DE1768469C3 - N.N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidine, process for their preparation and orally ingestible pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
N.N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidine, process for their preparation and orally ingestible pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
HN C NHN C N
OR"OR "
in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-, Nonyi-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.in which R and R 'are the same and represent propyl or butyl groups and R "represents a heptyl, Octyl, Nonyi, decyl, undecyl, dodecyl or tridecyl group, as well as the acid addition salts of these connections.
2. N,N-Di-n-propyl-4-nonyloxy-a-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.2. N, N-di-n-propyl-4-nonyloxy-a-naphthamidine and its acid addition salts.
3. N.N-Di-n-prapyM-decyloxy-ft-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.3. N.N-Di-n-prapyM-decyloxy-ft-naphthamidine and its acid addition salts.
4. N.N-Di-n-propyl^-undecyloxy-rt-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.4. N.N-Di-n-propyl ^ -undecyloxy-rt -naphthamidine and its acid addition salts.
5. N.N-Di-n-butyl^-decyloxy-ft-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.5. N.N-Di-n-butyl ^ -decyloxy-ft-naphthamidine and its acid addition salts.
6. Verfuhren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder den Saureadditionssalz.cn davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nilril der folgenden allgemeinen Formel6. Verfuhren for the preparation of the compounds according to claims 1 to 5 or the Acid addition salts thereof, characterized in that that one can obtain a Nilril of the following general formula
OR"OR "
in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiumderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumchlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbase oder einem Säureadditionssalz davon hydrolysiert.in which R "has the meanings given in claim 1, either with a halogenomagnesium derivative a secondary amine of the general formula RR'NH or with a secondary amine of the general formula RR'NH and aluminum chloride, where R and R 'have the meanings given in claim 1, reacted and the reaction product obtained to the amidine base or an acid addition salt thereof hydrolyzed.
7. Oral cinnchmbarc pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung eines Bandwurmbefalls, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen I bis 5 und einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.7. Oral cinnchmbarc pharmaceutical preparations for combating tapeworm infestation, characterized by a content of a compound according to claims 1 to 5 and one therefor suitable, therapeutically acceptable carrier.
Die Erfindung betrifft N,N-l)ialkyl-4-alkoxy-,\- naphthamidine, ein Verfahren /n ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel und stellt eine Verbesserung der in der CiB-PS IO 74 102 offenhalten !Irfindung dar.The invention relates to N, N-l) ialkyl-4-alkoxy -, \ - naphthamidine, a process (s) for their preparation and it contains drugs and represents an improvement in the CiB-PS IO 74 102 keep open! Irfindung represent.
OR'OR '
sowie die Säureadditionssalze davon offenbart, worin R is und R' gleich sind und jeweils Alkylgruppen bedeuten, und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R und R' insgesamt wenigstens 9 Kohlcnstoffatome aufweist, wobei R, R' und R" insgesamt nicht mehr als 19 Kohlenstoffatome umfassen. Diese Verbindungen sind wirksam gegen einen Bandwurmbefall (cestodes) von Säugetieren, beispielsweise des Mäusebandwurms Hymenolepis (H.) nana und des Hundebandwurms Tacniu (T.) pisiformis.as well as the acid addition salts thereof disclosed, wherein R is and R 'are the same and each represent alkyl groups, and R "represents an alkyl group which together with R and R 'have a total of at least 9 carbon atoms has, where R, R 'and R "in total not more than 19 Include carbon atoms. These compounds are effective against tapeworm (cestodes) infestation Mammals, for example the mouse tapeworm Hymenolepis (H.) nana and the dog tapeworm Tacniu (T.) pisiformis.
Aus der französischen Arzneimittelpatentschrift Nr. 3766M sind bereits ähnliche Amidine bekannt, die jedoch in ihrer Wirkung gegen Bandwürmer nicht vollständig zu befriedigen vermögen.Similar amidines are already known from the French pharmaceutical patent specification No. 3766M, which however, they are not able to fully satisfy their effectiveness against tapeworms.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun N,N-Dialkyl-4-alkoxy-«-naphthamidine der folgenden allgemeinen Formel IThe present invention now relates to N, N-dialkyl-4-alkoxy - «- naphthamidines of the following general formula I.
H N-= CH N- = C
OR"OR "
in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. in which R and R 'are the same and represent propyl or butyl groups and R "represents a heptyl, octyl, Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or tridecyl group, and the acid addition salts of these compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wirksam gegen einen Befall von Mäusen durch H. nana und gegen einen Befall von Hunden durch T. pisiformis.The compounds of general formula 1 according to the invention are effective against attack by Mice by H. nana and against infestation of dogs by T. pisiformis.
