DE1768469B2

DE1768469B2 - N, N-DIALKYL-4-ALKOXY-ALPHA-NAPHTHAMIDINE, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THE ORAL PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM

Info

Publication number: DE1768469B2
Application number: DE19681768469
Authority: DE
Inventors: Richard; Harfenist Morton; Scarsdale N.Y. Baltziy (V.St.A.)
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1967-05-17
Filing date: 1968-05-16
Publication date: 1977-02-17
Also published as: CS149620B2; NL6806927A; ES353928A1; CH498095A; BE715371A; FR1584533A; JPS5127672B1; DE1768469A1; GB1190413A

Description

in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.in which R and R 'are the same and represent propyl or butyl groups and R "represents a heptyl, Octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or Tridecyl group, as well as the acid addition salts of these compounds.

2. N,N-Di-n-propyl-4-nonyloxy-«-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.2. N, N-di-n-propyl-4-nonyloxy - «- naphthamidine and its acid addition salts.

3. N.N-Di-n-propyl^-decyloxy-ot-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.3. N.N-Di-n-propyl ^ -decyloxy-ot-naphthamidine and its acid addition salts.

4. N.N-Di-n-propyM-undecyloxy-Ä-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.4. N.N-Di-n-propyM-undecyloxy-A-naphthamidine and its acid addition salts.

5. N,N-Di-n-butyl-4-decyloxy-a-naphthamidin und dessen Säureadditionssalze.5. N, N-di-n-butyl-4-decyloxy-a-naphthamidine and its acid addition salts.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder den Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der folgenden aligemeinen Formel6. Process for the preparation of the compounds according to Claims 1 to 5 or the Acid addition salts thereof, characterized in that a nitrile of the following general formula

CNCN

OR"OR "

in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiumderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumchlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbase oder einem Säureadditionssalz davon hydrolysiert.in which R "has the meanings given in claim 1, either with a halogenomagnesium derivative a secondary amine of the general formula RR'NH or with a secondary amine of the general formula RR'NH and aluminum chloride, where R and R 'are the in Claim 1 have given meanings, converts and the reaction product obtained to the Amidine base or an acid addition salt thereof.

7. Oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung eines Bandwurmbefalls, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.7. Orally ingestible pharmaceutical preparations for combating tapeworm infestation, characterized by a content of a compound according to claims 1 to 5 and one therefor suitable, therapeutically acceptable carrier.

Die Erfindung betrifft N,N-Dialkyl-4-alkoxy-anaphthamidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel und stellt eine Verbesserung der in der GB-PS 10 74 102 offenbarten Erfindung dar.The invention relates to N, N-dialkyl-4-alkoxy-anaphthamidine, a process for their preparation and medicaments containing them and represents an improvement the invention disclosed in GB-PS 10 74 102.

In dieser Patentschrift sind Amidine der folgenden allgemeinen FormelIn this patent, amidines are of the following general formula

HN=C-NHN = C-N

R'R '

OR"OR "

sowie die Säureadditionssalze davon offenbart, worin R und R' gleich sind und jeweils Alkylgruppen bedeuten, und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R und R' insgesamt wenigstens 9 Kohlenstoffatome aufweist, wobei R, R' und R" insgesamt nicht mehr als 19 Kohienstoffatome umfassen. Diese Verbindungen sind wirksam gegen einen Bandwurmbefall (cestodes) von Säugetieren, beispielsweise des Mäusebandwurms Hymenolepis (H.) nana und des Hundebandwurms Taenia (T.) pisiformis.as well as the acid addition salts thereof, wherein R and R 'are the same and each represent alkyl groups, and R "represents an alkyl group which, together with R and R 'has a total of at least 9 carbon atoms, with R, R' and R "totaling not more than 19 Include carbon atoms. These compounds are effective against tapeworm (cestodes) infestation Mammals such as the mouse tapeworm Hymenolepis (H.) nana and the dog tapeworm Taenia (T.) pisiformis.

Aus der französischen Arzneimittelpatentschrift Nr.From the French pharmaceutical patent specification No.

3766M sind bereits ähnliche Amidine bekannt, die jedoch in ihrer Wirkung gegen Bandwürmer nicht vollständig zu befriedigen vermögen.3766M, similar amidines are already known, but their effectiveness against tapeworms is not able to satisfy completely.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun N,N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidine der folgenden allgemeinen Formel IThe present invention now relates to N, N-dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidines of the following general formula I.

HN = C-NHN = C-N

R'R '

40 OR" 40 OR "

in der R und R' gleich sind und Propyl- oder Butylgruppen bedeuten und R" für eine Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- oder Tridecylgruppe steht, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. in which R and R 'are the same and represent propyl or butyl groups and R "represents a heptyl, octyl, Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or tridecyl group, and the acid addition salts of these compounds.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegen einen Befall von Mäusen durch H. nana und gegen einen Befall von Hunden durch T. pisiformis.The compounds of the general formula I according to the invention are effective against attack by Mice by H. nana and against infestation of dogs by T. pisiformis.

