DE1768660A1

DE1768660A1 - Fluoroformic acid esters

Info

Publication number: DE1768660A1
Application number: DE19681768660
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Braden; Erich Dr Klauke
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1968-06-14
Filing date: 1968-06-14
Publication date: 1972-01-05
Also published as: FR2010922A1; CH521304A; NL6908833A; BE734520A; GB1216639A; AT286954B

Description

FluorameisensäureesterFluoroformic acid ester

Fluorameisensäureester mit primären und sekundären Alkylgruppen sind aus der Literatur bekannt und können nach zwei verschiedenen Verfahren dargestellt werden:Fluoroformic acid esters with primary and secondary alkyl groups are known from the literature and can be represented using two different methods:

1.1. )Alkyl-O-C-Cl
ϊ) Alkyl-OC-Cl
ϊ KK *"* " Alkyl-O-C-F
Il Alkyl-OCF
Il ++ NaClNaCl OO ++ OO Ne = Th,Ne = Th, 2.2. )Alkyl-OH) Alkyl-OH XCF —"
Il XCF - "
Il Alkyl-OCF
η Alkyl-OCF
η ++ HXHX ff Il
O Il
O Il
O Il
O

X = F, Cl, Br.X = F, Cl, Br.

Die Darstellung von Fluorameisensäureestern durch Cl/F-Austausch nach 1) ist nur auf eine begrenzte Zahl von Estern anwendbar. Da die Austauschreaktion im allgemeinen erhöhte Reaktionstemperaturen erfordert, lassen sich nur thermisch stabile Chlorameisensäureester in dieser Reaktion einsetzen.The preparation of fluoro formic acid esters by Cl / F exchange according to 1) is only applicable to a limited number of esters. As the exchange reaction generally increased Requires reaction temperatures, only thermally stable chloroformates can be used in this reaction.

Fluorameisensäure-tertr-alkylester sind aus der belgischen Patentschrift 708 452 bekannt und sind unter bestimmten Bedingungen nach dem Verfahren der Gleichung 2) darstellbar. Le A 11 555 -, _Fluoroformic acid-tertr-alkyl esters are from the Belgian Patent specification 708 452 known and can be represented under certain conditions according to the method of equation 2). Le A 11 555 -, _

109882/1908109882/1908

BAD ORIGINAL N#U« Unterlage (Art. 7 § J Abs. 2 Mr. I Satz 3 de· SnderureiflM. v. 4. ν ■BAD ORIGINAL N # U «Document (Art. 7 § J Paragraph 2 Mr. I Clause 3 de · SnderureiflM. V. 4. ν ■

Die bisher beschriebenen Verfahren nach Gleichung 2) haben aber einen für die industrielle Ausnutzung entscheidenden Nachteil: Die Reaktion muß bei tiefen Temperaturen von ca. -70⁰C begonnen werden und dann über einen weiten Temperaturbereich bis zur Raumtemperatur bzw. bei den empfindlichen Sstertypen bis etwa O⁰C geführt werden. Sowohl die niedrigen Anfangstemperaturen wie auch das Durchlaufen eines größeren Temperaturbereichs erfordern technisch einen beträchtlichen Aufwand und erschweren eine kontinuierliche Arbeitsweise. Selbst bei Einhaltung dieser präparativ schwierigen Reaktionsbedingungen läßt es sich nicht vermeiden, daß bei Verwendung ron COPCl als Ausgangsstoff neben dem gewünschten Fluorameisensäureeeter auch noch die entsprechenden Carbonate entstehen ( J. Chem. Soc. 1948, 2186). Die Ausbeuten liegen daher bei diesen Verfahren bei 50 bis 55 # der Theorie. In J. Org. Chem. 2J_, 1391 (1956) ist deshalb bereits COPBr als Auegangsmaterial vorgeschlagen worden* Durch die stärkeren Unterschiede in der Reaktionsfähigkeit der beiden Halogenatome läßt sich hiermit eine bessere selektive einseitige Umsetzung mit den Alkoholen erreichen und damit die Ausbeuten um ca. 20 # der Theorie steigern. Für eine technische Verwendung scheidet dieses Reagenz wegen seiner schweren Zugänglichkeit aus. In der US-Patentschrift 3 362 980 wird diese unerwünschte Carbonatbildung bei der Herstellung von Fluoramaieensäureestern mehrwertiger vicinaler Alkohole durch die Verwendung von tertiären Aminen als Katalysatoren unterdrückt. pie Reaktion dauert aber sehr Inrjre (40 Stunden im Beispiel). Auch diese» Verfahren 3 ehe ic at also für· eine technische Realisierur aua. The methods described so far, according to equation 2) but have a crucial for the industrial utilization disadvantage is that the reaction must be initiated at low temperatures of about -70 ⁰ C and then over a wide temperature range up to the room temperature or at the sensitive Sstertypen to about O ⁰ C are performed. Both the low initial temperatures and the passage through a larger temperature range require considerable technical effort and make continuous operation difficult. Even if these preparatively difficult reaction conditions are observed, it cannot be avoided that when using COPCl as the starting material, in addition to the desired fluoroformic acid ester , the corresponding carbonates are also formed ( J. Chem. Soc. 1948, 2186). The yields in these processes are therefore 50 to 55 # of theory. J. Org. Chem. 2J_, 1391 (1956), therefore, has been proposed as Auegangsmaterial COPBr * Due to the greater differences in the reactivity of the two halogen atoms can be herewith a better selective unilateral implementation with the alcohols reached and thus the yields by about 20 # increase the theory. This reagent is ruled out for technical use because of its difficult accessibility. In US Patent 3,362,980 these undesirable carbonate formation in the preparation of vicinal Fluoramaieensäureestern polyhydric alcohols by the use of tertiary amines as catalysts suppressed. pie reaction takes a lot of time (40 hours in the example). This “method 3 is also for a technical realization aua.

