium (I) ions are also in the case of Organothallium ions the chlorides, bromides and iodides are insoluble. The organothallium salee becomes with increasing molecular weight the organic residues are increasingly difficult to dissolve. As a general rule it can be stated that the preferred salts are the sulfonates, for example dimethylthallium eulfonate. Those, who derived from methane and xthanesulphonic acid »are particularly preferred because they are easily accessible and because they provide leverage produced a wide variety of organothallium compounds which can lead to the precipitation of peptide carbamates and thiocarbamates suitable. Organothallium compounds in which the organothallium group consists of a thallium atom can be used and two organic radicals each containing up to about 10 carbon atoms. These include, for example Aryl, alkyl, cycloalkyl, alkaryl or aralkylj other oycli-B Before residues can be homocyclic or heterocyclic so ir., Mentioned are, for example, radicals such as methyl, ethyl, propyl, butyl, Phenyl, tolyl, vaphthyl, cyclohexyl, puranyl, pyridinyl, quinolyl and isoquinolyl. The radicals can carry further sub-substituents which are inert during the reaction, for example halogen atoms, vitro groups, Dlalkylamido groups, phenoxy groups and the like.
Wie oben bemerkt, sind die für eine Verwendung bei der vorliegenden Erfindung bevorzugten OrganothalliumaalBe die Sulfonate, wo-As noted above, these are for use with the present Invention preferred organothallium albe the sulfonates, where-
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bei diejenigen, die sich von Methan- und Äthansulfonsäure ableiten, besonders bevorzugt sind. Nützlich sind auch Mono- und Dihydroxyphenylsulfonate, insbesondere Resorcinsulfonat und p-Hydroxyphenylsulfonat. a-¥aphthylsulfonat und seine Mono- und Dihydroxy-Derivate finden den Torzug gegenüber den entsprechenden ß-*aphthylsulfonaten; beide Verbindungsklassen können jedoch in Abhängigkeit von der Struktur des auszufällenden Feptidcarbaotats oder -thiocarbamate mit Vorteil verwendet werden.for those who are derived from methane and ethane sulfonic acid, are particularly preferred. Mono- and dihydroxyphenyl sulfonates are also useful, in particular resorcinol sulfonate and p-hydroxyphenyl sulfonate. a- ¥ aphthylsulfonat and its mono- and dihydroxy derivatives find the gate move towards the corresponding ß- * aphthylsulfonaten; however, both classes of compounds can be used depending on the structure of the feptide carbaotate or thiocarbamate to be precipitated can be used to advantage.
Die erfindungsgemäss verwendeten, neuartigen Organothalliumsulfonatsalze werden am zweckmässigsten durch die nachstehende Reaktionsfolge hergestellt:The novel organothallium sulfonate salts used according to the invention are most conveniently carried out by the following sequence of reactions manufactured:
TlCl 4 Gl2 TlCl 4 Gl 2
2TlCl3 + +HMgX2TlCl 3 + + HMgX
In den Gleichungen bedeuten R einen organischen Rest der oben beschriebenen Klasse und R' den organischen Rest einer Sulfonsäure, beispielsweise Methyl, Äthyl, Mono- und !^hydroxyphenyl, α- oder ß-Iaphthyl und Mono- und Dihydroxy-Derivate von α- und ß-Haphthyl. Unter den Bedeutungsbetreich von R* können andere Alkyl« und Aryl» raste r.it bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen fallen· X bedeutet Chlor, Brom oder Jod, und M steht für ein Metall, das in Wasser ein unlösliches Chlorid, Bromid oder Jodid bildet.In the equations, R denotes an organic radical of the class described above and R 'denotes the organic radical of a sulfonic acid, for example methyl, ethyl, mono- and! ^ hydroxyphenyl, α- or ß-Iaphthyl and mono- and dihydroxy derivatives of α- and ß-haphthyl. Other alkyl «and aryl» raste r.it up to about 10 carbon atoms fall · X means Chlorine, bromine or iodine, and M is a metal that forms an insoluble chloride, bromide or iodide in water.