Da die anthelmintische Wirkung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem Amidinteil des Moleküls begründet liegt, kann man zur Herstellung der Säureadditionssalze irgendwelche Säuren einsetzen, die mit der Amidinbase unter Bildung eines therapeutisch annehmbaren Säureadditior.ssalzes reagieren. Beispielsweise kann man die Salze der Embonsäure, der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Sorbinsäure, der Benzoesäure, der Zimtsäure, der Anthranilsäure, der p-Toluolsulfonsäure, der 3-Hydroxy-2-naphthoesäure oder der Hydrogenmaleinsäure einsetzen.Since the anthelmintic effect of the acid addition salts of the compounds according to the invention in the Any acids can be used to prepare the acid addition salts use that with the amidine base to form a therapeutically acceptable acid additive salt react. For example, the salts of emboxylic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sorbic acid, benzoic acid, cinnamic acid, anthranilic acid, p-toluenesulfonic acid, use 3-hydroxy-2-naphthoic acid or hydrogen maleic acid.

Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I in bestimmten Fällen als Base isoliert werden können, stellen sie ziemlich starke Basen mit einem pKa-Wert im Bereich von 11 bis 12 dar und werden daher unter Bedingungen, die von physiologischem Interesse sind, positiv geladen (das heißt sie liegen als Kationen vonAlthough the compounds of general formula I can be isolated as a base in certain cases, they represent fairly strong bases with a pKa in the range 11 to 12 and are therefore under Conditions that are of physiological interest, positively charged (that is, they lie as cations of

Salzen vor). Wenn sie als Basen angewandt werden, ist zu erwarten, daß sie durch die sauren Magensekrete in Salze überführt werden. Weil die Salze weiterhin im Gegensatz zu den freien Basen sehr stabil sind, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in der Praxis als Säureadditionssalze gehandhabt, gelagert und angewendetSalts before). When used as bases, they can be expected to be absorbed by the acidic gastric secretions Salts are transferred. Because the salts are still very stable in contrast to the free bases the compounds of general formula 1 according to the invention in practice as acid addition salts handled, stored and applied

Die erfindungsgetnäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man nach einem Verfahren herstellen, das ähnlich ist dem in der GB-PS 6 19 659 beschriebenen.The compounds according to the invention of the general Formula I can be prepared by a process similar to that in GB-PS 6 19 659 described.

So betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Nitril der folgenden allgemeinen Formell 1The invention thus also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula 1, which is characterized in that a nitrile of the following general formula 1

(H)(H)

OR"OR "

in der R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entweder mit einem Halogenmagnesiumderivat eines sekundären Amins der allgemeinen Formel RR'NH oder mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel RR'NH und Aluminiumehlorid, wobei R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu der Amidinbase oder einem Säureadditionssalz davon hydrolysiert.in which R "has the meanings given in claim 1, either with a halogenomagnesium derivative a secondary amine of the general formula RR'NH or with a secondary amine of general formula RR'NH and aluminum chloride, where R and R 'are those given in claim 1 Have meanings, and converts the reaction product obtained to the amidine base or a Acid addition salt thereof is hydrolyzed.

Der Halogenmagnesiumrest wird aus dem Grignardreagens und dem geeigneten sekundären Amin gebildet. Man kann irgendein Grignardreagens einsetzen, da der Kohlenwasserstoffrest des Grignardreagens als inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des Kalogenmagnesiumderivats des sekundären Amins eliminiert wird. Als Halogen kann Chlor, Brom oder Jod vorhanden sein, wobei jedoch Brom bevorzugt ist und insbesondere Äthylmagnesiumbromid ein geeignetes Reagens darstellt. The halomagnesium residue is formed from the Grignard reagent and the appropriate secondary amine. Any Grignard reagent can be used, since the hydrocarbon radical of the Grignard reagent is inert Hydrocarbon is eliminated in the formation of the calogen magnesium derivative of the secondary amine. as Halogen can be chlorine, bromine or iodine, but bromine is preferred and especially Ethyl magnesium bromide is a suitable reagent.

Das Halogenmagnesiumderivat des Dialkylamins kann mit dem 4-Alkoxy-a-napthtonitril der obigen allgemeinen Formel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, während einer Zeitdauer, die von den Alkylgruppen und den Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängt, am Rückfluß umgesetzt werden. In manchen Fällen ist eine Zeitdauer von bis zu 2 Tagen notwendig, um die Reaktion zu beenden, obwohl häufig 1 bis 4 Stunden ausreichen, um eine ausreichende Menge des Produktes bilden.The halogenomagnesium derivative of the dialkylamine can be mixed with the 4-alkoxy-a-napthtonitrile of the above general formula in an inert organic solvent, such as ether, for a period of time that depends on the alkyl groups and the alkoxy groups in the reactants, reacted at reflux will. In some cases, it may take up to 2 days to complete the reaction, although often 1 to 4 hours is sufficient for a sufficient amount of the product to form.