L \ . b50 L \ . b50 ₂ ^ 109882/1908 ₂ ^ 109882/1908

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Fluorameisen-• säurealkylestern aus aliphatischen Alkoholen und COPCl und/oder COPp in Anwesenheit einer mindestens¹äquivalenten Menge Isobutylen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponenten bei Temperaturen von -20 bis +80⁰C unter einem Druck von 0,1 bis 50 atü, vorzugsweise bis 20 atü, miteinander umsetzt.It has been now found a process for the preparation of Fluorameisen- • säurealkylestern from aliphatic alcohols and COPCl and / or COPP in the presence of at least ¹ equivalent amount of isobutylene found, which is characterized in that the components at temperatures of -20 to +80 ⁰ C under a pressure of 0.1 to 50 atmospheres, preferably up to 20 atmospheres, reacted with one another.

Es ist dabei erforderlich, in einem Druckgefäß zu arbeiten. Der erforderliche Überdruck kann entweder der Eigendruck der Mischung bei der Arbeitstemperatur sein oder noch durch Aufpressen eines inerten Gases (Stickstoff) erhöht werden.It is necessary to work in a pressure vessel. The required overpressure can either be the intrinsic pressure of the The mixture can be at the working temperature or can be increased by forcing in an inert gas (nitrogen).

Bei dieser Art der Reaktionsführung verläuft die Umsetzung außerordentlich schnell, so daß auch ein kontinuierliches Arbeiten möglich wird. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine erhebliche Beschleunigung und Vereinfachung in der Herstellung von Pluorameisensäureestern erzielt. Es war nach dem eingangs erwähnten Stand der Technik auch nicht zu erwarten, daß das Verfahren unter den erfindungsgemäßen Bedingungen mit hoher Ausbeute durchgeführt werden kann.In this type of reaction, the reaction proceeds extremely quickly, so that a continuous one Work becomes possible. The inventive method is a considerable acceleration and simplification in the Production of fluoroformic acid esters achieved. According to the state of the art mentioned at the beginning, it was also not to be expected that the process can be carried out under the conditions according to the invention with high yield.

Aliphatische Alkohole, mit denen das Verfahren durchgeführt werden kann, sind primäre, sekundäre und bevorzugt tertiäre aliphatische Alkohole, insbesondere Alkylalkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Der Begriff Alkyl schließt auch Cycloalkyl ein. Besonders geeignete Vertreter sind Methylalkohol, Cyclohexylalkohol, n-Butylalkohol undAliphatic alcohols with which the process is carried out are primary, secondary and preferably tertiary aliphatic alcohols, in particular alkyl alcohols with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group. The term alkyl also includes cycloalkyl. Particularly suitable representatives are methyl alcohol, cyclohexyl alcohol, n-butyl alcohol and

Le A 11 555Le A 11 555

109882/1908 '109882/1908 '

. bevorzugt tert. Butylalkohol.. preferably tert. Butyl alcohol.