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Die Healctionsfolge zeigt die Herstellung eines DiorganothalliuB( III)· halogenide durch Umsetzung zwischen eines Thallium(III)-chlorid und einem Grignard-Äeagen«. Dimethyl- und Dibutylthallium(III)-salse werden besonders bevorsugt hei der vorliegenden Erfindung verwendet, die ereteren deshalb, weil sie leicht aus su wirtsonaftliohen Bedingungen verfügbaren Beagentien hergestellt werden können, die leteteren deshalb, weil sie im breiten Umfang« für die Ausfällung einer Vielfalt von als Zwischenprodukte auftretenden Peptidcarbamat- und -thiooarbamatsalsen anwendbar sind. Die Umeetsung des so gebildeten Organo thallium (III )-ohloride mit einem SaIs der gewählten SulfonstLure, vorsugeweiee dem 8 über sei s, führt eur Herstellung der gewünschten Verbindung· The healing sequence shows the production of a DiorganothalliuB (III) halides by reaction between a thallium (III) chloride and a Grignard aegean ”. Dimethyl and dibutylthallium (III) salse are particularly avoided in the present invention used, the ereteren because they are easily from su Wirtsonaftliohen Conditions available beagents can be produced, the latter because they are widely used for precipitation a variety of intermediate peptide carbamate and thiooarbamate salsen are applicable. The Umeetsung of the organo thallium (III) chloride formed in this way with a salt selected sulfonic acid, as a precaution against the 8 above, leads to the production of the desired connection
Das Thalliumeale, das bei der Herstellung der erf indungsgemäss verwendeten Organothalliumverbindungen bevorsugt verwendet wird, ist Thallium( III)-ohlorid und kann gem&ss der Arbeitsweise von Johnson und Walton, Inorg. Ohem. 5, 49 (1966) durch Ohloriereu von fhalllum(I)-chlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt werden· Am Schluss der Seaktlonsseitdauer wird die Lösung bei etwa 25° 0 unter vermindertem Struck sur Trockne eingeengt· Dae Aeetonitrlleolvat des Tha^iumCIII)-ohloridβ »ersetzt sich bei fortgesetster Anwendung von vermindertem Druck unter Bildung des gewünschten Produktes.The thallium ale used in the manufacture of the invention Organothallium compounds are used with caution Thallium (III) chloride and can be used in accordance with Johnson's method of working and Walton, Inorg. Ohem. 5, 49 (1966) by Ohloriereu von fhalllum (I) chloride be prepared in an anhydrous organic solvent such as acetonitrile the solution is at about 25 ° 0 under reduced pressure sur Concentrated to dryness Dae Aeetonitrlleolvat des Tha ^ iumCIII) -ohloridβ »Replaces itself with continued use of reduced pressure to form the desired product.
Thallium(III)-chlorid 1st in Lösungsmitteln der für die Grignard-Reaktion verwendeten Klasse, insbesondere in Xtherlösungemitteln,Thallium (III) chloride is used in solvents for the Grignard reaction class used, especially in Xther solvents,
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BAD OHKsINALBATHROOM OHKsINAL
wie Diäthyläther, Di-n-butyläther, tetrahydrofuran und Dioxan, leicht löslich» Die Grignard-Reaktion wird in dem gewählten lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen, normalerweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40° 0 und während einer Reaktionsseitdauer durchgeführt, die nicht kritisch ist, aber von der gewählten Temperatur und den Mengen der Reaktanten abhängt.such as diethyl ether, di-n-butyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, easily soluble »The Grignard reaction takes place in the chosen solvent under substantially anhydrous conditions, usually at a temperature of from about 0 to 40 ° 0 and for a period of reaction time carried out, which is not critical, but depends on the temperature chosen and the amounts of reactants.
Das durch die Grignard-Reaktion erseugte Organothallium-halogenid, gewöhnlich das Chlorid, wird isoliert (am sweokmässigsten durch entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck) und mit dem gewählten SaI* der SuIf onsäure in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Wasser selbst, bei Raumtemperatur, d. h. bei etwa 20 bie 35° 0, behandelt· Das Hetallhalogenid fällt aus und wird sweokmässigerweise durch filtration entfernt· Das gewünschte Produkt kann durch Entfernen des Lösungsmittels, gewöhnlich unter vermindertem Druck, gewonnen werden. Vorzugsweise, obgleich dies nicht wesentlich ist, wird ein molares Äquivalent des Sulfonsäuresalses verwendet, um eine möglichst vollständige ttaaetaung eiehersustel- » len und dabei doch nicht das gewünschte Produkt mit niehtumgesetstem SaIs au verunreinigen.The organothallium halide dispersed by the Grignard reaction, usually the chloride, is isolated (most commonly by removing the solvent under reduced pressure) and with the selected salt of sulfonic acid in an aqueous medium, preferably in water itself, at room temperature, d. H. at about 20 bie 35 ° 0, treated. The metal halide precipitates and becomes sweeping removed by filtration · The desired product can be obtained by removal of the solvent, usually under reduced pressure Pressure to be gained. Preferably, although not essential, a molar equivalent of the sulfonic acid becomes used to ensure the most complete possible ttaaetaung eiehersustel- » len and yet not the desired product with the most unsettled SaIs au pollute.
