DE1768655B2 - - Google Patents

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DE1768655B2
DE1768655B2 DE19681768655 DE1768655A DE1768655B2 DE 1768655 B2 DE1768655 B2 DE 1768655B2 DE 19681768655 DE19681768655 DE 19681768655 DE 1768655 A DE1768655 A DE 1768655A DE 1768655 B2 DE1768655 B2 DE 1768655B2
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Rodolfo Ferrari
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nach schwachem Erwärmen zur Vervollständigung und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert sein, beider Reaktion wird gekühlt und filtriert. Aus dem spielsweise durch Filtration über bakteriendichte FiI-Filtrat wird das Produkt durch Methanol gefällt. Der ter, Einverleibung von Sterilisierungsmittel in die Niederschlag wird abfilmen, gewaschen und im Va- Zusammensetzungen, Bestrahlung oder Erhitzung, kuum getrocknet. Man erhält ein wasserlösliches 5 Sie können auch "in Form von sterilen festen Zusam-Pulver, welches in den üblichen organischen Lösungs- me-nsetzungen hergestellt werden, welche unmittelbar mitteln unlöslich ist. vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem | Analyse für C6H8N2O5Co (MG 247): anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst |After gentle heating to complete and dispersant. They can be sterilized; the reaction is cooled and filtered. The product is precipitated by methanol from the filtrate, for example by filtration through a bacteria-proof fi l filtrate. The ter, incorporation of sterilizing agent into the precipitate, is filmed, washed and vacuum-dried in Va- compositions, irradiation or heating. A water-soluble 5 is obtained. You can also "in the form of a sterile solid compound powder, which is prepared in the usual organic solution, which is immediately insoluble. Before use in sterile water or an analysis for C 6 H 8 N 2 O 5 Co (MW 247): other sterile injectable medium dissolved |

oTiTrf 1VlH) CC 2^98?: 10 Der WirksloffSehalt in den erfindungsgemäßen Zu- joTiTrf 1 VlH) C C 2 ^ 9 8 ?: 10 The active ingredient S ehalt in the addition according to the invention

=e un * ' ' ~ ' u- sammensetzungen kann variiert werden, es ist jedoch |= e un * '' ~ 'u- compositions can be varied, but it is |

notwendig, daß er einen solchen Anteil darstellt, daßnecessary that it should represent such a proportion that

Beispiel 5 eine geeignete Dosierung für den gewünschten thera- :Example 5 a suitable dosage for the desired thera-:

peutischen Effekt erhalten wird. Im allgemeinen solltenpeutic effect is obtained. Generally should

190 g 2-Ureidobutandisäure-(1.4) werden in 1 1 Was- 15 die erfindungsgemäßen Präparate bei oraler Verab- ■ 190 g 2-Ureidobutandisäure- (1.4) are dissolved in 1 1 water 15, the inventive preparations for oral administered ■

ser suspendiert und 1 g-Atom Zink in Form des Car- reichung so zugeführt werden, daß man 0,5 bis 5 gwater is suspended and 1 g-atom of zinc is added in the form of the Carreichung in such a way that 0.5 to 5 g

bonats zugegeben. Zur Vervolls'ändigung der Um- Wirkstoff pro Tag erhält und im Fall der parenteralenbonats admitted. To complete the active ingredient per day and in the case of the parenteral

setzung wird erwärmt, dann gekühlt und filtriert. Im Verabreichung 0,1 bis 4 g Wirkstoff pro Tag.The sediment is heated, then cooled and filtered. Im administration 0.1 to 4 g of active ingredient per day.

Filtrat wird das Produkt durch Zugabe von Methanol Wirksamkeit der erfindungsgemäßen VerbindungenThe filtrate becomes the product by adding methanol to the effectiveness of the compounds according to the invention

ausgefällt, abgetrennt, gewaschen und im Vakuum 20 als Arzneimittel im Vergleich zu bekannten, ähnlichprecipitated, separated, washed and in vacuo 20 as a drug compared to known, similar

getrocknet. Das erhaltene Zinksalz der 2-Ureido- wirksamen Arzneimitteln. i butandisäure-(l,4) fällt in Form eines weißen Pulvers !dried. The zinc salt obtained from the 2-ureido-active drugs. i butanedioic acid- (1,4) falls in the form of a white powder!