Da die anthelmintische Wirkung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem Amidinteil des Moleküls begründet liegt, kann man zur Herstellung der Säureadditionssalze irgendwelche Säu-Since the anthelmintic effect of the acid addition salts of the compounds according to the invention in the Amidine part of the molecule is established, you can use any acid to prepare the acid addition salts
s<s ren einsetzen, die mit der Amidinbasc unter Bildung eines therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes reagieren. Beispielsweise kann man die Salze der F.mbonsäure, der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoifsäure, der Sorbinsäure, der Benzoesäure, derUse s <s that with the amidine base under formation of a therapeutically acceptable acid addition salt react. For example, you can use the salts of Fibonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sorbic acid, benzoic acid, the
do Zimtsäure, der Anthranilsäure, der p-Toluolsulfonsäure, der 3-1 lydroxy-2-naplitlioesäure oder der Hydrogenmaleinsäure einsetzen.do cinnamic acid, anthranilic acid, p-toluenesulfonic acid, 3-1 hydroxy-2-naplitlioic acid or hydrogen maleic acid deploy.
Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formol 1 in bestimmten Füllen als Base isoliert werden können,Although the compounds of the general formula 1 can be isolated as a base in certain cases,
ds stencil sie ziemlich starke Basen mit einem pKa-Werl im Bereich von 11 bis 12 dar und werden daher unter Bedingungen, (.lic von physiologischem Interesse sind, positiv geladen (das heißt sie liegen als Kationen vonds stencil them pretty strong bases with a pKa value im Range from 11 to 12 and are therefore under conditions (.lic are of physiological interest, positively charged (i.e. they lie as cations of
Sal/en vor). Wenn sic ills Basen angewandt werden, ist zu erwarien, di'ß sie durch die sauren Magcnsekreic in Salze überführt werden. Weil die Salze weiterhin im Gegensatz /u den freien linsen sehr stabil sind, werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeine!) Formel I in der Praxis als Säureadditionss;. gehandhabi, gelagert und angewendet.Sal / en before). When sic ills bases are applied is to be expected that they will be affected by the acidic magnetic circuits Salts are transferred. Because the salts are still very stable in contrast to the free lenses the compounds of the general formula I according to the invention in practice as acid addition ;. handled, stored and used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgenici ncn Formel 1 kann mau nach einem Verfahren herstellen, das ähnlich ist dem in der GB-PS t 1ς)659 beschriebenen.The compounds of general formula 1 according to the invention can be prepared by a process which is similar to that described in GB-PS t 1 ς ) 659.
So betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen l'ormel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der folgenden allgemeinen Formel IlThe invention thus also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, which is characterized in that a nitrile of the following general formula II
CNCN
(II)(II)
OR"OR "
in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiuniderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumchlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbasc oder einem Säurcaddilionssal/. davon hydrolysiert.in which R "has the meanings given in claim 1, either with a halogen magnesia derivative a secondary amine of the general formula RR'NH or with a secondary amine of general formula RR'NH and aluminum chloride, where R and R 'are those given in claim 1 Have meanings, and converts the reaction product obtained to the Amidinbasc or one Acid caddilion salary /. hydrolyzed therefrom.
Der Halogenmagnesiumrest wird aus dem Grignardreagens und dem geeigneten sekundären Amin gebildet. Man kann irgendein Grignardreagens einsetzen, da der Kohlenwasserstoffresl des Grignardreagens als inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des Halogenmagnesiumderivats des sekundären Amins eliminiert wird. Als Halogen kann Chlor, Brom oder |od vorhanden sein, wobei jedoch Brom bevorzugt ist und insbesondere Äthylmagnesiumbromid ein geeignetes Reagens darstellt. The halomagnesium residue is derived from the Grignard reagent and the appropriate secondary amine. Any Grignard reagent can be used as the Hydrocarbon residue of the Grignard reagent as an inert hydrocarbon in the formation of the halogenomagnesium derivative of the secondary amine is eliminated. Chlorine, bromine or | od can be present as halogen, however, bromine is preferred and, in particular, ethylmagnesium bromide is a suitable reagent.
Das 1 lalogenmagnesiumderival des Dialkylamins kann mit dem 4-Alkoxy-a-napthtonitril der obigen allgemeinen Formel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, während einer Zeitdauer, die von den Alkylgruppen und den Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängt, am Rückfluß umgesetzt werden. In manchen Fällen ist eine Zeitdauer von bis zu 2 Tagen notwendig, um die Reaktion zu beenden, obwohl häufig 1 bis 4 Stunden ausreichen, um eine ausreichende Menge des Produktes bilden.The lalogenomagnesium equivalent of the dialkylamine can be compared with the 4-alkoxy-a-napthtonitrile of the above general formula in an inert organic solvent, such as ether, for a period of time that depends on the alkyl groups and the alkoxy groups in the reactants, reacted at reflux will. In some cases, it may take up to 2 days to complete the reaction, although often 1 to 4 hours is sufficient for a sufficient amount of the product to form.