Zur Herstellung von Thalliumaal»en von Peptidoarbamaten und -thiooarbamaten werden die WCA- und TOA-Arbeitsweise, wie oben beeohrieben, durchgeführt, nur dass dem Reaktionsmedium das Thallium(l)- oder Orgauothallium(III)-sale sugesetst wird. Das unlöslioHe Thallium- oder Organothallium-peptidoarbamat oder -thiocarbamat fälltFor the production of thallium eels from peptido carbamates and thiooarbamates the WCA and TOA working method, as described above, carried out, only that the thallium (l) - or Orgauothallium (III) -sale sugesetst. The insoluble thallium or organothallium peptidoarbamate or thiocarbamate falls
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aus» sobald es sich gebildet hat» Die Menge dss ale Fällungsreagenz BU verwendenden, lösljchen Thalllumsalsea hingt τοη der Anzahl der für die Umsetzung zur Verfügung stehenden fraktionellen Gruppen ab. Bei der Herstellung des Thiocarbamate von Leucyl-arginin bei einem pH-Wert von etwa 9 bejspielsweiee ist die einsige für die Umeetaung mit Thallium zur Verfi'gung stehende funktionelle Gruppe die Carbamatoder Thiooarbaina-t gruppe, da die Ouanldylgruppe des Arginine die Carboxylgruppe ale Zwitterion neutralisiert. Auf der anderen Seite sind bei der Bildung τοη ölyoyl-alanyl-phenyl-alinin zwei Thallium-Äquivalente erforderlich, dft nicht nur die Thiooarbaaylgruppe oder Cterbamylgxuppe, sondern auch die Carboxylgruppe des Phenylalanine für die Umsetzung mit Thallium sur Verfügung steht. Für die Herstellung von Glycyl-glutamlnaäure werden drei Thalllum-Xquivalente benötigt, um die beiden Carboxylgruppen der Glutaminsäure und die Oarbamyl- oder Thiocarbamylgruppe su neutralisieren. In jedem Falle wird allgemein rorgesogen, einen molaren Überschuss des gewählten Thallium-Fällungsreagenses su verwenden, damit eine mögliohst vollständige Ausfällung bewirkt wird. Im typisohen Falle wird ein etwa 1Obiger, molarer Überschuss, beeogen auf die theoretlsoh erforderliche Thilliummenge, verwendet.from »as soon as it has formed» the amount of all precipitation reagent BU using, soluble Thalllumsalsea depends τοη the number of the factional groups available for implementation. In the production of the thiocarbamate of leucyl arginine at a pH value of around 9, for example, is the only one for conversion functional group available with thallium is the carbamate or Thiooarbaina-t group, as the ouanldyl group of arginine the carboxyl group neutralizes all the zwitterion. On the other hand, in the formation τοη oleoyl-alanyl-phenyl-alinine are two Thallium equivalents required, not just the thiooarbaayl group or Cterbamylgxuppe, but also the carboxyl group of the Phenylalanine for reaction with thallium sur is available. Three Thalllum equivalents are required for the production of glycylglutamic acid needed to neutralize the two carboxyl groups of glutamic acid and the orbamyl or thiocarbamyl group su. In any case, suction is generally used, a molar excess of the selected thallium precipitation reagent see below, so that a As complete a precipitation as possible is effected. In the typical case an about 10 molar excess is added to the theoretical value required amount of thillium is used.
Das erfiudungsgemäeaen Verfahren ist äuaserst anpassungsfähig. Bs 1st beispielsweise möglich, entweder das als Zwischenprodukt auftretende Thalliumsals ader das Peptid aussufällen und su isolieren. Es ist auch möglich, dLeselben Thalllumlone immer wieder su verwenden. Es sei daran erlnaert, dass in der let«ten Stufe sowohl desThe method according to the invention is extremely adaptable. Bs If, for example, it is possible either to precipitate the thallium occurring as an intermediate or to isolate the peptide. It is also possible to use the same thal lumlone over and over again. It should be noted that in the last stage both the
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BAD OrUBAD OrU
TXGk- als auch des TCA-Terfahrene das Peptidcarbamat oder -thiocarbamat durch Zugabe von Säure bis zur Erniedrigung des pH-Wertes auf etwa 3 bis etwa 5 zersetzt wird. Die !Shalllumsalae der Peptidcarbamate und -thiocarbamate werden in ähnlicher Weise unter Bildung der gewünschten Peptide zersetzt. Wenn Thallium(I)-foetat als Thalllum(I)-ionenquelle bei der Herstellung eines Dipeptide im wässrigen Medium nach der TCA-Arbeitsweise verwendet wird, fällt das Thalliumpeptidcariiamat aus. Wenn der pH-Wert dann mit Essigsäure eingestellt wird, zersetzt sich das Thallium(I)-ealu zu dem gewünschten Peptid und Thallium(I)-acetat. Das letztere 1st in dem wässrigen Medium :.öslich, so dass eine wirksame Konzentration an Ihallium(I)-ionen :*n dem Beaktionsgemisoh zurückbleibt und für die Umwandlung des gebildeten Dipeptide durch Umsetzung mit zusätzlichem H-Oerboxraiiinosäure-anhydrid zu einem Tripeptid verwendet werden kann. TXGk- and TCA-Terfahrene the peptide carbamate or thiocarbamate is decomposed by adding acid until the pH value is reduced to about 3 to about 5. The Shalllumsalae of the peptide carbamates and thiocarbamates are similarly decomposed to form the desired peptides. If thallium (I) foetate is used as the thallium (I) ion source in the preparation of a dipeptide in an aqueous medium according to the TCA procedure, the thallium peptide cariiamate precipitates. When the pH is then adjusted with acetic acid, the thallium (I) alu decomposes to the desired peptide and thallium (I) acetate. The latter is soluble in the aqueous medium, so that an effective concentration of Ihallium (I) ions: * remains in the reaction mixture and can be used for the conversion of the dipeptides formed by reaction with additional H-Oerboxraiiino acid anhydride to a tripeptide can.