Das als Ausgangsmaterial verwendete COFCl bzw. COFp entsteht nach bekannten Verfahren aus Phosgen und SbF,. Dabei entsteht immer ein Gemisch von COFp, COFCl und unverändertem COCIp. Man kann die Komponenten durch Destillation rein darstellen. Es ist aber ein Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß man auch die anfallenden Rohgemische einsetzen kann und für die Umsetzung lediglich den Gehalt an COFCl und COF₂ einsetzen muß.The COFCl or COFp used as the starting material is produced from phosgene and SbF according to known processes. This always creates a mixture of COFp, COFCl and unchanged COCIp. The components can be prepared in pure form by distillation. However, it is an advantage of the process according to the invention that the crude mixtures obtained can also be used and only the COFCl and COF ₂ content need be used for the reaction.

Das Verfahren wird im ellgemeinen so durchgeführt, daß man den Alkohol und das Isobutylen in einem Druckgefäß vorlegt, wobei man eine Temperatur im Bereich um O⁰C einhalten sollte und dann COFCl und/oder COF₂, d.h. im allgemeinen ein Gemisch fluorierter Phosgene einpreßt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Autoklav entspannt. Das Reaktionsprodukt kann nach Einengen in einem leichten Vakuum direkt verwendet werden. Es enthält als Verunreinigung hauptsächlich tert. Butylchlorid der der Reaktion zugrunde liegenden Alkohle. Durch Destillation läßt sich aus dem Reaktionsprodukt der Fluorameisenensäureester isolieren.The process is generally carried out by placing the alcohol and isobutylene in a pressure vessel, maintaining a temperature in the range of ⁰ ° C. and then injecting COFCl and / or COF ₂ , ie generally a mixture of fluorinated phosgenes. After the reaction has ended, the pressure in the autoclave is released. The reaction product can be used directly after concentration in a slight vacuum. It mainly contains tert as an impurity. Butyl chloride of the alcohol on which the reaction is based. The fluoroformic acid ester can be isolated from the reaction product by distillation.

Bei der kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens arbeitet man im allgemeinen so, daß man alle Ausgangsstoffe kontinuierlich in ein Druckgefäß einpumpt und nach der Umsetzung wiederWhen the process is carried out continuously, one generally works in such a way that all starting materials are used continuously pumped into a pressure vessel and again after the reaction

Le A 11 555 - 4 -Le A 11 555 - 4 -

1 0 9 8 8 2 /^9 (?§^IGINAL 1 0 9 8 8 2 / ^ 9 (? § ^IGINAL

entfernt. In einer speziellen Ausführungsform der kontinuierlichen Arbeitsweise entspannt man das Reaktions produkt über ein Zwischengefäß in ein Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.removed. In a special embodiment of the continuous Working method, the reaction product is released into a vacuum via an intermediate vessel. That so obtained crude product can be used without further purification.

Die Molverhältnisse der eingesetzten Ausgangsverbindungen aliphatischer Alkohol und fluoriertes Phosgen sind für die Durchführung des Verfahrens nicht sehr wesentlich. Bevorzugt wird man etwa molare Verhältnisse in Ansatz bringen. Aus preislichen Gründen kann es durchaus von Vorteil sein, die Acylierungskomponente im Überschuß einzusetzen. Vom Isobutylen, das hier sowohl als Lösungsmittel wie als HCl-Akzeptor dient, werden Überschußmengen bis zum dreifachen der berechneten Menge vorzugsweise das 1 1/2-fach eingesetzt.The molar ratios of the starting compounds used aliphatic alcohol and fluorinated phosgene are not very essential to the operation of the process. Approximately molar ratios will preferably be used. For price reasons it can be advantageous to use the acylating component in excess. From isobutylene, both here serves as a solvent as well as an HCl acceptor Excess amounts up to three times the calculated amount, preferably 1 1/2 times.

Fluorameisensäurealkylester sind wichtige Peptidreagenzien. Alkyl fluoroformates are important peptide reagents.