Als wesentliches Produkt der Reaktionsmischung erhält man das Halogenmagnesiumderivat des Amidins. Dieses wird hydrolysiert beispielsweise durch eine eisgekühlte wäßrige Ammoniumchloridlösung, wobei der Halogenmagnesiumrest durch Wasserstoff ersetzt wird, so daß man das gewünschte Amidin erhält. Gewöhnlich ist das Hydrolyseprodukt mit sekundärem Amin verunreinigt, das man jedoch durch Destillation im Vakuum oder mittels anderer üblicher Verfahrensweisen (beispielsweise durch Kristallisation der Salze) entfernen kann.The main product of the reaction mixture is the magnesium halide derivative of amidine. This is hydrolyzed, for example, by an ice-cold aqueous ammonium chloride solution, whereby the magnesium halide radical is replaced by hydrogen, so that the desired amidine is obtained. The hydrolysis product is usually contaminated with secondary amine, which can, however, be removed by distillation in a vacuum or by means of other customary procedures (for example by crystallization of the salts) can remove.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die fts Säureadditionssalze davon können ebenso durch die Umsetzung eines Ν,Ν-Dialkylamins der Formel R.R'NH mit einem 4-Alkoxy-oc-naphthonitril der obigen allgemeinen Formel Il und Aluminiumehlorid und durch Hydrolysieren des Produkts zu der Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Salz davon hergestellt werden. Die eingesetzten Mengen an Amin, Nitril und Aluminiumehlorid sind nicht kritisch, beeinflussen jedoch die Ausbeuten. Zufriedenstellende Ergebnisse erhält man bei der Verwendung von 2 Mo'läquivalenten Amin, 1 Moläquivalent Nitril und 1 Moläquivalent Aluminiumehlorid. Die Reaktionspartner können ebenso im Überschuß verwendet werden, wenn das Amin verhältnismäßig billig ist, wozu man beispielsweise 3 oder 4 Äquivalente Amin mit 1 Äquivalent Nitril und 2 Äquivalenten Aluminiumehlorid umsetzt.The compounds of the general formula I and the acid addition salts thereof can also be obtained by the Implementation of a Ν, Ν-dialkylamine of the formula R.R'NH with a 4-alkoxy-oc-naphthonitrile of the above general Formula II and aluminum chloride and by hydrolyzing the product to the compound of general formula I or a salt thereof. The amounts of amine, nitrile and Aluminum chloride are not critical, but affect the yields. Satisfying results obtained when using 2 molar equivalents of amine, 1 molar equivalent of nitrile and 1 molar equivalent Aluminum chloride. The reactants can also be used in excess if the amine is relatively cheap, including, for example, 3 or 4 equivalents of amine with 1 equivalent of nitrile and 2 Equivalent aluminum chloride converts.

Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens werden das Amin, das Nitril und das Aluminiumehlorid unter Bildung des Ainidinaluminiumchloridkomplexes erhitzt, der dann mit einem hydrolytischen Reagens, wie Wasser, zersetzt v/erden kann.In practicing the process, the amine, nitrile and aluminum chloride are used heated to form the ainidine aluminum chloride complex, which is then treated with a hydrolytic reagent such as Water, which can decompose.

Aus chemischen Gründen ist vorauszusehen, daß eine Dealkyüerung des 4-Alkoxy-a-naphthonitriIs erfolgen kann, so daß trotz der Tatsache, daß die Reaktionsbedingi'ngcn nicht kritisch sind, eine klare Vorsorge dafür getroffen werden muß, daß zur Erzielung optimaler Ausbeuten die Dealkyüerung und andere Nebenreaktionen auf einem Minimum gehalten werden. Natürlich sollte d\t Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden und Vorsorge dafür getroffen werden, das Wasser und irgendwelche anderen Substanzen, die mit dem Aluminiumehlorid reagieren könnten, aus dem Reaktionsgemisch auszuschließen. Die Auswahl des sekundären Dialkylamins wird von dem gewünschten Endprodukt bestimmt, wobei die Reaktion vorteilhafterweise bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise bei 100⁰C, durchgeführt wird. Bei einer Erhöhung der Temperatur erhöht sich die Gefahr der Dealkylierung, wobei man jedoch die Dealkyüerung beträchtlich vermindern oder vollständig unterbinden kann, wenn man das Nitril zuletzt zugibt.For chemical reasons, it must be foreseen that the 4-alkoxy-a-naphthonitrile can be dealkylated, so that, despite the fact that the reaction conditions are not critical, clear precautions must be taken to ensure that the dealkylation is achieved in order to achieve optimal yields and other side reactions are kept to a minimum. Of course d \ t should be reaction under anhydrous conditions are performed and precautions should be taken for the water and any other substances that could react with the Aluminiumehlorid to exclude from the reaction mixture. The selection of the secondary dialkylamine is determined by the desired end product, wherein the reaction is advantageously carried out at moderate temperatures, for example at 100 ⁰ C, is performed. When the temperature is increased, the risk of dealkylation increases, although dealkylation can be considerably reduced or completely prevented if the nitrile is added last.