an. welches in Wasser löslich und in den üblichen 1. Antihyperammoniämische und urogenetische Wirk-at. which is soluble in water and has the usual 1. anti-hyperammonemia and urogenetic properties

organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. samkeit des Zinksalzes der 2-Ureidobutandisäure-(l,4)is insoluble in organic solvents. of the zinc salt of 2-ureidobutanedioic acid- (l, 4)

Analyse für C6H8N2O5Zn (MG 253.4): 2* Die Untersuchung bezweckt die Feststellung derAnalysis for C 6 H 8 N 2 O 5 Zn (MW 253.4): 2 * The purpose of the investigation is to establish the

B echnet N 1105 7 is»" Wirksamkeit des Zinksalzes der 2-Ureidobutandi-Calculated N 1105 7 is »" Effectiveness of the zinc salt of 2-ureidobutanedi-

oefunden ".".". NlIl ' Zn25 8°° säure-(l,4), im folgenden als CGZn bezeichnet, zurfound ".". ". NlIl 'Zn25 8 °° acid- (1,4), hereinafter referred to as CGZn, for

s ' -ο- Verringerung der Hyperammoniämie, die bei Ratten s' -ο- reduction in hyperammonemia, observed in rats

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zu- durch akute Ammoniakvergiftung hervorgerufen wird, sammensetzungen, welche eines oder mehrere der 30 Hierzu wurden die hämatischen Niveaus des Ammoneuen Metallsalze enthalten. Diese pharmazeutischen niakstickstoffs (N/NH3) und von Harnstoff 15 und Zusammensetzungen können oral oder parenteral. 60 Minuten nach Verabreichung der toxischen Subgemischt mit einem festen oder flüssigen pharma- stanz bestimmt. Durch diese Bestimmungen läßt sich zeutischen Träger, verabreicht werden. die Wirksamkeit der Fixierung und Beseitigung von Feste Zusammensetzungen für die orale Verabrei- 35 NH3 über den urogenetischen Entgiftungsweg belegt chung können in Form von gepreßten Tabletten, werden.The invention also relates to pharmaceutical compositions which are caused by acute ammonia poisoning and which contain one or more of the haematic levels of ammonia-new metal salts. These pharmaceutical non-ferrous nitrogen (N / NH 3 ) and urea 15 and compositions can be oral or parenteral. Determined 60 minutes after administration of the toxic submixed with a solid or liquid pharmaceutical. These determinations allow chemical carriers to be administered. the effectiveness of the fixation and correction of Solid compositions for oral administration site 35 NH 3 can deviation is over the urogenetischen detoxification pathway in the form of compressed tablets are.