Als wesentliches Produkt der Reaktionsmischung erhält man das Halogenmagnesiumderivat des Amidins. Dieses wird hydrolysiert beispielsweise durch eine eisgekühlte wälJrige Ammoniumchloridlösung, wobei der Halogenmagnesiumrest durch Wasserstoff ersetzt wird, so daß man das gewünschte Amidin erhält. Gewöhnlich ist das Hydrolyseprodukt mit sekundärem Amin verunreinigt, das man jedoch durch Destillation im Vakuum oder mittels anderer üblicher Verfahrensweisen (beispielsweise durch Kristallisation tier Salze) entfernen kann.The main product of the reaction mixture is the magnesium halide derivative of amidine. This is hydrolyzed, for example, by an ice-cold aqueous ammonium chloride solution, whereby the magnesium halide radical is replaced by hydrogen, so that the desired amidine is obtained. The hydrolysis product is usually contaminated with secondary amine, which can, however, be removed by distillation in a vacuum or by means of other conventional procedures (for example by crystallization of animal salts) can remove.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die SäiireadditionssLil/.e davon können ebenso durch die Umsetzung eines N.N-Dialkylamins der Formel R1R1NII mil einem 4Alkoxy-.vnaphthonilril der obigen allgeThe compounds of the general formula I and the acid addition syllables thereof can also be prepared by reacting an NN-dialkylamine of the formula R 1 R 1 NII with a 4alkoxy-.vnaphthonilril of the above general
meinen Formel Il und Aluminiumchlorid und durch Hydrolysieren des Produkts /u der Verbindung der allgemeinen l'ormel I oder einem Salz davon hergestellt werden. Die eingesetzten Mengen an Amin, Nitril und Aluminiumchlorid sind nicht kritisch, beeinflussen jedoch die Ausbeulen. Zufriedenstellende Ergebnisse erhall man bei der Verwendung von 2 Moläquivalenten Amin. I Moläquivalent Nitril und I Moläquivaieni Aluminiumchlorid. Die Reaktionspartner können ebenso im Überschuß verwendet werden, wenn das Amin verhältnismäßig billig ist, wozu man beispielsweise 5 oder 4 Äquivalente Amin mit 1 Äquivalent Nitril und 2 Äquivalenten Aluminiuniehlond umsetzt.mean formula II and aluminum chloride and by hydrolyzing the product / u the compound of general formula I or a salt thereof. The amounts of amine, nitrile and Aluminum chlorides are not critical, but will affect the bulging. Satisfying results obtained when using 2 molar equivalents of amine. I molar equivalent of nitrile and I molar equivalent Aluminum chloride. The reactants can as well be used in excess if the amine is relatively cheap, for which, for example, 5 or 4 equivalents of amine are reacted with 1 equivalent of nitrile and 2 equivalents of aluminum bond.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens werden das Amin. das Nitril und das Aluminiumchlorid unter Bildung des Amidinaluminiumchloridkomplexes erhitzt, der dann mit einem hydrolytischen Reagens, wie Wasser, zersetzt werden kann.In practicing the process, the amine. the nitrile and the aluminum chloride heated to form the amidine aluminum chloride complex, which is then treated with a hydrolytic reagent such as Water, can be decomposed.
Aus ehemischen Cjrunden ist vorauszusehen, daß eine Dealkylierung des 4-Alkoxy-,vnaphthonitrils erfolgen kann, so daß trotz der Tatsache, daß die Reaküonsbedingungen nicht kritisch sind, eine klare Vorsorge dafür getroffen werden muß, daß zur Erzielung optimaler Ausbeuten die Dealkylierung und andere Ncbenrcaklioneu auf einem Minimum gehalten werden. Natürlich sollte die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden und Vorsorge dafür getroffen werden, das Wasser und irgendwelche anderen Substanzen, die mit dem Aluminiumchlorid reagieren könnten, aus dem Reaktionsgemisch auszuschließen. Die Auswahl des sekundären Dialkylamins wird von d'^m gewünschten Endprodukt bestimmt, wobei die Reaktion vorteilhafterweise bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise bei 100" C, durchgeführt wird. Bei einer Erhöhung der Temperatur erhöht sich die Gefahr der Dealkylierung, wobei man jedoch die Dealkylierung beträchtlich vermindern oder vollständig unterbinden kann, wenn man das Niiril zuletzt zugibt.From previous circles it can be foreseen that one Dealkylation of the 4-alkoxy-, vnaphthonitrile can take place, so that despite the fact that the reaction conditions are not critical, clear precautions must be taken that to achieve optimal Yields the dealkylation and other Ncbenrcaklioneu are kept to a minimum. Naturally the reaction should be carried out under anhydrous conditions and care should be taken to do so the water and any other substances that react with the aluminum chloride could be excluded from the reaction mixture. The choice of secondary dialkylamine is made by d '^ m desired end product determined, the The reaction is advantageously carried out at moderate temperatures, for example at 100 ° C. When an increase in temperature increases the risk of dealkylation, but dealkylation is one can be reduced considerably or completely prevented if the Niiril is added last.