Nach dem Erhitzen des Gemisches aus dem Amin, dem Nitril und dem Aluminiumehlorid während einer Zeitdauer, die für den Ablauf der Reaktion ausreicht, was gewöhnlich in Abhängigkeit von den Reaktionspartnern wenige Stunden erfordert, kann das Gemisch abgekühlt und der Amin-Katalysatorkomplex mit einem hydrolytischen Mittel zersetzt werden. Es ist vorzuziehen, jedoch nicht notwendig, das Amidin als Salz einer Säure zu isolieren, die mit dem Aluminiumchlorid kein unlösliches Salz bildet. Daher kann man Salzsäure als hydrolytisches Mitte! zur Bildung des Amidinhydrochlorids verwenden, das dann gewünschtenfalls nach bekannten Verfahrensweisen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden kann. Man kann das Amidin bei Verwendung eines alkalischen hydrolytischen Mittels ebenso als Base isolieren, obwohl die Entfernung des verunreinigenden Dialkylamins schwierig ist. Die Base kann dann in das gewünschte Salz umgewandelt werden.After heating the mixture of the amine, the nitrile and the aluminum chloride for a The mixture can last for a period of time which is sufficient for the reaction to proceed, which usually requires a few hours, depending on the reactants cooled and the amine catalyst complex decomposed with a hydrolytic agent. It is preferable however, it is not necessary to isolate the amidine as a salt of an acid which does not correspond to the aluminum chloride forms insoluble salt. Hence, hydrochloric acid can be used as a hydrolytic agent! to form the amidine hydrochloride use it, if required known procedures can be converted into other acid addition salts. You can do the amidine also isolate when using an alkaline hydrolytic agent as a base, although the removal of the contaminating dialkylamine is difficult. The base can then be converted into the desired salt will.

Die Hydrochloridsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Gegenwart von überschüssigen Chloridionen in Wasser wenig löslich. Wenn die Reaktion beendet ist, kann man daher die Hydrochloride dadurch isolieren, daß man den Amidin-Katalysatorkomplex mit mäßig konzentrierter (2-6n)Salzsäure behandelt, so daß das Amidin-Hydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert.The hydrochloride salts of the compounds of the invention are in the presence of excess Chloride ions sparingly soluble in water. When the reaction is over, one can therefore use the hydrochloride isolate by making the amidine catalyst complex Treated with moderately concentrated (2-6n) hydrochloric acid, so that the amidine hydrochloride from the The reaction mixture crystallizes out.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind in Form von oral einnehmbaren pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung vonThe compounds of general formula 1 according to the invention are in the form of orally ingestible pharmaceutical preparations for the treatment of

Bandwurmbefäilen geeignet. Hierzu verwendet man die erfindungsgemäßen Amidine oder ein Salz davon zusammen mit einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger. Ein Amidin ir der Form, wie es nach seiner chemischen Synthese hergestellt wird, oder seine Lösungen oder Suspensionen in der Flüssigkeit, wie sie hier verwendet wird, ist als solches nicht direkt als pharmazeutische Zubereitung einzusetzen. Das Amidin oder das Salz davon kann vorteilhafterweise in getrennten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln usw. dargeboten werden, wobei diese Produkte eine vorbestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner als Pulver oder Granulate oder als Lösungen oder Suspensionen in einer nichtwäßrigen oder emulgierten Flüssigkeit verabreichen.Suitable for tapeworms. The amidines according to the invention or a salt thereof are used for this purpose together with a suitable, therapeutically acceptable carrier. An amidine in the form of it is produced after its chemical synthesis, or its solutions or suspensions in the liquid, as used here, as such, is not to be used directly as a pharmaceutical preparation. That Amidine or the salt thereof can advantageously be used in separate units such as tablets, capsules, etc. are presented, these products containing a predetermined amount of the compounds according to the invention contain. The compounds according to the invention can also be used as powder or granules or as Administer solutions or suspensions in a non-aqueous or emulsified liquid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als Bestandteil des Futters für die Wirte der Bandwürmer verwendet werden, so daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch Futter und Futterzusätze umfassen, in denen eine erfindungsgemäße Verbindung als Wiikstoff enthalten ist und die entweder direkt oder nach dem Verdünnen in das Futter eingearbeitet werden können.The compounds according to the invention can also be used as a component of the feed for the hosts Tapeworms are used, so that the preparations according to the invention also feed and feed additives include, in which a compound according to the invention is contained as Wiikstoff and which either directly or can be incorporated into the feed after dilution.