Pillen, dispergierbaren Pulvern und Granulaten vor- Die Ergebnisse der durchgeführten Versuche bei liegen. In diesen festen Zusammensetzungen findet sich intraperitonealer Verabreichung sind in der nachmindestens eines der neuen Metalisalze gemischt mit stehenden Tabelle 1 zusammengefaßt, die Ergebnisse mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie 40 bei oraler Verabreichung in Tabelle 2. Zum Vergleich Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose. wurden neben der erfindungsgemäßen Verbindung Die Zusammensetzungen können auch, wie dies Arginin sowie eine Mischung von Zink und 2-Ureidoüblich ist, weitere Substanzen außer den inerten Ver- butandisäure in gleicher Weise verabreicht. Die gedünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel zeigten Ergebnisse lassen die überlegene Wirksamkeit wie Magnesiumstearat. 45 der erfindungsgemäßen Verbindung erkennen. Der Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabrei- Ammoniakspiegel wird durch diese wirksam in Abchung sind pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, hängigkeit von der verabreichten Dosis verringert, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, weiche und parallel dazu steigt der Gehalt an Harnstoffdie üblicherweise angewandten inerten Verdünnungs- Stickstoff (NZNH2 — CO — NH2). Dies zeigt an, daß mittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. 50 eine beträchtliche Ammoniakmenge in Harnstoff über-Außer den inerten Verdünnungsmitteln können der- geführt wird. Dabei ist eine bessere Wirksamkeit bei artige Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe, wie intraperitonealer Verabreichung erkennbar, aber auch Netz- und Suspendiermittel sowie Süß- und Ge- bei oraler Verabreichung ist die Wirksamkeit klar schmacksstoffe, enthalten. erkennbar. In einer Dosierung von 1 mM/kg i. p. der Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für 55 erfindungsgemäßen \'erbindung kehren die hämatidie orale Verabreichung können in Kapseln aus absor- sehen Ammoniakwerte 60 Minuten nach der Intoxibierbarem Material, wie Gelatine, welche mindestens kation auf die Normalwerte zurück. Bei den Kontroleines der neuen Metallsalze mit oder ohne Zusatz von len sind zur gleichen Zeit doppelt so hohe Werte fest-Verdünnungsmitte! oder Exzipienten enthalten, ver- zustellen. Bei den beiden Vergleichssubstanzen liegen abreicht werden. 60 deutlich gegenüber dem Anfangswert erhöhte Am-Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Ver- moniakwerte vor. Die hierbei mit Arginin in einer abrcichung umfassen sterile wäßrige oder nicht wäßrige Dosierung von 1 mM/kg i. p. und mit der Mischung Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele bei 2 mM/kg p. o. erzielten Ammoniakwerte entsprefür nicht wäßrige Lösungsmittel oder Suspensions- chen denen, die mit der erfindungsgemäßen Verbinmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanz- 65 dung in einer Dosis von 0,25 mM/kg i. p. bzw. liehe Öle wie Olivenöl und injizierbare organische 0,5 mM/kg p. o. erzielt werden, so daß sich eine Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen kön- 4fache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbinnen auch Zusatzstoffe enthalten wie Netz-. Emulgier- dung im Vergleich zu den Vergleichssubstanzen ergibt.Pills, dispersible powders and granules before- The results of the tests carried out are at. In these solid compositions, intraperitoneal administration is found in the table 1 after at least one of the new metal salts mixed, the results of at least one inert diluent such as 40 for oral administration in table 2. For comparison calcium carbonate, starch, alginic acid or lactose. In addition to the compound according to the invention, the compositions can also, as is customary with arginine and a mixture of zinc and 2-ureido, other substances besides the inert butanedioic acid administered in the same way. The thinners containing, for example, lubricants showed results leave the superior effectiveness as magnesium stearate. 45 recognize the compound according to the invention. The liquid compositions for oral administration - ammonia level is effectively reduced by these are pharmaceutically acceptable emulsions, depending on the dose administered, solutions, suspensions, syrups and elixirs, soft and in parallel with this, the content of urea increases the commonly used inert diluent nitrogen ( NZNH 2 - CO - NH 2 ). This indicates that agents such as water and liquid paraffin contain. In addition to the inert diluents, a considerable amount of ammonia is contained in urea. Better effectiveness can be seen in such compositions, including additives, such as intraperitoneal administration, but wetting and suspending agents, as well as sweeteners and additives, are clearly flavored when administered orally. recognizable. In a dosage of 1 mM / kg ip the compositions according to the invention for 55 inventive \ 'erbinde return the hematidy oral administration can see in capsules from absorbed ammonia values 60 minutes after the poisonable material, such as gelatin, which at least cation return to normal values. In the case of the control lines of the new metal salts with or without the addition of oils, the solid-diluent values are twice as high at the same time! or contain excipients. With the two comparison substances are to be submitted. 60 Am products according to the invention for parenteral monia values, which were significantly higher than the initial value, presented. The here with arginine in one adjustment comprise sterile aqueous or non-aqueous dosage of 1 mM / kg ip and with the mixture solutions, suspensions or emulsions. Examples of ammonia values achieved at 2 mM / kg po correspond for non-aqueous solvents or suspensions to those that use the connecting media according to the invention are propylene glycol, polyethylene glycol, plants in a dose of 0.25 mM / kg ip or oils such as olive oil and injectable organic 0.5 mM / kg po can be obtained, making an ester such as ethyl oleate. These compositions can also contain additives such as wetting agents, which are 4 times more effective than the compounds according to the invention. Emulsification results in comparison to the comparison substances.

Tabelle 1Table 1

Behandlungtreatment

Ammoniumace tat Bestimmung nach 15'Ammoniumace did determination after 15 '

Zahl der
Rattennumber of
Rats

N/NH3
-//ml3 N / NH 3
- // ml 3

Harnstoff urea

Bestimmung nach 60'Determination after 60 '

Zahl der
Rattennumber of
Rats

N/NH,
-//ml3 N / NH,
- // ml 3

Harnstoff urea

AnfangswerteInitial values

Kontrolle control

CGZi CGZi

CGZn CGZn

CGZn CGZn

Mischung
Arginin mixture
Arginine

1,01.0

0,50.5

0,250.25

1,01.0

1,01.0

LD50 LD50 LD50 LD50 LD50 LD50 10
20LD50 LD50 LD50 LD50 LD50 LD50 10
20th

1,6
25,31.6
25.3

7.8
14,1
18,6
12,3
20,37.8
14.1
18.6
12.3
20.3

215
293
384
399
342
396
321215
293
384
399
342
396
321

10
2010
20th

1,6
3,0
1,61.6
3.0
1.6

2.2
2,3
1,9
2,32.2
2.3
1.9
2.3

215 308 396 394 321 411 342215 308 396 394 321 411 342

*) Die Produkte wurden 1 Stunde vor der toxischen Substanz verabreicht.*) The products were administered 1 hour before the toxic substance.