Nach dem Erhitzen des Gemisches aus dem Amin, dem Nitril und dem Aluminiumchlorid während einer Zeitdauer, die für den Ablauf der Reaktion ausreicht, was gewöhnlich in Abhängigkeit von den Reaktionspartnern wenige Stunden erfordert, kann das Gemisch abgekühlt und der Amin-Katalysatorkomplex mit einem hydrolytischen Mittel zersetzt werden. Es ist vorzuziehen, jedoch nicht notwendig, das Amidin als Salz einer Säure zu isolieren, die mit dem Aluminiumchlorid kein unlösliches Salz bildet. Daher kann man Salzsäure als hydrolytisches Mittel zur Bildung des Amidinhydrochlorids verwenden, das dann gewünschtenfalls nach bekannten Verfahrensweisen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden kann. Man kann das Amidin bei Verwendung eines alkalischen hydrolytischen Mittels ebenso als Base isolieren, obwohl die Entfernung des verunreinigenden Dialkylamins schwierig ist. Die Base kann dann in das gewünschte Salz umgewandelt werden.After heating the mixture of the amine, the nitrile and the aluminum chloride for a The mixture can last for a period of time which is sufficient for the reaction to proceed, which usually requires a few hours, depending on the reactants cooled and the amine catalyst complex decomposed with a hydrolytic agent. It is preferable however, it is not necessary to isolate the amidine as a salt of an acid which does not correspond to the aluminum chloride forms insoluble salt. Hence, hydrochloric acid can be used as a hydrolytic agent to form the amidine hydrochloride use, which then, if desired, according to known procedures in other acid addition salts can be converted. You can use the amidine using an alkaline hydrolytic Isolate using also as a base, although removal of the contaminating dialkylamine is difficult. the Base can then be converted to the desired salt.
Die Hydrochloridsalze der erl'indungsgemäßen Verbindungen sind in Gegenwart von überschüssigen Chloridioncn in Wasser wenig löslich. Wenn die Reaktion beendet ist, kann man daher die Hydrochloride dadurch isolieren, daß man den Amidin-Katalysatorkomplex mit mäßig konzentrierter (2-bn)Salzsäure behandeil, so daß das Amidin-I lydrochlorid aus dem Reaklionsgemisch auskristallisiert.The hydrochloride salts of the compounds according to the invention are sparingly soluble in water in the presence of excess chloride ions. If the Reaction is complete, you can therefore isolate the hydrochloride by adding the amidine catalyst complex Treatment with moderately concentrated (2-bn) hydrochloric acid, so that the amidine-I hydrochloride from the Reaction mixture crystallized out.
Die erlindungsgemüßen Verbindungen der allgemeinen Forme! i sind in Form von oral einnehmbaren pharmazeutischen /.Übereilungen zur Behandlung vonThe connections of the general form according to the invention! i are in the form of orally ingestible pharmaceutical / ravages for the treatment of
Bandwurmbelällen geeignet, liier/u verwendet man die erfindungsgemäßen Amidine oder ein SaI/ davon zusammen mit einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger. lfm Amiclin in der Form, wie es nach seiner chemischen Syn'hese hergeslellt wird, oder s seine Lösungen oder Suspensionen in der Flüssigkeil, wie sie hier verwendet wird, ist als solches nicht direkt als pharmazeutische Zubereitung einzusetzen. Das Amidin oder das Salz davon kann vorteilhafterweise in ge.I1CiIiHCn Einheilen, wie Tabletten, Kapseln usw. dargeboten werden, wobei diese Produkte eine vorbestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen einhalten. Man kann die erfindungsgeniäßen Verbindungen ferner als Pulver oder Granulate oder als Lösungen oder Suspensionen in einer nichtwäßrigen is oder emulgierten Flüssigkeit verabreichen.Suitable for tapeworm balls, the amidines according to the invention or a salt thereof are used together with a therapeutically acceptable carrier suitable for this purpose. Amicline in the form in which it is produced after its chemical synthesis, or its solutions or suspensions in the liquid wedge, as used here, should not be used as such directly as a pharmaceutical preparation. The amidine or the salt thereof can advantageously be presented in ge.I 1 CiIiHCn units, such as tablets, capsules, etc., these products complying with a predetermined amount of the compounds according to the invention. The compounds according to the invention can also be administered as powders or granules or as solutions or suspensions in a non-aqueous or emulsified liquid.
Die erfindungsgcmiißen Verbindungen können ebenfalls als Bestandteil des Fullers für die Wirte der Bandwürmer verwendet werden, so daß die erfindungsgcmiißen Zubereitungen auch Futter und Futterzusiiize umfassen, in denen eine eriindungsgemäßc Verbindung als Wirkstoff enthalten ist und die entweder direkt oder nach dem Verdünnen in das Fuller eingearbeitet werden können.The compounds according to the invention can likewise be used as a component of the fuller for the hosts of the tapeworms, so that the erfindungsgcmiißen Preparations also feed and feed additives include, in which a compound according to the invention is contained as an active ingredient and which either directly or can be incorporated into the fuller after dilution.