Wenn die gleiche Reaktion mit der Abänderung durchgeführt wird, dass der pH-Wert für die Zersetzung mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt wird, bildet sich als Thalllu*(I)-sals Xhallium(I)-chlotrld, das In dem Reaktionsmodlum unlöslich ist. Daher lust eich das bei der Zersetzungsreaktlon gebildete Dipeptid auf, und Thalllum(I)-ohlorid fällt aus. Ee kann durch Filtration gewonnen werden. Für die Umwandlung des Dipeptide in ein Tripeptid gemäss dem »erfahren der vorliegenden Erfindung 1st es dann notwendig, dem Filtrat ein wasserlösliches Thallj.um(I)-salz zuzusetzen. Xhnliche Arbeltsweisen können bei anderen Oreanothalllum-Eeaktanten verwendet werden.If the same reaction is carried out with the modification, that the pH for decomposition is adjusted with hydrochloric acid is formed as Thalllu * (I) -sas Xhallium (I) -chlotrld, which is insoluble in the reaction module. Therefore I like it Dipeptide formed by the decomposition reaction, and Thalllum (I) chloride was cancelled. Ee can be obtained by filtration. For the conversion of the dipeptide into a tripeptide according to the »experienced of the present invention, it is then necessary to add the filtrate water-soluble Thallj. to add (I) -salt. Similar ways of working can be used with other Oreanothalllum reactants.
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Wie oben angegeben, ist daa erfindungsgemäese Verfahren für die Reinigung hochmolekularer Peptide besonders nützlich. Beispielsweise konnte ein Polypeptid, dae 10 Aminosäurereste enthielt, durch eine Reaktionefolge hergestellt werden, bei der unterschiedliche N-Thiocarboxyaminoeäure-anhydride aufeinanderfolgend zu einer ureprüngliohen Aminosäure in einer wässrigen Löeung gegeben wurden» um aufeinanderfolgend ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid und schlleselioh ein Deoapeptid su bilden. leim getrennte TJmsetsungen wurden durchzuführen sein, τοη denen jede Ale Zugabe von Säure oder Base erfordern würde, um die Wasserstoffionen-Konzentration für die Kupplung oder für die Zereetsung eineuatellen. Jede dieser Utesetzungen bietet die Gelegenheit, für eine Oberreaktion oder andere Nebenreaktioner. Se liegt huf der Band» dass in dem Masse, wie die Reaktionefolgc fortschreitet, sich sowohl organische als auch anorganische nebenprodukte in dem Reaktionsmedium in unerwünscht hoher Konzentxetion ansammeln können· Se ware Bweckmässig, das Decapeptid aus den verunreinigten Medium su isolieren, beror es mit ausftt el lohen H-CarboiyaminoeäureHanhydrid unter Bildung eines Undeoapeptldes umgesetet wird.As stated above, the inventive method for Purification of high molecular weight peptides is particularly useful. For example was able to pass a polypeptide containing 10 amino acid residues a sequence of reactions can be produced in which different N-thiocarboxyaminoe acid anhydrides successively to a ureprüngliohen Amino acid were given in an aqueous solution » to successively a dipeptide, a tripeptide, a tetrapeptide and Schlleselioh form a deodorant peptide su. glue separate TJmsetsungen were to be carried out τοη which each ale adding acid or base would require to increase the hydrogen ion concentration for the coupling or for the preparation. Any of these Utesetzung offers the opportunity for an overreaction or other side reactants. It lies on the band's foot »that in the measure as the reaction proceeds, both organic and inorganic by-products in the reaction medium are also undesirable high concentration can accumulate isolate the decapeptide from the contaminated medium su, beror it with full H-CarboiyaminoeäureHanhydrid with formation of an Undeoapeptldes is implemented.