TabelleTabel

Behandlungtreatment

Bestimmung nach 15'Determination after 15 ' N/NHjN / NHj Harn-Urine- Bestimmung nacDetermination according to N/NHa N / NH a AiTimonium-AiTimonium- ■/,'ml'■ /, 'ml' y/mly / ml -//mP- // mP acetatacetate Zahl dernumber of 1,61.6 215215 Zahl dernumber of 1.61.6 RattenRats 25,325.3 293293 RattenRats 3.03.0 1010 15,715.7 365365 1010 1,81.8 LD50LD50 2020th 17,917.9 334334 2020th 1,91.9 LD 50LD 50 88th 25,625.6 330330 88th 2,42.4 LD50LD50 88th 14,514.5 360360 88th 2,02.0 LD50LD50 88th 17,917.9 386386 88th 2,42.4 LD50LD50 88th 88th LD50LD50 88th 88th

Harnstoff urea

Anfangswerte Initial values

Kontrolle control

CGZn 2CGZn 2

CGZn 1CGZn 1

CGZn 0,5CGZn 0.5

Mischung 2Mixture 2

Arginin Arginine

*) Die Produkte wurden 1 Stunde vor der toxischen Substanz verabreicht.*) The products were administered 1 hour before the toxic substance.

215 308 437 339 369 380 416215 308 437 339 369 380 416

2. Leberschutzwirkung2. Liver protection effect

des Cobaltsalzes der 2-Ureidopentandisäure-(1.5) bei akuter Allylalkoholvergiftungof the cobalt salt of 2-ureidopentanedioic acid (1.5) in acute allyl alcohol intoxication

Die durch Allylalkohol hervorgerufene Leberschädigung läßt sich sowohl histologisch als auch funktionell durch enzymatische Bestimmungen und durch den BSP-Test eindeutig nachweisen. Die hervorgerufene Nekrose findet sich in der Portalzone, ohne den Fettgehalt der Leberzelle zu ändern.The liver damage caused by allyl alcohol can be seen both histologically and functionally clearly demonstrated by enzymatic determinations and the BSP test. The evoked Necrosis is found in the portal zone without changing the fat content of the liver cell.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde unter diesen experimentellen Bedingungen untersucht, indem sie an Ratten in zwei Portionen verabreicht wurde: Die erste Portion 1 Stunde vor Verabreichung des toxischen Agens (Allylalkohol) und die zweite Portion 6 Stunden danach. 24 Stunden später wurde die Leberfunktion getestet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Sie demonstrieren klar die ausgeprägte Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung CACo. Die im Blutstrom zurückgehaltene BSP-Menge wurde ebenso verringert wie die Werte von Serum GOT und GPT (Bromsulfophthalein zeigt die veränderte Farbstoffausscheidungskapazität und die Serumtransaminase die hepatische Nekrose, die beide durch den Allylalkohol verursacht werden).The effectiveness of the compound of the invention was under these experimental conditions studied by giving it to rats in two servings: the first serving 1 hour before Administration of the toxic agent (allyl alcohol) and the second serving 6 hours afterwards. 24 hours later liver function was tested. The results obtained are shown in Table 3. They demonstrate clearly the pronounced protective effect of the compound CACo according to the invention. The ones in the bloodstream The amount of GNP retained was reduced, as were the values of serum GOT and GPT (bromosulfophthalein shows the altered dye-excreting capacity and the serum transaminase the hepatic one Necrosis, both of which are caused by the allyl alcohol).

CACo übt seine Wirksamkeit auch dann aus, wenn die Nekrose besonders schwer und daher nicht ohne weiteres reversibel ist. Auch in diesem Fall erwies sich CACo deutlich wirksamer als die einfache Mischung seiner Bestandteile. Wenn CACo an normale, nicht vergiftete Tiere peritoneal oder oral verabreicht wurde, ergaben sich keine erkennbaren Änderungen der untersuchten Parameter.CACo exerts its effectiveness even when the necrosis is particularly severe and therefore not without it further is reversible. In this case, too, CACo proved to be significantly more effective than the simple mixture its components. When CACo was administered peritoneally or orally to normal, non-poisoned animals, there were no noticeable changes in the parameters examined.