Die Zubereitungen können nach irgendeiner in der Pharmazie üblichen Methode hergestellt werden, beispielsweise durch Tablettieren unter Druck und unter Formung, durch Granulieren, durch Vermählen, durch Rühren, durch Beschichten, durch Vermählen und durch Trommeln. In die Zubereitung einzuarbeitende Träger sind: Streckmittel bzw. Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmitlel, Gleitmittel und Beschichtungsmatcrialicn, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Futter und baktcrioslalische Mittel sowie irgendwelche weiteren Excipienten. Die bevorzugten Zubereitungen zur Behandlung von BandwurmbefiUlcn sind Tabletten und Granulate, die eine erfindungsgcmäße Verbindung oder ein Salz davon enthalten.The preparations can be prepared by any method customary in pharmacy, for example by tabletting under pressure and under shaping, by granulating, by grinding Stirring, coating, grinding and tumbling. Carrier to be incorporated into the preparation are: Extenders or diluents, solvents, buffers, flavorings, binders, dispersants, surfactants, thickeners, lubricants and coating materials, preservatives, antioxidants, fodder and bacterial agents as well as any other excipients. The preferred preparations for treating tapeworm infections are tablets and granules containing a compound according to the invention or a salt thereof contain.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch oral einnchmbarc pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Bandwurmbcfällen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder einem Säurciddilionssalz davon und einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.The invention therefore also relates to orally ingestible pharmaceutical preparations for treatment of tapeworm cases which are characterized by a content of one according to the invention Compound of the general formula 1 or a ciddilionic salt thereof and a suitable therefor, therapeutically acceptable carrier.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
N.N-Di-n-biityl^-n-dccyloxy-ft-naphlhamidinhydrochlorid N.N-Di-n-biityl ^ -n-dccyloxy-ft-naphlhamidine hydrochloride
Zu einem aus 4,85 g Magnesiumspänen, 19,7 g
Äthylbroniid und 200 ml Äther bereiteten Grignardreagens
gibt man 28,1 g Di-n-bulylamin in 200 ml
trockenem Äther. Nach einem halbstündigen Erhitzen am Rückfluß behandelt man die in dieser Weise
hergestellte Aminmagncsiumsalzlösung mit 46,6 g (,0
4-n-Decyloxy-<x-naphlhonitril in Form einer Lösiiiig in
100 ml trockenem Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1,5 Tagen am Rückfluß, kühlt dann und
behandelt vorsichtig mit einem Überschuß von 6 n-Salzsäure. Die gebildeten Kristalle enthalten das rohe ()?
Amidin-hydrochlorid, das, mit Amidin-hydrohromid verunreinigt ist, das sogar nach mehreren Umkristallisierungen
verbleibt. Das Salzgemisch wird daher durch Aullösen in Methanol und Behandeln dieser Lösung I11J,
einem Überschuß einer 3()"/»igcn wäßrigen Natriunihydroxydlösung
in die Aminbase überlührt. Diese Lösung wird dann mit Benzol extrahierl. worauf die Bciizollösiiiig
setrocknei und destilliert wird, wobei man zuletzt
bei 1CiIiCr Badlemperalur von 130C und einem Druck
von 0,1 mm Hg arbeitet, um das nichlumgeseizie Amiu
zu entfernen. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer einsprechenden Menge von
trockenem Chlorwasserstoff behandelt, worauf die gebildeten Kristalle zweimal aus einer Aceion/Äthcr-Mischung
umkristallisiert werden. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 205 bis 207"C.
Analyse:28.1 g of di-n-bulylamine in 200 ml of dry ether are added to a Grignard reagent prepared from 4.85 g of magnesium shavings, 19.7 g of ethylbroniide and 200 ml of ether. After a half-hour heating at reflux treating the Aminmagncsiumsalzlösung prepared in this way with 46.6 g (0, 4-n-decyloxy <x-naphlhonitril in the form of a Lösiiiig in 100 ml of dry benzene. Heat the reaction mixture during 1.5 Days at reflux, then cooled and carefully treated with an excess of 6N hydrochloric acid. The crystals formed contain the crude ( )? Amidine hydrochloride, which is contaminated with amidine hydrohromide, which remains even after several recrystallizations Therefore, by dissolving this solution in methanol and treating this solution I 11 J, an excess of a 3% aqueous sodium hydroxide solution is stirred into the amine base. This solution is then extracted with benzene, whereupon the bicarbonate solution is dried and distilled 1 CiIiCr bath temperature of 130C and a pressure of 0.1 mm Hg works to remove the nichlumgeseizie Amiu The residue is dissolved in dry ether and m treated with an appropriate amount of dry hydrogen chloride, whereupon the crystals formed are recrystallized twice from an aceion / ether mixture. The product has a melting point of 205 to 207 "C.