Das Verfahren ist an den folgenden Beispielen erläutert: The procedure is explained using the following examples:

Le A 11 555 - 5 -Le A 11 555 - 5 -

109882/190$$ 109882 / $ 190

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

In einem rostfreien Autoklaven von 1,3 Ltr. Inhalt wird eine Lösung aus 150 g tertiärem Butanöl und 188 g Isobutylen vorgelegt. Bei einer Temperatur von O⁰C, die durch äußere Kühlung aufrecht erhalten wird, drückt man in 20 Min. 287 g eines Gemisches fluorierter Phosgene ein, die '70 Mol % an COF₂ und COPCl enthalten. Anschließend wird der Autoklaveninhalt auf 10⁰C erwärmt, entspannt und der Rücketand in einem leichten Vakuum auf 247 g eingeengt. Der RückstandA solution of 150 g of tertiary butane oil and 188 g of isobutylene is placed in a stainless autoclave with a capacity of 1.3 liters. At a temperature of ⁰ ° C., which is maintained by external cooling, 287 g of a mixture of fluorinated phosgenes which contain 70 mol% of COF ₂ and COPCl are pressed in over 20 minutes. Subsequently, the autoclave is heated to 10 ⁰ C, vented and the Rücketand in a slight vacuum to 247 g concentrated. The residue

20
hat dann einen n_D : 1.3642 und nach gaschromatographischer20th
then has an n _D : 1.3642 and according to gas chromatographic

Analyse einen Gehalt von:Analysis a content of:

23,5 1° Mol tert. Butylchlorid23.5 1 ° mol tert. Butyl chloride

63,0 ic Mol = 76,3 $ Gew. F-aneisensäure-tert.-butylester63.0 mol = IC $ 76.3 wt. Aneisensäure F-tert-butyl ester

Das entspricht einer Ausbeute von 78,2 5* der Theorie bezogen auf eingesetztes tertiäres Butanol.This corresponds to a yield of 78.2% based on theory on the tertiary butanol used.

Bei der Verwendung als AcylierungskoEiponente zur Einführung von Schutzgruppen bei PeptidSynthesen ist dieses Rohprodukt direkt verwendbar.When used as an acylation component for the introduction of protective groups in peptide syntheses, this crude product is direct usable.

Durch Destillation läßt sich aber aus dem Rohprodukt leicht der reine Fluorameisensäure-tert.-butylester als Flüssig-The pure fluoroformic acid tert-butyl ester can easily be obtained as a liquid from the crude product by distillation.

10 keit vom Kp₈₄: 9-12⁰C und einem Brechungsindex n_D : 1.358610 speed of Kp ₈₄ : 9-12 ⁰ C and a refractive index n _D : 1.3586

herstellen.produce.

Le A 11 555 - 6 -Le A 11 555 - 6 -

109882/1908109882/1908

BAD ORfGfNAL 'BAD ORfGfNAL ' Example 2

Analog Beisriel 1 wira nit Cyclohexanol als AuegangsproduktAnalogously to Example 1, we use cyclohexanol as the starting product

der Fluoraneisensäurecyclohexylester voithe cyclohexyl fluoraneisate voi

Kp₁₂ = 45⁰C, n^° = 1,4160 in 72 ^iger Ausbeute erhalten.Kp ₁₂ = 45 ⁰ C, n ^ ° = 1.4160 obtained in 72 ^ yield.

Peippiel 3Peippiel 3

Analog Beispiel 1 wird mit !-'ethanol als AusgangsproduktAnalogously to Example 1,! - 'ethanol is used as the starting product

der Fluorameisensäuremetnylester von Sp = 35 bis 42⁰C,the methyl fluoroformate from Sp = 35 to 42 ⁰ C,

20
n_D = 1,3540 in 90 iiiger Ausbeute erhalten.20th
n _D = 1.3540 obtained in 90% yield.

In eine evakuierte Druckflasche saugt nan 2.200 g aufgeschmolzenes tertiäres Sutanol ein. Darauf drückt man mittels eines Stickstoffüberdrucks 3.200 ml Isobuten in das tertiäre Butanol. Durch mehrmaliges TJmschütteln entsteht in der Flasche eine homogene Lösung. Diese Mischung enthält je 100 ml 0,495 Mol tert.-Butanol. Als Heaktionsgefäß wird ein 0,3 Ltr. Rührautoklav aus V4A-3tahl benutzt, der mit einer Umlaufaußenkühlung versehen ist. Ueber Ventile führen zwei Sin-•leitungsrohre unmittelbar auf das Hührblatt. 2 cm unter demIn an evacuated pressure bottle nan 2,200 g of melted material is sucked tertiary sutanol. Then 3,200 ml of isobutene are pressed into the tertiary by means of an overpressure of nitrogen Butanol. Repeated shaking of the bottle creates a homogeneous solution. This mixture contains 100 ml each 0.495 moles of tert-butanol. A 0.3 ltr. Stirring autoclave made of V4A-3tahl is used, with external circulation cooling is provided. Via valves, two single line pipes lead directly to the blade. 2 cm below the