TabelleTabel

Behandlungtreatment

Dosis
mM/kgdose
mM / kg

Verabreichungsart Mode of administration

Allylalkohol Intoxikation Zahl der
RattenAllyl alcohol intoxication number of
Rats

B. S. P.E.G.

mg%mg%

G. O. T.G. O. T.

mU/mlmU / ml

G. P. T.G. P. T.

tu U/mltu U / ml

AnfangswertInitial value

CACo CACo

Mischung ..Mixture ..

CACo CACo

Mischung ..Mixture ..

1. p.1. p.

i. p. p. o. p. o.i. p. p. o. p. O.

4
4
4
44th
4th
4th
4th

1818th

Kontrolle control

CACo 1CACo 1

Mischung 1Mix 1

CACo 2CACo 2

CACo 4CACo 4

CACo 8CACo 8

Mischung mixture

Die Ratten wurden mit 2 ml/kg per os einer 3%igen wäßrigen AlIyIaI kohoUösung vergiftet.The rats were poisoned with 2 ml / kg orally of a 3% strength aqueous aluminum oxide solution.

i. p.i. p.

i. p. p. o. p. o. p. o. p. o.i. p. p. o. p. o. p. o. p. O.

5,1
5,0
5,0
5,35.1
5.0
5.0
5.3

5,25.2

23,323.3

10,810.8

12,012.0

9,19.1

7,97.9

7,27.2

12,012.0

164
101
108
158
173164
101
108
158
173

1592
1259
1409
1193
1165
905
10201592
1259
1409
1193
1165
905
1020

593 368 459 431 331 315 406593 368 459 431 331 315 406

3. Regenerierungswirkung des Mangansalzes der 2-Ureidopentandisäure-(l,5) (CAMn)3. Regenerating effect of the manganese salt of 2-ureidopentanedioic acid- (l, 5) (CAMn)

auf die Rattenleberon the rat liver

Die regenerierende Wirksamkeit von CAMn wurde Stunden nach partieller Hepatektomie an 120 männlichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 170 bis 190 g (Sprague-Dawley-Stamm), welche in Gruppen zu je 10 Tieren eingeteilt waren, bestimmt. DieThe regenerative potency of CAMn was observed hours after partial hepatectomy in 120 males Rats with an average weight of 170 to 190 g (Sprague-Dawley strain), which were grouped were divided into 10 animals each. the

erfindungsgemäße Verbindung sowie als Vergleich die 2-Ureidopentandisäure-(l,5) (CADL) wurden subkutan 90 Minuten vor der Operation in einer Dosis von 1 g/kg verabreicht. Die Ergebnisse bezüglich der Erhöhung des Lebergewichts, der prozentuellen hepatischen Regeneration, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase sowie der Prozentsatz an H2O sind in der nachstehenden Tabelle 4 angegeben.Compound according to the invention and, as a comparison, 2-ureidopentanedioic acid (1.5) (CADL) were administered subcutaneously 90 minutes before the operation at a dose of 1 g / kg. The results relating to the increase in liver weight, the percentage of hepatic regeneration, SGOT, SGPT, alkaline phosphatase and the percentage of H 2 O are given in Table 4 below.

TabelleTabel

Gewicht der
Ratte vor der
Operation,
gWeight of
Rat in front of the
Surgery,
G Theoretisches
Lebergewicht
ingTheoretical
Liver weight
ing Gewicht des
entfernten
Leberfragments
in gWeight of
distant
Liver fragment
in g Verabreichtes Produkt
und Zeit der BestimmungProduct administered
and time of determination Rattengewicht
nach der
Operation
in gRat weight
after
surgery
in g LebergewichtLiver weight
bei Autopsieat autopsy
in gin g 185 ± 5,62
189,2 ± 4,03
189,2 ± 4,66185 ± 5.62
189.2 ± 4.03
189.2 ± 4.66 5,29 ± 0,24
5,43 ± 0,12
5,66 ± 0,215.29 ± 0.24
5.43 ± 0.12
5.66 ± 0.21 3,71 ± 0,16
3,80 ± 0,08
3,96 ± 0,143.71 ± 0.16
3.80 ± 0.08
3.96 ± 0.14 CAMn 18 Stunden
CADL 18 Stunden
Kontrolle 18 StundenCAMn 18 hours
CADL 18 hours
Control 18 hours 182,3 ± 5,37
185,8 ± 3,76
185,5 ± 4,38182.3 ± 5.37
185.8 ± 3.76
185.5 ± 4.38 3,06 ± 0,15
2,92 ± 0,11
3,01 ± 0,113.06 ± 0.15
2.92 ± 0.11
3.01 ± 0.11