Analysis:
Errechnet für C 72,1, 11 8,63, N b,5%;Calculated for C 72.1, 11 8.63, N b, 5%;
Gefunden C 72,03, 119,34, N 6,77%.Found C 72.03, 119.34, N 6.77%.
Beispiel 2
N,N-[)i-i.sopropyl-4-n-heptyIoxy-i\-napihamidiiiExample 2
N, N - [) ii.sopropyl-4-n-heptyIoxy-i \ -napihamidiii
Aus 4,85 g (0,2 Mol) Magnesiumspäiieii und 19,7 g (0,18 Mol) Äthylbroniid in 200 ml handelsüblichem, wasserfreiem Äther bereitet man in üblicher Weise ein Grignardreagens. Dieses wird dann eine halbe Stunde zum" Sieden am Rückfluß erhitzt, worauf man 21,9 g (0,216 Mol) über Natriumhydroxidplätzchen getrocknetes Di-isopropylamin in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Äther zusetzt. Nach weiterem cinstüiidigcm Erhitzen zum Sieden am Rückfluß zur vollständigen Verdrängung des aktiven Wasserstoffs des Amins unter Bildung des Magnesiumsalzes des Amins gibt man 40,1 g (0,15 Mol)4-n-Hcptyloxy-i\-naphthonitnl in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Benzol unter Rühren zu. Unter Rühren erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, wobei man es mit einem mit Natriumhydroxidpläizchen gefüllten Rohr gegen die Atmosphäre abschirmt.From 4.85 g (0.2 mol) of magnesium flakes and 19.7 g (0.18 mol) ethylbroniid in 200 ml of commercially available, anhydrous ether is prepared in the usual way Grignard reagent. This is then heated to reflux for half an hour, whereupon 21.9 g (0.216 moles) dried over sodium hydroxide cookies Di-isopropylamine in the form of a solution in 100 ml added to dry ether. After further cinematic Heat to reflux to completely displace the active hydrogen of the amine Formation of the magnesium salt of the amine gives 40.1 g (0.15 mol) of 4-n-Hcptyloxy-i \ -naphthonitnl in the form of a Solution in 100 ml of dry benzene with stirring. The reaction mixture is heated with stirring reflux for 2 days, filling it with a sodium hydroxide pellet Shields the tube from the atmosphere.
Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig zunächst mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml 6 u-Salzsäurc versetzt. Während dieser Zugabe erfolgt ein sofortiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch bei 4"C über Nacht stehen und filtriert es dann, wobei man 75 g eines pastenartigen Feststoffs erhält. Nachdem man einen Teil dieses Feststoffs zu einer porösen Platte getrocknet hat, schmilzt das Material bei 183 bis 184"C Zur Entfernung des Wassers und der Salze löst man den rohen Feststoff in Methanol und stellt durch Zugabe von 100 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Die sich ergebende Paste schüttelt man zweimal mit Benzol, wobei sich der gesamte Feststoff löst. Man trennt dann die Benzollösung ab, trocknet das Material über Magnesiumsulfat und engl es auf einem Dampfbad ein. Als Rückstand erhält man 43,4 g des Produkts, das in wasserfreiem Äther gelöst und vorsichtig mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird.The reaction mixture is then carefully first mixed with 100 ml of water and then with 100 ml of 6 u-hydrochloric acid offset. Immediate refluxing occurs during this addition. After completion After the addition, the reaction mixture is left to stand at 4 ° C. overnight and then filtered, whereby 75 g a paste-like solid obtained. After turning some of this solid into a porous plate has dried, the material melts at 183 to 184 "C. To remove the water and salts, dissolve the raw solid in methanol and made alkaline by adding 100 ml of 30% strength aqueous sodium hydroxide solution. The resulting paste is shaken twice with benzene, all of the solid dissolving. Man then separates the benzene solution, dries the material over magnesium sulfate and puts it on a steam bath one. The residue obtained is 43.4 g of the product, which is dissolved in anhydrous ether and carefully washed with dry Hydrogen chloride is treated.
Nachdem das Maximum der Ausfällung erreicht ist, filtriert man das ausgefällte Amidin-hydrochlorid ab, das
aufgrund seines Schmelzpunktes von 203"C praktisch rein ist. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Wasser
unter Zugabe von wäßriger Salzsäure bis zur auftretenden Trübung bei ca. 1000C mit nachfolgender Kühlung
erhält man das Hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 206"C besitzt.
Analyse:After the maximum of the precipitation is reached, is filtered, the precipitated amidine hydrochloride from which is practically purely due to its melting point of 203 "C. After four times of recrystallization from water with the addition of aqueous hydrochloric acid to occur turbidity at about 100 0 C and Subsequent cooling gives the hydrochloride, which has a melting point of 206 ° C.