Die gewünschte Isolierung kann leicht mit Hilfe _ee erfindungsgemfissen Verfahrens bewerkstelligt werden. So kann beispielsweise die letzte Kupplungsreaktion but Bildung des Deoapeptide in Gegenwart eines Organothalllumsulfonats, beispielweise des Dibutylthalliumäthansulfonats, durchgeführt werden. Andererseits kann das Xhalllumsalz auch zugegeben werden, wenn die Kupplungereaktion praktisch beendet ist. In beiden Fällen sohlägt sich das Thallium-The desired insulation can easily be achieved with the aid of the invention Procedure can be accomplished. For example the last coupling reaction but formation of the deoapeptide in the presence of an organothallium sulfonate, for example dibutylthallium ethane sulfonate, be performed. On the other hand, the Xhallum salt can also be added when the coupling reaction has practically ended. In both cases the thallium
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BADBATH
ffff
salz des Decapeptldoarbaaate nieder· Bas Bali kann dann In eines flüssigen Medium, in welche» das Decapeptid unlöslich let, aufgenommen werden. Wenn das Deoapeptidcarbaaet-Thalliumsal» mit einer Sgure versetzt wird, die ein in de» gewählten Medina lösliches Thalliumsala bildet, löst sich daa Thalliumeal«, und das Decapeptid, das sioh nioht 10bt, kann duroh filtration iaoliert «erden. Beiaplelsveiae kann das Decapeptid la Ieopropanol aufeo «ad Kit Äthansulfouaaure seraetat werden. Dibutylthalliumeulfonelure let in Ieopropanol löslich und geht daher In de» Kaeee, wie es eioh bildet, in Lösung. Das Deoapeptid löet eioh nioht.Salt of the Decapeptldoarbaaate settled · Bas Bali can then In one liquid medium in which the decapeptide is made insoluble will. If the Deoapeptidcarbaaet thallium salt »with a Sgure is added, which is a soluble in the chosen medina Thallium ala forms, thallium ala dissolves, and the decapeptide, the sioh nioht 10bt can be grounded duroh filtration. Beiaplelsveiae The decapeptide la Ieopropanol can be added to the kit Äthansulfouaure seraetat. Dibutylthallium eulfonelure Let it be soluble in Ieopropanol and therefore goes into de »Kaeee, as it is forms in solution. The deodorant peptide does not dissolve.
Die naohfolgenden Beispiele, welche dl« Erfindung nioht begrenzen, dienen der weiteren ToranechaullohungtThe following examples, which do not limit the invention, serve the further Toranechaullohungt
Insgesamt 4,65 g Dibutylthalliuaohlorid werden in 50 al Wasser, das eine geringe Menge Methanol enthält, suspendiert, und 2,67 g Silbermethanaulfcmat (hergestellt duroh leutralisation Ton Methaneulf onaHure in wässriger Lösung alt Silberoxid) werden unter Rühren sugeeetat. Das Bohren wird fortgesetst, während die Temperatur bei 60 bis 70° O gehalten wird. Si· Mischung wird dann in abgedunkeltem Licht bei dieeer Temperatur gehalten, bis eine Bildung und Ausfällung ron Silberchlorid nioht mehr sichtbar let. Die Suspension wird filtriert und der liederaohlag alt Wasser und MethanolA total of 4.65 g of Dibutylthalliuaohlorid are in 50 al of water, which contains a small amount of methanol, suspended, and 2.67 g of silver methanaulfcmat (produced by the neutralization clay Methaneulf onaHure in aqueous solution alt silver oxide) are stirring sugeeetat. Drilling continues while the temperature is held at 60 to 70 ° O. Si · mixture is then darkened in Maintained the light at this temperature until the formation and precipitation of silver chloride is no longer visible. The suspension is filtered and the liederaohlag old water and methanol
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gewaschen. Bas mit den Waeohlöeungen rereinigte ?iltrat wird unter yeraindertem Druok eingeengt, um dfte gewünschte Produkt mi KrI-etallieieren au bringen. Daa Produkt wird durch filtration gewonnen. washed. Bas with the Waeohlöeungen cleaned? Iltrate is under Reduced to the reduced pressure in order to form the desired product with KrI-etallieieren bring au. Daa product is obtained through filtration.