Zunahme
des Lebergewichtsincrease
the liver weight

in gin g

% Leberregeneration % Liver regeneration

SGOT mU/m'i SGOT mU / m'i

SGPTSGPT

mU/mlmU / ml

Alkalische
PhosphataseAlkaline
Phosphatase

1,47 ± 0,12
1,29 ± 0,08
1,31 ± 0,101.47 ± 0.12
1.29 ± 0.08
1.31 ± 0.10

40.1 ± 3,98
33,5 ± 1,9540.1 ± 3.98
33.5 ± 1.95

33.2 ± 3,2233.2 ± 3.22

913 ± 101,8 821 ± 49,2 728 ± 46,5913 ± 101.8 821 ± 49.2 728 ± 46.5

238 ± 31,4
209 ± 16,6
172,2 ± 15,1238 ± 31.4
209 ± 16.6
172.2 ± 15.1

172 ± 12,09
128,8 ± 5,94
184,8 ± 18,3172 ± 12.09
128.8 ± 5.94
184.8 ± 18.3

Die angegebenen Werte beziehen sich auf den Durchschnitt einer Gruppe von je 10 Tieren.The values given relate to the average of a group of 10 animals each.

72,8 ± 0,4472.8 ± 0.44

72.5 ± 0,6672.5 ± 0.66

73.6 ± 0,2873.6 ± 0.28

Claims (3)