Die Zubereitungen können nach irgendeiner in der Pharmazie üblichen Methode hergestellt werden, beispielsweise durch Tablettieren unter Druck und unter Formung, durch Granulieren, durch Vermählen, durch Rühren, durch Beschichten, durch Vermählen und durch Trommeln. In die Zubereitung einzuarbeitende Träger sind: Streckmittel bzw. Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Eindickmittel, Gleitmittel und Beschichtungsmaterialien, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Futter und bakteriostatische Mittel sowie irgendwelche weiteren Excipienten. Die bevorzugten Zubereitungen zur Behandlung von Bandwurmbefäilen sind Tabletten und Granulate, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon enthalten.The preparations can be prepared by any method customary in pharmacy, for example by tabletting under pressure and under shaping, by granulating, by grinding Stirring, coating, grinding and tumbling. Carrier to be incorporated into the preparation are: Extenders or diluents, solvents, buffers, flavorings, binders, dispersants, surfactants, thickeners, lubricants and coating materials, preservatives, Antioxidants, feed and bacteriostatic agents and any other excipients. The preferred Preparations for the treatment of tapeworm infections are tablets and granules, which are a Compound of the invention or a salt thereof.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Bandwurmbefäilen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz davon und einem dafür geeigneten, therapeutisch annehmbaren Träger.The invention therefore also relates to orally ingestible pharmaceutical preparations for treatment of tapeworm cases, which are characterized by a content of one according to the invention Compound of the general formula I or an acid addition salt thereof and a suitable therefor, therapeutically acceptable carrier.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

Auflösen in Methanol und Behandeln dieser Lösung mit einem Überschuß einer 3O°/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung in die Aminbase überführt. Diese Lösung wird dann mit Benzol extrahiert, worauf die Benzollösung getrocknet und destilliert wird, wobei man zuletzt bei einer Badtemperatur von 130⁰C und einem Druck von 0,1 mm Hg arbeitet, um das nichtumgesetzte Amin zu entfernen. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit einer entsprechenden Menge vonDissolving in methanol and treating this solution with an excess of a 30% aqueous sodium hydroxide solution converted into the amine base. This solution is then extracted with benzene, whereupon the benzene solution is dried and distilled to last operates at a bath temperature of 130 ⁰ C and a pressure of 0.1 mm Hg, to remove the unreacted amine to. The residue is dissolved in dry ether and with an appropriate amount of

ίο trockenem Chlorwasserstoff behandelt, worauf die gebildeten Kristalle zweimal aus einer Aceton/Äther-Mischung umkristallisiert werden. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 205 bis 207⁰C. Analyse:Treated ίο dry hydrogen chloride, whereupon the crystals formed are recrystallized twice from an acetone / ether mixture. The product has a melting point of 205 to 207 ⁰ C. Analysis:

κ Errechnet für C 72,1, H 8,63, N 6,5%; Gefunden C 72,03, H 9,34, N 6,77%.κ Calculated for C 72.1, H 8.63, N 6.5%; Found C 72.03, H 9.34, N 6.77%.

Beispiel 2 N,N-Di-isopropyl-4-n-heptyloxy-*-napthamidinExample 2 N, N-Di-isopropyl-4-n-heptyloxy - * - napthamidine

example 1

N,N-Di-n-butyl-4-n-decyloxy-«-naphthamiainhydrochlorid N, N-di-n-butyl-4-n-decyloxy - «- naphthamiamine hydrochloride

Zu einem aus 4,85 g Magnesiumspänen, 19,7 g Äthylbromid und 200 ml Äther bereiteten Grignardreagens gibt man 28,1 g Di-n-butylamin in 200 ml trockenem Äther. Nach einem halbstündigen Erhitzen am Rückfluß behandelt man die in dieser Weise hergestellte Aminmagnesiumsalzlösung mit 46,6 g 4-n-Decyloxy-a-naphthonitril in Form einer Lösung in ml trockenem Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1,5 Tagen an. Rückfluß, kühlt dann und behandelt vorsichtig mit einem Überschuß von 6 n-Salzsäure. Die gebildeten Kristalle enthalten das rohe Amidin-hydrochlorid, das mit Amidin-hydrobromid verunreinigt ist, das sogar nach mehreren Umkristallisierungen verbleibt. Das Salzgemisch wird daher durch Aus 4,85 g (0,2 Mol) Magnesiumspänen und 19.7 g (0,18 Mol) Äthylbromid in 200 ml handelsüblichem, wasserfreiem Äther bereitet man in üblicher Weise ein Grignardreagens. Dieses wird dann eine halbe Stunde zum Sieden am Rückfluß erhitzt, worauf man 21.9g (0,216 Mol) über Natriumhydroxidplätzchen getrockne tes Di-isopropylamin in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Äther zusetzt. Nach weiterem einstündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß zur vollständigen Verdrängung des aktiven Wasserstoffs des Amins unter Bildung des Magnesiumsalzes des Amins gibt man 40,1 g (0,15 Mol)4-n-Heptyloxy-a-naphthonitril in Form einer Lösung in 100 ml trockenem Benzol unter Rühren zu. Unter Rühren erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, wobei man es mit einem mit Natriumhydroxidplätzchen gefüllten Rohr gegen die Atmosphäre abschirmt.For a Grignard reagent prepared from 4.85 g of magnesium turnings, 19.7 g of ethyl bromide and 200 ml of ether 28.1 g of di-n-butylamine are added to 200 ml of dry ether. After half an hour of heating The amine magnesium salt solution prepared in this way is treated under reflux with 46.6 g 4-n-decyloxy-a-naphthonitrile in the form of a solution in ml of dry benzene. The reaction mixture is heated for 1.5 days. Reflux, then cool and treated carefully with an excess of 6N hydrochloric acid. The crystals formed contain the crude Amidine hydrochloride, which is contaminated with amidine hydrobromide, that even after several recrystallizations remains. The salt mixture is therefore made from 4.85 g (0.2 mol) of magnesium shavings and 19.7 g (0.18 mol) ethyl bromide in 200 ml of commercially available, anhydrous ether is prepared in the usual way Grignard reagent. This is then heated to reflux for half an hour, whereupon 21.9g (0.216 mol) di-isopropylamine dried over sodium hydroxide pellets in the form of a solution in 100 ml added to dry ether. After another hour of refluxing to complete Displacement of the active hydrogen of the amine with formation of the magnesium salt of the amine is added 40.1 g (0.15 mol) of 4-n-heptyloxy-a-naphthonitrile in the form of a solution in 100 ml of dry benzene with stirring. The reaction mixture is heated to reflux with stirring for 2 days, during which process shield it from the atmosphere with a tube filled with sodium hydroxide cookies.

Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig zunächst mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml 6 n-Salzsäure versetzt. Während dieser Zugabe erfolgt ein sofortiges Erhitzen zum Sieden am Rückfluß. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch bei 4°C über Nacht stehen und filtriert es dann, wobei man 75 g eines pastenartigen Feststoffs erhält. Nachdem man einen Teil dieses Feststoffs zu einer porösen Platte getrocknet hat, schmilzt das Material bei 183 bis 184°C. Zur Entfernung des Wassers und der Salze löst man den rohen Feststoff in Methanol und stellt durch Zugabe von 100 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Die sich ergebende Paste schüttelt man zweimal mit Benzol, wobei sich der gesamte Feststoff löst. Man trennt dann die Benzollösung ab, trocknet das Material über Magnesiumsulfat und engt es auf einem Dampfbad ein. Als Rückstand erhält man 43,4 g des Produkts, das in wasserfreiem Äther gelöst und vorsichtig mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird.The reaction mixture is then carefully first mixed with 100 ml of water and then with 100 ml of 6N hydrochloric acid offset. Immediate refluxing occurs during this addition. After completion After the addition, the reaction mixture is left to stand at 4 ° C. overnight and then filtered, giving 75 g a paste-like solid obtained. After turning some of this solid into a porous plate has dried, the material melts at 183 to 184 ° C. To remove the water and the salts, the crude solid is dissolved in methanol and prepared by adding 100 ml of 30% aqueous sodium hydroxide solution, alkaline. The resulting paste is shaken twice with benzene, all of the solid dissolving. The benzene solution is then separated off and the material is dried over magnesium sulfate and concentrate it on a steam bath. The residue obtained is 43.4 g of the product, which in dissolved in anhydrous ether and carefully treated with dry hydrogen chloride.

Nachdem das Maximum der Ausfällung erreicht ist, filtriert man das ausgefällte Amidin-hydrochlorid ab, das aufgrund seines Schmelzpunktes von 203"C praktisch ι ;in ist. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Wasser unter Zugabe von wäßriger Salzsäure bis zur auftretenden Trübung bei ca. 100⁰C mit nachfolgender Kühlung erhält man das Hydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 206°C besitzt.
Analyse:After the maximum of the precipitation is reached, is filtered, the precipitated amidine hydrochloride from, the practical due to its melting point of 203 "C ι; in is After four times of recrystallization from water with the addition of aqueous hydrochloric acid to occur turbidity at about 100 ^0th C. With subsequent cooling, the hydrochloride, which has a melting point of 206 ° C., is obtained.
Analysis:

Errechnet für C 71,16, H 21, Cl 8,75%, Gefunden C 7fl T) Calculated for C 71.16, H 21, Cl 8.75%, found C 7fl T)

Example 3

N.N-Di-ii'bi'tyl^-n-octyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid N.N-Di-ii'bi'tyl ^ -n-octyloxy-a-naphthamidine hydrochloride