Analysis:
Errechnet für C 71,16, 1121, Cl 8,75%,Calculated for C 71.16, 1121, Cl 8.75%,
Gefunden C 70.72, 11 8,95, Cl 8,59%.Found C 70.72, 11 8.95, Cl 8.59%.
6868
B e i s ρ i e I 3B e i s ρ i e I 3
N, N -Di-η- butyl -4-n -ody loxy-rv-na ph t hamidin hydrochlorid N, N -Di-η-butyl -4-n -odyloxy-rv-na ph thamidine hydrochloride
In einem 3-l-Kolben vermischt man 387 g (3 MoI) Di-n-butyl-amin und 201 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Nach einem mäßigen Erhitzen des Reaktionsgemisehes gibt man 281 g festes 4-n-Octyloxy-a-naphthonitril zu, das sich leicht in dem warmen Reaktionsgemisch löst. Man schützt den Kolben gegen die Atmosphäre durch eine Kapillarauslaß und erhitzt dann während 3 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Ablauf dieser Zeit gießt man 2 I eisgekühlte 3 n-Salzsäure unter ständigem Rühren in das Reaktionsgemisch. Das ausgefällte Amidinhydrochlorid wird abfiltriert, mit kalter 3 η-Salzsäure gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei man N,N-Di-n-butyl-4-n-octyloxy-ix-naphthamidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C erhält.Mix 387 g (3 mol) in a 3 l flask Di-n-butyl-amine and 201 g (1.5 moles) of anhydrous aluminum chloride. After moderate heating of the 281 g of solid 4-n-octyloxy-a-naphthonitrile are added to the reaction mixture too, which easily dissolves in the warm reaction mixture. One protects the piston against the atmosphere through a capillary outlet and then heated for 3 hours on the steam bath. To At the end of this time, 2 l of ice-cold 3N hydrochloric acid are poured into the reaction mixture with constant stirring. The precipitated amidine hydrochloride is filtered off with Washed cold 3 η hydrochloric acid and recrystallized from hot water, N, N-di-n-butyl-4-n-octyloxy-ix-naphthamidine hydrochloride with a melting point of 197 to 198 ° C is obtained.
Beispiel 4 bis 16Example 4 to 16
Die nachfolgenden, in Form ihrer Hydrochloridsal/.e angegebenen Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls angeführt.The following, in the form of their hydrochloride sal / .e compounds indicated were made according to the procedures described in Examples 1 and 3 manufactured. The melting points are also given.
4. N.N-Di-n-propyl^-n-heptyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid, 203 bis 203,5° C.4. N.N-Di-n-propyl ^ -n-heptyloxy-a-naphthamidine hydrochloride, 203 to 203.5 ° C.
5. N,N-Di-n-butyl-4-n-heptyloxy-(\-naphthamidin-hydrochlorid,205°C. 5. N, N-di-n-butyl-4-n-heptyloxy - (\ - naphthamidine hydrochloride, 205 ° C.
6. N.N-Di-n-propyM-n-octyloxy-tt-naphthamidin-hydrochlorid-halbhydrat, 205° C.6. N.N-Di-n-propyM-n-octyloxy-tt-naphthamidine-hydrochloride-hemihydrate, 205 ° C.
7. N.N-DiisopropyM-n-octyloxy-ix-naphthamidin-hydrochlorid,210°C 7. N.N-DiisopropyM-n-octyloxy-ix-naphthamidine hydrochloride, 210 ° C
8. N,N-Di-n-propyl-4-n-nonyloxy-oc-naphthamidinhydrochlorid, 206 bis 2070C.8. N, N-Di-n-propyl-4-n-nonyloxy-oc-naphthamidine hydrochloride, 206 to 207 0 C.
9. N.N-Di-n-butyl-^n-nonyloxy-Ä-naphthamidin-hy-9. N.N-Di-n-butyl- ^ n-nonyloxy-Ä-naphthamidin-hy-
drochlorid, 199° C.hydrochloride, 199 ° C.
10. N.N-Di-n-propyM-n-decyloxy-iX-naphthamidinhydrochlorid, 195 bis 196° C.10. N.N-Di-n-propyM-n-decyloxy-iX-naphthamidine hydrochloride, 195 to 196 ° C.
11. N.N-Diisopropyl^-ndecyloxy-a-naphthamidin-11. N.N-Diisopropyl ^ -ndecyloxy-a-naphthamidine-
hydrochloridgehalt, 186 bis 187°C.hydrochloride content, 186 to 187 ° C.
12. N,N-Di-n-propyl-4-n-undecyloxy-iX-naphthamidin-12. N, N-di-n-propyl-4-n-undecyloxy-iX-naphthamidine-
hydrochlorid, 186 bis 187° C.hydrochloride, 186 to 187 ° C.