Dies· Arbeitsweise wird mr Herstellung Yereohiedenartiger Organothallium(III)-alkan-aulfonate angewandt. Keuneeichnend für die eo hergestellten Organothalliu«(III)-alkanaulfonate sind diejenigen» bei denen jeder Organorest bie au 10 lohlenatoffato*· enthält und der Alkatnreet τοη MethanBtQfoneiure, Xthaneulfoneäure, p-^ydroxyphenyleulfoneftiare, Heaorcineulfonaiure, α- und e-Iaphthyleulfonelure» 4-Hydroxy-a-naphthyleulfoneture oder 4-Hydroxy-Ö-naphthyl» eulfonefture abgeleitet let. Keunseiofenecde Organoreete in den hergestellten Verbindungen sind beispielsweise Methyl, Ithyl, Propyl, Butjl, Phenyl, ToIyI9 laphthyl, Oyolohexyl, furanyl, Pyridinyl, COiinonyl, leochinonyl, p-0hlorphenyl-4-phenoiy-tolyl und fi-Iitronaphthyl»This procedure is used in the production of Yereohiedenartiger organothallium (III) alkane sulfonates. Key to the organothallium (III) alkanaulfonates produced are those “in which each organo radical contains bie au 10 carbon atoms and the alkatene τοη methane sulfonic acid, p- ^ ydroxyphenyleulfoneftiure, α-Iaphine- sulfone and 4- Hydroxy-a-naphthyleulphoneture or 4-hydroxy-o-naphthylulphoneture derived. Keunseiofenecde Organoreete in the compounds produced are, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, ToIyI 9 laphthyl, oyolohexyl, furanyl, pyridinyl, COiinonyl, leoquinonyl, p-0hlophenyl-4-phenoiy-tolyl and fi-Iitronaphthyl »
Beiapiel 2Example 2
- L-8erin- L-8erin
Bin Millimol L-Serln wird in 50 ml Wasser gelöet und mit 2MiIIimol Sibutylthallium-methenaulfonat yeraetat. Dae Oeaisoh wird bei Baumtemperatur magnetisch gerührt, und der pH-Wert wird mit 2,5 V latriumhydroxid auf 9,0 eingestellt. Bin Millimol pulreriaiertee I-Ihiooarboxyyalin-anhydrid wird augegeben, während der pH-WertA millimole of L-Serln is dissolved in 50 ml of water and 2Milimol Sibutylthallium methenaulfonate yeraetat. Dae Oeaisoh will be at Tree temperature is stirred magnetically, and the pH is adjusted to 9.0 with 2.5 V sodium hydroxide. Am millimole of powdered tea I-Ihiooarboxyyalin anhydride is added while the pH
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BADBATH
durch Zugabe von 2,5 H Hatriurthydroxid aus einer Mikrobürette dicht bei 9 gehalten wird. Kan lässt die Reaktion so lange fortschreiten, bis sich kein niederschlag des Dibutylthalliumsaleee von L-Valyl-L-serin-thiooarbaeat »ehr bildet (etwa 1 Stunde)·by adding 2.5 H hatriur hydroxide from a microburette is kept close to 9. Kan let the reaction go on for so long until there is no precipitation of the dibutylthallium salt from L-Valyl-L-serine-thiooarbaeat »or forms (about 1 hour) ·
Die wässrig? Suspension wird mit Ghlorwasseratoffeäure angesäuert und Bit Stickstoff gespült, um das Thiooarbamateal« su sersetsen und das gewttnsohte Dipeptid susammen »it Oarbonyieulfld und Di« butylthalliumehlorid «u bilden. Dieses SaIs fällt aus und wird abfiltriert. Das Peptid löst sich auf und wird Chromatographiecn gewonnen.The watery? The suspension is acidified with hydrochloric acid and bit nitrogen purged to sweeten the thiooarbamate and the familiar dipeptide together "it Oarbonyieulfld and Di" butylthallium chloride «u form. This SaIs is canceled and will filtered off. The peptide dissolves and becomes chromatography won.
Diese Arbeitsweise wird mit Dimethylthalllum-äthansulfotiat unter Erzeugung desselben Produktes wiederholt.This working method is with Dimethylthalllum-äthansulfotiat under Repeated production of the same product.
Beispiel 5Example 5
L-Valyl - L-valyl - L-gerinL-valyl - L-valyl - L-gerin
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird mit der Abänderung wiederholt, dass das Thalliumthiooarbaaat mit Essigsäure seraetst wird. In diesen falle sind sowohl das Dipeptid als auch das sich bildende Dibutylthalliumaoetat in dem Reaktionsmedium löslich. Daa Dipeptid wird in dem selben Medium unter den selben Bedingungen mit einem weiteren Millimol I-Thiocarboiy-L-valin-anhydrid umgesetst. Das sich bildende Dibutylthalliumsals des Thiocarbamate von L-Yalyl-Ir-valyl-L-aerin wird dann mit Chlorwasserstoff säure, wie inThe procedure of example 2 is repeated with the modification, that the thallium thiooarbaaat is seraetst with acetic acid. In In this case, both the dipeptide and the dibutylthallium acetate which forms are soluble in the reaction medium. Daa dipeptide is reacted in the same medium under the same conditions with another millimole of I-thiocarbonyl-L-valine anhydride. The dibutylthallium formed as the thiocarbamate of L-Yalyl-Ir-valyl-L-aerin is then acidified with hydrochloric acid, as in
1093A9/1093A9 /
Beispiel 2 besehrieben, zersetzt, so dass Dibutylthalliuachlorid ausgefällt und L-Valyl-L-valyl-L-Berin gebildet wird. Das Chlorideali wird durch Filtration entfernt. Bm Tripeptid wird ohroaatographisch gewonnen.Example 2 described, decomposed so that dibutylthalliuachlorid precipitated and L-valyl-L-valyl-L-berine is formed. The Chlorideali is removed by filtration. Bm tripeptide becomes ohroaatographic won.