In einem 3-1-Kolben vermischt man 387 g (3 Mol) Di-n-butyl-amin und 201 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Nach einem mäßigen Erhitzen des Reaktionsgemisches gibt man 281 g festes 4-n-Octyloxy-«-naphthonitril zu, das sich leicht in dem warmen Reaktionsgemisch löst. Man schützt den Kolben gegen die Atmosphäre durch eine Kapillarauslaß und erhitzt dann während 3 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Ablauf dieser Zeit gießt man 2 1 eisgekühlte 3 n-Salzsäure unter ständigem Rühren in das Reaktionsgemisch. Das ausgefällte Amidinhydrochlorid wird abfiltriert, mit kalter 3 η-Salzsäure gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei man N,N-Di-n-butyl-4-n-octyloxy-a-naphthamidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198⁰C erhält.387 g (3 mol) of di-n-butylamine and 201 g (1.5 mol) of anhydrous aluminum chloride are mixed in a 3 l flask. After moderate heating of the reaction mixture, 281 g of solid 4-n-octyloxy - «- naphthonitrile, which dissolves easily in the warm reaction mixture, are added. The flask is protected from the atmosphere by a capillary outlet and then heated on the steam bath for 3 hours. After this time has elapsed, 2 liters of ice-cold 3N hydrochloric acid are poured into the reaction mixture with constant stirring. The precipitated amidine hydrochloride is filtered off, washed with cold 3η hydrochloric acid and recrystallized from hot water, N, N-di-n-butyl-4-n-octyloxy-a-naphthamidine hydrochloride having a melting point of 197 to 198 ⁰ C receives.

Beispiel 4bis 16Example 4 to 16

Die nachfolgenden, in Form ihrer Hydrochloridsalze angegebenen Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls angeführt.The following compounds, given in the form of their hydrochloride salts, were determined according to the in Examples 1 and 3 described procedures prepared. The melting points are also given.

4. N,N-Di-n-propyI-4-n-heptyloxy-«-naphthamidinhydrochlorid, 203 bis 203,5⁰C.4. N, N-Di-n-propyl-4-n-heptyloxy - «- naphthamidinhydrochlorid, 203 to 203.5 ⁰ C.

5. N.N-Di-n-butyM-n-heptyloxy-oc-naphthamidin-hydrochlorid,205°C. 5. N.N-Di-n-butyM-n-heptyloxy-oc-naphthamidine hydrochloride, 205 ° C.

6. N.N-Di-n-propyM-n-octyloxy-ot-naphthamidin-hydrochlorid-halbhydrat, 205° C.6. N.N-Di-n-propyM-n-octyloxy-ot-naphthamidine-hydrochloride-hemihydrate, 205 ° C.

7. N.N-DiisopropyM-n-octyloxy-a-naphthamidin-hydrochlorid,210°C. 7. N.N-DiisopropyM-n-octyloxy-a-naphthamidine hydrochloride, 210 ° C.

8. N.N-Di-n-propyM-n-nonyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid, 206 bis 207⁰C.8. NN-Di-n-propyM-n-nonyloxy-a-naphthamidine hydrochloride, 206 to 207 ⁰ C.

9. N.N-Di-n-butyM-n-nonyloxy-a-naphthamidin-hyüiOchlorid,199°C. 9. N.N-Di-n-butyM-n-nonyloxy-a-naphthamidine hyüiOchlorid, 199 ° C.

10. N.N-Di-n-propyM-n-decyloxy-a-naphthamidinhydrochlorid, 195 bis 196°C.10. N.N-Di-n-propyM-n-decyloxy-a-naphthamidine hydrochloride, 195 to 196 ° C.

11. N.N-DiisopropyM-n-decyloxy-a-naphthamidin- 11. NN-DiisopropyM-n-decyloxy-a-naphthamidine-

hydrochloridgehalt, 186 bis 187° C. hydrochloride content, 186 to 187 ° C.

12. N.N-Di-n-propyM-n-undecyloxy-a-naphthamidin- 12.NN-Di-n-propyM-n-undecyloxy-a-naphthamidine-

hydrochlorid, 186 bis 187⁰C. hydrochloride, 186 to 187 ⁰ C.

13. N.N-Diisopropyl^-n-undecyloxy-a-naphthamidin-13. N.N-Diisopropyl ^ -n-undecyloxy-a-naphthamidine-

hydrochlorid,180bisl81°C.hydrochloride, 180-181 ° C.

14. N.N-Di-n-propyM-n-dodecyloxy-et-naphthamidin-hydrochlorid, 181 bis 181,5⁰C.14. N, N-Di-n-propyM-n-dodecyloxy-et-naphthamidine hydrochloride, 181 to 181.5 ⁰ C.

15. N.N-Di-n-propyM-n-tridecyloxy-a-naphthamidin- 1 5. NN-Di-n-propyM-n-tridecyloxy-a-naphthamidine-

hydrochlorid,175°C.hydrochloride, 175 ° C.

16. N.N-DiisopropyM-n-dodecyloxy-a-naphthamidin-16. N.N-DiisopropyM-n-dodecyloxy-a-naphthamidine-

hydrochlorid, 179 bis 180⁰Chydrochloride, 179 to 180 ^° C

In der folgenden Tabelle ist eine Reihe von Versuchsergebnissen niedergelegt, die den technischen Fortschritt der erfhidungsgemaßen Verbindungen klar erkennen lassen.The following table is a number of Test results are recorded which clearly show the technical progress of the compounds according to the invention reveal.