13. N,N-Diisopropyl-4-n-undecyloxy-a-naphthamidin-13. N, N-diisopropyl-4-n-undecyloxy-a-naphthamidine-
hydrochlorid, 180 bis 181°C.hydrochloride, 180 to 181 ° C.
14. N.N-Di-n-propyl^-n-dodecyloxy-ac-naphthamidin-hydrochlorid, 181 bis 181,5" C.14. N.N-Di-n-propyl ^ -n-dodecyloxy-ac-naphthamidine hydrochloride, 181 to 181.5 "C.
15. N,N-Di-n-propyl-4-n-tridecyloxy-*-naphthamidin- so hydrochlorid, 175° C.15. N, N-di-n-propyl-4-n-tridecyloxy- * - naphthamidin- so hydrochloride, 175 ° C.
16. N,N-Diisopropyl-4-n-dodecyloxy-oc-naphthamidinhydrochlorid, 179 bis 1800C.16. N, N-diisopropyl-4-n-dodecyloxy-oc-naphthamidinhydrochlorid, 179-180 0 C.
In der folgenden Tabelle ist eine Reihe von ss Versuchsergebnissen niedergelegt, die den technischen Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen klar erkennen lassen.The following table shows a number of ss Test results are recorded which clearly show the technical progress of the compounds according to the invention reveal.
Alle Versuche wurden an der Maus durchgeführt. Die beiden ersten in der Tabelle angeführten Verbindungen («1 sind aus dem französischen Arzneimittelpatent Nr. 3766M bekannt und dienen als Vergleich mit den nachfolgenden aufgeführten Werten air die erfindungsgemäßen Verbindungen. Für die Auswahl der beiden Vcrgleichsverbindungen war ihre Struktur entscheidend, die derjenigen der crfindungsgemäßen Verbindungen besonders ähnlich ist.All experiments were carried out on the mouse. The first two compounds listed in the table («1 are known from the French drug patent no. 3766M and serve as a comparison with the the values listed below are the values according to the invention Links. For the selection of the two comparison compounds, their structure was decisive, that is particularly similar to that of the compounds according to the invention.
Für sämtliche Verbindungen wurde die Toxizität bestimmt, die in der vorletzten Spalte der Tabelle angegeben ist. Schon aus diesen Werten läßt sich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer einzigen Ausnahme weniger toxisch sind als die Vergleichsverbindungen. Ferner wurde noch die anthelmetischc Aktivität aller Verbindungen gegenüber Hymenolepis nana nestimmt. Da die Anzahl und die Größe der von Hymenolepis nana befallenen Bereiche bei der Maus erheblichen Schwankungen unterworfen ist, war es erforderlich, diese Aktivität auf die völlige Freiheit von Parasiten zu beziehen. Demzufolge ist in Spalte 3 der Tabelle die Aktivität der Verbindungen bei oraler Verabreichung als diejenige Menge an zu untersuchender Verbindung in mg/kg Körpergewicht der Maus angegeben, die erforderlich ist, das Versuchstier 100%ig von Parasiten zu befreien (CD100).The toxicity in the penultimate column of the table was determined for all compounds is specified. It can already be seen from these values that the compounds according to the invention are less toxic than the comparison compounds with one exception. Furthermore, the anthelmetic activity of all compounds against Hymenolepis nana. Since the number and the The size of the areas infected by Hymenolepis nana in the mouse is subject to considerable fluctuations it was necessary to relate this activity to complete freedom from parasites. As a result, in Column 3 of the table shows the activity of the compounds on oral administration as the amount of too the compound being investigated in mg / kg body weight of the mouse that is required for the test animal 100% free from parasites (CD100).
Das Verhältnis von Toxizität zu anthelmitischer Aktivität wird als therapeutischer Index bezeichnet und ist für alle Verbindungen in der letzten Spalte der Tabelle angegeben.The ratio of toxicity to anthelmitic activity is called the therapeutic index and is given for all compounds in the last column of the table.
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Vergleichsverbindungen therapeutische Indices besitzen, deren Wert kleiner als 1 ist, während die erfindungsgemäßen Verbindungen, abgesehen von einer einzigen Ausnahme, diesen Wert zum großen Teil erheblich überschreiten. It can be seen from the table that the comparison compounds have therapeutic indices, their value is less than 1, while the compounds according to the invention, with one single exception, significantly exceed this value for the most part.
Toxizität und Aktivität gegenüber Hymenolepis nana von N,N-Dialkyl-4-alkoxy-ix-naphthamidinen bei der MausToxicity and activity towards Hymenolepis nana of N, N-dialkyl-4-alkoxy-ix-naphthamidines in the mouse
R"OR "O
Alle Verbindungen wurden als Hydrochlorid-Salze untersuchtAll compounds were called hydrochloride salts examined
709 645/47709 645/47
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| GB2282767 | 1967-05-17 | ||
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