1 2 sache zurückzuführen ist, daß N-Carbamylasparagin-Patentansprüche: säure und N-Carbamylglutaminsäure physiologische Metaboliten der Nervenzellen darstellen, während1 2 thing is due to the fact that N-carbamylasparagine claims: acid and N-carbamylglutamic acid represent physiological metabolites of nerve cells, while 1. Mangan-, Zink-oder Kobaltsalze der 2-Ureido- bestimmte Metalle bekanntlich an endocellulären butandisäure-(l,4) and der 2-Ureidopentäiidi- 5 respiratorischen Enzymprozessen der Neuronen teilsäure-(l,5). nehmen. Erschöpfungszustände scheinen in enger Ver-1. Manganese, zinc or cobalt salts of the 2-ureido-certain metals are known to be present in endocellular metals butanedioic acid (1,4) and the 2-ureidopentäiidi- 5 respiratory enzyme processes of the neurons partial acid (1,4). to take. States of exhaustion seem to be closely related 2. Verfahren zur Herstellung der Metallsalze bindung mit einer funktioneilen Erschöpfung dieser nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß respiratorischen Prozesse zu stehen.2. Process for the production of the metal salts bond with a functional exhaustion of these according to claim 1, characterized in that respiratory processes stand. man 2-Ureidobutandisäure-(l,4) oder 2-Ureido- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.one 2-ureidobutanedioic acid- (1,4) or 2-ureido- The following examples illustrate the invention. pentandisäure-(l,5) in wäßriger Lösung in an sich ioPentanedioic acid (l, 5) in aqueous solution in itself io bekannter Weise mit einer basischen Verbindung Beispiel 1in a known manner with a basic compound Example 1 des Mangans, Zinks oder Kobalts umsetzt.of manganese, zinc or cobalt. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthal- Etwa 176 g d,l-2-Ureidobutandisäure-(l,4) werden tend mindestens ein Metallsalz nach Anspruch 1 in 11 Wasser unter Rühren suspendiert und dann im Gemisch mit einem festen oder flüssigen phar- 15 etwa 115 g Mangancarbonat portionsweise zugesetzt, mazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Zur Vervollständigung der Auflösung wird unter3. Pharmaceutical composition containing- About 176 g of d, l-2-ureidobutanedioic acid- (l, 4) tend at least one metal salt according to claim 1 in 11 water with stirring and then suspended in a mixture with a solid or liquid phar- 15 about 115 g of manganese carbonate added in portions, pharmaceutical carriers or diluents. To complete the resolution, see below Fortsetzen des Rührens schwach erwärmt. Nach dem Filtrieren wird das Salz aus der wäßrigen LösungContinue stirring slightly warmed. After filtering, the salt is removed from the aqueous solution durch Zugabe von Äthanol oder Aceton ausgefällt.precipitated by adding ethanol or acetone. 20 Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol oder Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das20 The precipitate is filtered off, with ethanol or Acetone washed and dried in vacuo. That Die Erfindung betrifft die Salze des Mangans, Zinks Mangansalz der 2-Ureidobutandisäure-(l,4) wird alsThe invention relates to the salts of manganese, zinc manganese salt of 2-ureidobutanedioic acid (l, 4) is called und Kobalts der 2-L'reidobutandisäure-(1.4) und dei kristallines weißes Pulver erhalten, welches in Wasserand cobalts of 2-l'reidobutanedioic acid (1.4) and the crystalline white powder obtained in water 2-Ureidopentandisäure-(l,5). löslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln2-ureidopentanedioic acid- (1,5). soluble and in common organic solvents Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen 25 unlöslich ist. Der pH-Wert einer 1 %igen wäßrigenThe inventive 25 was found to be insoluble. The pH of a 1% aqueous neuen Metailsalze besonders wertvoll sind bei der Lösung ist 7,5.New metal salts are particularly valuable when the solution is 7.5. Behandlung von Vergiftungszuständen und bei Müdig- mrnonÄVTreatment of states of intoxication and fatigue keit bzw. Erschöpfung. Analyse fur QH6N2O5Mn (MG 229,06).or exhaustion. Anal y se for QH 6 N 2 O 5 Mn (MW 229.06). Die Natriumsalze von Glutamin- und Asparagin- Berechnet:The sodium salts of glutamine and asparagine- Calculated: säuren wurden in großem Umfang in der Human- 30 C 26,23, H 2,64, N 12,24, O 34,93. Mn 24,00%:Acids have been used extensively in human 30 C 26.23, H 2.64, N 12.24, O 34.93. Mn 24.00%: therapie als Entgiftungsmittel bei der symptomatischer. gefunden:therapy as a detoxifying agent in the more symptomatic. found: Behandlung von Encephalopathien verwendet, welche C 26,2, H 2,64, N 12,2, 0 34,9, Mn 24,0%.
mit einer Leberschädigung in Verbindung stehen, da ....
diese Krankheiten auf ein Ansteigen des Ammoniak- Beispiel λ
spiegeis im Blut zurückzuführen sind. Die Brauchbar- 35 176 g (1 Mol) 2-Ureidopentandisäure-(l,5) werden keit dieser beiden Natriumsalze für diesen Zweck läßt in 11 Wasser suspendiert und unter Rühren mit 119 g sich wahrscheinlich darauf zurückführen, daß sowohl Kobalt(II)-carbonat (1 g-Atom Co) versetzt. Zur VerGlutaminsäure als auch Asparaginsäure an einem vollständigung der Reaktion wird mäßig erwärmt, komplizierten Stoffwechselzyklus teilnehmen, mittels filtriert und das Produkt aus dem Filtrat mit Methanol dessen Ammoniak in Harnstoff umgewandelt wird, 40 gefällt, mit Methanol nach Abtrennen gewaschen und einen nicht toxischen Metaboliten, der hauptsächlich im Vakuum getrocknet. Man erhält so ein kristallines, über die Nieren eliminiert wird. in Wasser leicht lösliches und in üblichen organischenTreatment of encephalopathies used which C 26.2, H 2.64, N 12.2, 0 34.9, Mn 24.0%.