AiIe Versuche wurden an der Maus durchgeführt Die beiden ersten in der Tabelle angeführten Verbindungen sind aus dem französischen Araneimittelpatent Nr. 3766M bekannt und dienen als Vergleich mit den nachfolgenden aufgeführten Werten für die erfindungsgemaßen Verbindungen. Für die Auswahl der beiden Vergleichsverbindungen war ihre Struktur entscheidend, die derjenigen der erfindungsgemaßen Verbindungen besonders ähnlich ist. All experiments were carried out on the mouse. The first two compounds listed in the table are known from French Araneim patent no. 3766M and serve as a comparison with the values listed below for the compounds according to the invention. The decisive factor for the selection of the two comparison compounds was their structure, which is particularly similar to that of the compounds according to the invention.

Für sämtliche Verbindungen wurde die Toxizität bestimmt, die in der vorletzten Spalte der Tabelle angegeben ist. Schon aus diesen Werten läßt sich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer einzigen Ausnahme weniger toxisch sind als die Vergleichsverbindungen. Ferner wurde noch die anthelmetische Aktivität aller Verbindungen gegenüber Hymenolepis nana nestimmt. Da die Anzahl und die Größe der von Hymenolepis nana befallenen Bereiche bei der Maus erheblichen Schwankungen unterworfen ist, war es erforderlich, diese Aktivität auf die völlige Freiheit von Parasiten zu beziehen. Demzufolge ist in Spalte 3 der Tabelle die Aktivität der Verbindungen bei oraler Verabreichung als diejenige Menge an zu untersuchender Verbindung in mg/kg Körpergewicht der Maus angegeben, die erforderlich ist, das Versuchstier 100%ig von Parasiten zu befreien (CDioo).The toxicity in the penultimate column of the table was determined for all compounds is specified. It can already be seen from these values that the compounds according to the invention are less toxic than the comparison compounds with one exception. Furthermore, the anthelmetic activity of all compounds against Hymenolepis nana. Since the number and the The size of the areas infected by Hymenolepis nana in the mouse is subject to considerable fluctuations it was necessary to relate this activity to complete freedom from parasites. As a result, in Column 3 of the table shows the activity of the compounds on oral administration as the amount of too the compound being investigated in mg / kg body weight of the mouse that is required for the test animal 100% free from parasites (CDioo).

Das Verhältnis von Toxizität zu anthelmitischer Aktivität wird als therapeutischer Index bezeichnet und ist für alle Verbindungen in der letzten Spalte der Tabelle angegeben.The ratio of toxicity to anthelmitic activity is called the therapeutic index and is given for all compounds in the last column of the table.

Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Vergleichsverbindungen therapeutische Indices besitzen, deren Wert kleiner als 1 ist, während die erfindungsgemaßen Verbindungen, abgesehen von einer einzigen Ausnahme, diesen Wert zum großen Teil erheblich überschreiten. It can be seen from the table that the comparison compounds have therapeutic indices, their value is less than 1, while the compounds according to the invention, with one single exception, significantly exceed this value for the most part.

Tabel

Toxizität und Aktivität gegenüber Hymenolepis nana von N_:N-Dialkyl-4-alkoxy-«-naphthamidinen bei der MausToxicity and activity towards Hymenolepis nana of N _: N-dialkyl-4-alkoxy - «- naphthamidines in the mouse

R"OR "O

N—R'NO'

Alle Verbindungen wurden als Hydrochlorid-Salze untersuchtAll compounds were called hydrochloride salts examined

R"R " R = R'R = R ' CDiooCDioo LDsoLDso TherapeutiTherapeuti scher Indexshear index (oral,(orally, (oral,(orally, (LDso/CDioo)(LDso / CDioo) Base)Base) Base)Base) mg/kgmg / kg mg/kgmg / kg CsH 11CsH 11 n-C4H9n-C4H9 100100 200200 22 CeHi3CeHi3 n-C4H9n-C4H9 200200 540540 <3<3 C7H15C7H15 n-C3H7n-C3H7 200200 800800 44th C7H15C7H15 n-C*H9n-C * H9 200200 650650 >3> 3 CsHnCsHn n-CsH?n-CsH? 100100 500500 55 CsHi7CsHi7 n-G»H9n-G »H9 200200 >800> 800 >4> 4 C9H19C9H19 n-C3H7n-C3H7 100100 750750 >7> 7 C9H19C9H19 n-GtHsn-GtHs 200200 750750 >3> 3 C10H21C10H21 n-CsH?n-CsH? 100100 >1000> 1000 >10> 10 C10H21C10H21 Π-ΟΗ9Π-ΟΗ9 100100 700700 77th C11H23C11H23 n-C3H7n-C3H7 100100 >1000> 1000 >10> 10 C12H25C12H25 n-CsH7n-CsH7 100100 >30Ö> 30Ö >3> 3 C13H27C13H27 n-C3H?n-C3H? >200> 200 >600> 600

709 507/482709 507/482

Claims

Patent claims:

1. N.N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidine of the general formula

HN = C-N

R '

OR "