Le A 11 555 - 7 -Le A 11 555 - 7 -

BAD ORIGINAL 109882/1908ORIGINAL BATHROOM 109882/1908

176866Ö176866Ö

Deckel beginnt ein Ueberlaufrohr. In diesen Autoklaven pumpt man bei einer Außenkühlung von -2⁰C über ein Schaugefäß stündlich SCO ml der Butanollosung über eines der Einloitun^Frohre ein. llittels einer !ier.branpunpe dosiert man aus einem zweiten Üehcugefäß gleichseitig fluoriertes Phosgen. Verwendet wurde ein Fluorphosgen-Oeir.isch der Zusammensetzung: 9 ;_;' COP₂, 43,7 Ϊ COOlF und 46,2 £ CCCl₂ (d^ungefa.hr 1,1). ^CO nl/3tde* v/erden eingepuir.pt. In dem 0,3 Ltr. Autoklaven läßt man öen Druck bis 18 atü ansteigen, dann entspannt man durch das Ueberlaufrohr in den I/Iaße, in dein eingepumpt wird, in einem Hiihrbehälter mit Mantel, der mit Wasser auf +10°C gehalten wird. Am Kopf oieses Behälters entweichen die gasförmigen Frodukte, die durch eine V.'aschanlage geleilet v/erden. Im Heaktionsautoklaven steigt bei der vorgegebenen Außenkühlung die Innentemperatur auf max. +2⁰C. Das RenktionsprOQukt kann über ein steigrohr aus dem Entspannungsbehälter entnonunen werden, wenn man die Gasableitung für kur^e Zeit sperrt. Dabei wird das Einpumpen der Komponenten nicht unterbrochen. Bei einer Laufzeit von insgesamt 6 [Stunden ergeben mehrere Troben des Reaktionsprodukten eine Aurbeute an Fluorameisersäure-tert.-butylester von ca. 70 ^c/. bzw. r.uf die iJumme'des eingesetzten COFj, + COClF.Lid begins an overflow pipe. ^{With external cooling of -2 0} C, SCO ml of the butanol solution is pumped into this autoclave every hour via a sight vessel via one of the inlet tubes. By means of a burner pump, phosgene which is fluorinated on the same side is dosed from a second container. A fluorophosgene oil was used with the composition: 9; _; 'COP ₂ , 43.7 Ϊ COOLF and 46.2 CCCl ₂ (d ^ approx. 1.1). ^ CO nl / 3tde * v / earth eingepuir.pt. In the 0.3 liter autoclave, the pressure is allowed to rise to 18 atmospheres, then the pressure is released through the overflow pipe into the outlet into which the pump is pumped, in a receptacle with a jacket, which is kept at + 10 ° C. with water . At the top of this container, the gaseous products escape, which are passed through an ash plant. In Heaktionsautoklaven the internal temperature +2 ⁰ C. The RenktionsprOQukt rises at the predetermined external cooling max. Entnonunen can be via a riser from the flash tank, if one blocks the gas outlet for spa ^ e time. The pumping in of the components is not interrupted. With a total running time of 6 [hours, several droplets of the reaction products result in an acid yield of tert-butyl fluoroformate of approx. 70 ^c /. or r. to the sum of the COFj, + COClF used.

109882/1908109882/1908

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Claims

Patent claims ^vv

1. Process :: ur production of fluorine?! Reisenseurealkylcf ;; turn from R lipatic alcohols and COPCl and / or COF ₉ in the presence of an at least equivalent amount of isobutylene, characterized in that the components at temperatures of -20 to +80 G under a pressure of 0.1 Liε 50 atmospheres, preferably up to 20 atm.

2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten durch Einpumpen in ein Druckgefäß kontinuierlich miteinander reagieren laßt.Method according to claim 1, characterized in that that the components are allowed to react continuously with one another by pumping them into a pressure vessel.

5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß nan das Reaktionsprodukt kontinuierlich über ein Zwischengefäß in ein Vakuum entspannt und dieees Rohprodukt ohne weitere Reinigung verwendet.5. The method according to claim 1, characterized in that that nan the reaction product continuously over a The intermediate vessel is released into a vacuum and the crude product is used without further purification.

NeueNew

Le A 11 55»; _Q 109882/1908Le A 11 55 »; _Q 109882/1908

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