Diese Arbeitsweise wird Bit DiÄethylthallium-Ethan-sulfonat unter Bildung des gleichen Produktes wiederholt·This way of working is bit diethylthallium ethane sulfonate under Formation of the same product repeatedly
Beispiel 4Example 4
Leucyl - ArgininLeucyl - arginine
Sin Millimol Arginin werden in 50 Milliliter Wasser aufgenommen und magnetisch gerührt, während der pH-Wert Bit 2,5 Ϊ Äatriumhydrozid auf 9,5 eingestellt wird. Ein Millimol I-Thiooarboxy-leucinanhydrid wird zugegeben, und die Mischung wird etwa 18 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeitdauer wird ein Millimol Dibutylthalliua-methan-sulfonat in konsentrierter, wässriger Lösung zugegeben, und ee bildet sich ein reichlicher Niederschlag τοη Mono-(dibutylthalliu»)-leuoyl-arginin-thiocarba-Sin millimoles of arginine are absorbed in 50 milliliters of water and magnetically stirred while the pH value bit 2.5 Ϊ sodium hydroxide is set to 9.5. One millimole of I-thioarboxy-leucine anhydride is added and the mixture is stirred for about 18 minutes at room temperature. At the end of this period, will one millimole of dibutylthalliua-methane-sulfonate in concentrated, aqueous solution added, and a copious precipitate forms τοη mono- (dibutylthalliu ») - leuoyl-arginine-thiocarba-
Das ausgefällte Organothalliumthiooarbaeat wird durch filtration gesammelt, in Wasser aufgenommen und durch tropfenweise Zugabe τοη ausreichend viel Bromwasserstoffsture, um den pH-Wert auf 3,0 zu erniedrigen, zersetzt. Ziemlioh langsam bildet eioh unlösliches Dibutylthalliumbromid und fällt aue. Ee wird durch Filtration gewonnen. Das Pi] trat wird mittels Stickstoff τοη CarbonyleulfidThe precipitated Organothalliumthiooarbaeat is by filtration collected, taken up in water and added dropwise τοη enough hydrogen bromide acid to bring the pH to 3.0 to humiliate, decomposed. Rather slowly forms insolubles Dibutylthallium bromide and falls aue. Ee is obtained by filtration. The pi] is entered by means of nitrogen τοη carbonyl sulfide
- 20 - . 1098 4 9/1805- 20 -. 1098 4 9/1805
gereinigt, und das gewünschte Produkt wird ohroaatographisoh Isoliert. purified, and the desired product is isolated ohroaatographisoh.
Das gleiche Produkt wird unter Verwendung von Dibensylthallium-? äthansulfonat als Quelle für den Organothalllumrest hergestellt.The same product is made using dibensylthallium-? Ethanesulfonate produced as a source for the organothallium residue.
Die gleiche Arbeitsweise wird sur Herstellung von Glycyleerin und Glycylarginin benütst.The same working method is used for the production of Glycyleerin and Use glycyl arginine.
Insgesamt 0,47 g Alany!phenylalanin werden in 20 al Vasser aufgenommen, und der pH-Wert wird mittels 2,5 ϊ latriumbydroxid auf 9,5 eingestellt, während die temperatur bei 3° 0 gehalten wird» Sie Mischung wird mit 0,206 g H-Thiocerboxy-glyoyl-anhydrid versetzt. Vach Ablauf von 10 Hinuten werden 1,66 g Dibutylthalliummethan-sulfonat ssugegeben» Es bildet eich ein schwerer liedereohlag von Dl-(dibutylthallium)-glycylalanyl-phenylalanin-thiocarbamat, der durch Pi It rat lon gewonnen wird. Der Viederaohlag wird in Vas« eer suspendiert und durch Zugabe von Hethanaulfoneflure sersetst. Die sloh bildende ThalliuaaethanBulfonsäurβ let löelioh. Si^ wird durch Zugabe von Hatriumjodld als Dibutylthallium-jodid auegeftllt. Das in Lösung bleibende Srlpeptid wird naoh Abfiltrieren dee Jodidnlederaohlages Chromatographieoh gewonnen·A total of 0.47 g of Alany! Phenylalanine are absorbed in 20 al Vasser, and the pH value is raised by means of 2.5 ϊ sodium hydroxide 9.5 set while the temperature is kept at 3 ° 0 » The mixture is mixed with 0.206 g of H-thiocerboxy-glyoyl anhydride. After 10 minutes have elapsed, 1.66 g of dibutylthallium methane sulfonate are obtained ssugig »It forms a difficult song base of Dl- (dibutylthallium) -glycylalanyl-phenylalanine-thiocarbamate, won by Pi It rat lon. The Viederaohlag is in Vas " Eer suspended and set by adding Hethanaulfoneflure. The sloh-forming thalliuaaethane-sulfonic acid let löelioh. Si ^ will by adding sodium iodide as dibutylthallium iodide. The peptide that remains in solution is filtered off from the iodine residue Chromatography won
• 21 -• 21 -
1 0 9 8 A 9 / 1 8 0 5 BKD 1 0 9 8 A 9/1 8 0 5 BKD
Beispiel 6Example 6
Alanyl-alanyl-phenylalaninAlanyl-alanyl-phenylalanine
Insgesamt 0,472 g Alanyl-phenylalanin werden unter magnetischem Rühren in einer geringen Menge Wasser auf genennen. Die Temperatur wird durch Aussenkühlung und gelegentliche Zugabe τοη Eis bei etwa 3° C gehalten. Der pH-Wert wird mittels 2,5 η Vatriumhydroxld auf 9,6 eingestellt, und 0,26 g V-Thiooarboxyalanln-anhydrid werden zugegeben. Die Klechung wird 10 Minuten lang gerührt und mit 1,613 g Dibutylthallium-methansulfonat vernetzt, um eine sofortige Auefällung von M-(dibutylthallium)-alanyl-alany 1-phenylalaninthiocarbamat zu bewirken. Der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von wässriger Bromwasserstoffsäure unter Bildung des gewünschten Tripeptide zersetzt. Das ausgefallene Dibutylthalliumbromld wird durch filtration abgetrennt und das gewünschte Tripeptid chromatographisch aus Lösung gewonnen.A total of 0.472 g of alanyl-phenylalanine are under magnetic Stir in a small amount of water. The temperature is achieved by external cooling and the occasional addition of τοη ice at about Maintained 3 ° C. The pH value is increased by means of 2.5 η sodium hydroxide 9.6 set, and 0.26 g of V-thioarboxyalanine anhydride admitted. The Klechung is stirred for 10 minutes and with 1.613 g of dibutylthallium methanesulfonate cross-linked to an instant Precipitation of M- (dibutylthallium) -alanyl-alany 1-phenylalanine thiocarbamate to effect. The precipitate is collected by filtration, taken up in water and added by adding aqueous Hydrobromic acid decomposes to form the desired tripeptide. The precipitated Dibutylthalliumbromld is by filtration separated off and the desired tripeptide obtained from solution by chromatography.