are associated with liver damage because ...
these diseases on an increase in ammonia example λ
spiegeis in the blood can be attributed. The useful 35 176 g (1 mol) of 2-ureidopentanedioic acid (l, 5) can be suspended in 11 water for this purpose and with stirring with 119 g is probably due to the fact that both cobalt (II) - carbonate (1 g atom of Co) added. To verGlutamic acid as well as aspartic acid in a completion of the reaction is moderately heated, participate in complicated metabolic cycle, by means of filtered and the product from the filtrate with methanol whose ammonia is converted into urea, 40 precipitated, washed with methanol after separation and a non-toxic metabolite, the mainly dried in vacuum. This gives a crystalline one that is eliminated through the kidneys. Easily soluble in water and in common organic ones Es hat sich jedoch gezeigt, daß nach Verabreichung Lösungsmitteln unlösliches Salz,However, it has been shown that after administration of solvents, insoluble salt, dieser beiden Säuren diese in die entsprechenden . , ... ,..„ ...of these two acids these into the corresponding. , ..., .. "... Carbamylverbindungen umgewandelt werden, ehe sie 45 Analyse fur C5H1N1O4Co (MG 233): ^Carbamyl compounds are converted before they are 45 Analysis for C 5 H 1 N 1 O 4 Co (MW 233): ^ an dem obenerwähnten Entgiftungsmechanismus teil- Berechnet N 12,02, Co 25,3 0^;part of the above-mentioned detoxification mechanism- Calculated N 12.02, Co 25.3 0 ^; haben können. Weiter ist es möglich, daß sie ihre gefunden N 11,9, Co 25,0%.can have. It is further possible that they found their N 11.9, Co 25.0%. biologische Wirkung in Verbindung mit bestimmten . .biological effect associated with certain. . Aminosäuren wie Ornithin, Arginin und Citrullin BeispielAmino acids like ornithine, arginine and citrulline example ausüben, welche ebenfalls eine wichtige Rolle im 50 Einer Suspension von 88 g 2-Ureidopentandisäure-exercise, which also play an important role in the 50 A suspension of 88 g of 2-ureidopentanedioic acid Entgiftungsmechanismus spielen. (1,5) in 500 ml Wasser werden unter Rühren 0,5 g-Play detoxification mechanism. (1.5) in 500 ml of water, 0.5 g of Die neuen Metailsalze gemäß der Erfindung lassen Atom Zink in Form des Zinkcarbonats zugegeben, sich durch Umsetzung von N-Carbamylglutaminsäure Zur Vervollständigung der Umsetzung wird schwach oder N-Carbamylasparaginsäure portionsweise unter erwärmt, dann gekühlt, filtriert und aus dem Filtrat Rühren in wäßriger Lösung mit einer basischen Ver- 35 das Produkt durch Äthanolzugabe gefällt. Der Niederbindung einer der in Frage kommenden Metalle her- schlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und stellen. Die hierbei gebildeten Salze lassen sich in be- im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Zinksalz ist ein kannter Weise isolieren, beispielsweise durch Ver- weißes Pulver, welches in Wasser löslich und in den dampfen der erhaltenen Lösung im Vakuum oder üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist.
Ausfällung durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren 6c ,..^-,-.r, ^
organischen Lösungsmittels z. B. Alkoholen, Ketone,! Analyse fur C5H6N2O5Zn (MG 239,5):The new metal salts according to the invention can atom zinc added in the form of zinc carbonate, by reacting N-carbamylglutamic acid basic ver 35 precipitates the product by adding ethanol. The low bond of one of the metals in question is filtered off, washed with methanol and placed. The salts formed in this way can be dried in vacuo. The zinc salt obtained can be isolated in a known manner, for example by means of a white powder which is soluble in water and insoluble in the vapors of the solution obtained in vacuo or in conventional organic solvents.
Precipitation by adding a water-miscible 6c, .. ^ -, -. R, ^
organic solvent e.g. B. Alcohols, Ketones ,! Analysis for C 5 H 6 N 2 O 5 Zn (MW 239.5): oder Glykolhalbestern. Beispiele für derartige organi- Berechnet N 11,7, Zn 27,3%;or glycol half esters. Examples of such organi- Calculated N 11.7, Zn 27.3%; sehe Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopro- gefunden N 11,8, Zn 27,2%.see solvents are methanol, ethanol, Isopro- found N 11.8, Zn 27.2%. panol, Aceton, Methyläthylketon und Äthylenglykol- „ . . , ,panol, acetone, methyl ethyl ketone and ethylene glycol ". . ,, monomethyläther. 65 B e . s ρ ϊ e 1 4monomethyl ether. 65 B e. s ρ ϊ e 1 4 Es wurde festgestellt, daß einige dieser neuen Me- 190 g 2-Ureidobutandisäure-(l,4) werden in 1 1 Was-It has been found that some of these new mé- 190 g of 2-ureidobutanedioic acid (1.4) are in 1 1 water tallsalze eine ausgeprägte Wirkung gegen Erschöpfungs- ser suspendiert und unter Rühren mit 119 g Koball(II)-tall salts have a pronounced effect against exhaustion, suspended and stirred with 119 g of coball (II) - zustände besitzen, was wahrscheinlich auf die Tat- carbonat (entsprechend 1 g-Atom Kobalt) versetzt.have states, which probably adds to the carbonate (corresponding to 1 g atom of cobalt).
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