Die Torhergehenden Beispiele werden unter Verwendung τοη !-Carboxy« aminosäure-anhydrid anstelle des beschriebenen I-Thiocarboxyanino-8äure-anhydrid8 unter Bildung der gleionen Produkte wiederholt. Die Reaktionszeltdauer der Kupplungereaktion wird in jedem falle auf weniger als 1 Minute Terkürat, und dl· Temperatur der Kupplungsreaktion beträgt etwa 1° 0. Bin pH-Wert im mlasklisohen BereiohThe previous examples are given using τοη! -Carboxy « amino acid anhydride instead of the described I-thiocarboxyanino-8 acid anhydride8 repeated to form the same products. The reaction time of the coupling reaction is increased in each case to less than 1 minute Terkurat, and dl · temperature of the coupling reaction is about 1 ° 0. A pH value in the mlasklisohen range
- 22 -- 22 -
109849/1805109849/1805
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
wird unter Verwendung eines ffatriumboratspuffers anstelle von Natriumhydroxid eingehalten.is made using a sodium borate buffer instead of Sodium hydroxide complied with.
B e i a ρ i β 1 8B e i a ρ i β 1 8
Insgesamt ein Millimol Phenylalanylarginin werden in einer geringen Menge einer Hatriumboratpufferlusung bei pH 9» 5 aufgenommen und mit ein Millimol Thallium(I)-aeetat Tersetst. Die Löeung wird hei Raumtemperatur gehalten und mit ein Millimol I-TMooarboxyphenylalanin~anhydrid versetzt. Die Mischung wird etwa 20 Hinuten lang bei Baumtemperatur gerührt» wehrend der pH-Wert durch Zugabe τοη 2,5 H Natriumhydroxid aus einer microburette bei etwa 9»5 gehalten wird. Am Sude dieser Zeltdauer wird das ausgefallene thallium(I)-salz des Thiocarbamate von Phenylalanyl-phenylalanyl-arginin durch 2ugabe von Chlorwasserstoffsäure zersetzt, wa*hrend zur Reinigung vonA total of one millimole of phenylalanylarginine will be in a low Amount of a sodium borate buffer solution at pH 9 »5 and added with one millimole of thallium (I) acetate Tersetst. The solution gets hot Maintained room temperature and with one millimole I-TMooarboxyphenylalanine ~ anhydride offset. The mixture is stirred for about 20 minutes at tree temperature while the pH value is increased by adding τοη 2.5 H sodium hydroxide from a microburette held at about 9 »5 will. The precipitated thallium (I) salt is at the brew of this tent duration of the thiocarbamate of phenylalanyl-phenylalanyl-arginine Addition of hydrochloric acid decomposed during cleaning of
wünschte 'iripeptld, des sich in dem Masse, wie es eich bildet. «ufiK«t·. viirü chromatcgraphiscit gewonnen.wished 'iripeptld des as it forms itself. «UfiK« t ·. viirü chromatcgraphiscit obtained.
109849/1805109849/1805
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1186986B (en) * | 1958-09-19 | 1965-02-11 | Jacob Moench Fa | Closure for bags, suitcases or the like. |
| DE1199937B (en) * | 1960-07-08 | 1965-09-02 | Bengtsson Sigurd W | Two-part plastic closure for bags or other containers with a lid or the like. |
| WO1980000252A1 (en) * | 1978-07-18 | 1980-02-21 | Kabi Ab | Bradykinin-inhibiting tripeptide derivatives |
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- 1968-06-28 GB GB3094668A patent/GB1195776A/en not_active Expired
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| AT387393B (en) * | 1978-07-18 | 1989-01-10 | Kabi Ab | METHOD FOR PRODUCING NEW TRIPEPTIDE DERIVATIVES |
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| FR1570328A (en) | 1969-06-06 |
| GB1195776A (en) | 1970-06-24 |
| NL6808554A (en) | 1968-12-31 |
| BR6800205D0 (en) | 1973-04-26 |
| CH508662A (en) | 1971-06-15 |
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