DE1767032A1

DE1767032A1 - Method for sealing push-fit drug capsules

Info

Publication number: DE1767032A1
Application number: DE19681767032
Authority: DE
Inventors: Gerhard Rothgang
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1968-03-22
Filing date: 1968-03-22
Publication date: 1971-08-19
Also published as: DE1767032B2

Description

Verfahren zum Versiegeln von Arzneimittel-Steckkapseln Arzneimittel werden häufig in Form von Hartgelatinekapseln, die das Arzneimittel als Pulver oder Granulat enthalten, eingenommen. Die Kapseln bestehen aus zwei ineinandergesteckten Hälften. Sie haben den Nachteil, daß sie sich schon bei geringer mechanischer Beanspruchung, wie sie z. B. in Verpackungsmaschinen oder beim Transport der basen oder verpackten Kapseln auftritt, leicht voneinander lösen. Die durch das herausfallende Arzneimittel verursachte Verschmutzung von Maschinen und Verpackungen wirkt sich meistens noch störender als der Verlust des Arzneimittels selbst aus. Es sind deshalb verschiedene Verschlußverfahren für Hartgelatinekapseln entwickelt worden, die verhindern sollen, daß sich die gefüllten Kapseln unbeabsichtigt öffnen. Die bisher bekannt gewordenen Verfahren genügen jedoch den praktischen Anforderungen nicht.Method for sealing push-fit drug capsules are often in the form of hard gelatin capsules that contain the drug as a powder or Containing granules, ingested. The capsules consist of two nested one inside the other Halves. They have the disadvantage that they are already under low mechanical stress, how they z. B. in packaging machines or when transporting the bases or packaged Capsules occurs, easily separate from each other. The result of the medicine falling out The pollution caused by machines and packaging is mostly still having an impact more bothersome than the loss of the drug itself. They are therefore different Closure method for hard gelatine capsules has been developed to prevent that the filled capsules open unintentionally. The ones that have become known so far However, processes do not meet the practical requirements.

Den sichersten Verschluß bietet die Banderolierung mit einem Gelatinestreifen, der beide Kapselhälften an der Uberlappungsstelle verbindet. Dieses Verfahren ist zeitraubend und aufwendig. Bei einem anderen Schließverfahren werden beide Kapselhälften im Bereich der Uberlappung punktförmig verschweißt und können nur durch starke Kraftaufwendung voneinander gelöst werden. An punktverschweißten Kapseln wurde hierzu ein Kraftaufwand von 300 g gemessen. Die Punktschweißgeräte vermögen jedoch mit der Arbeitsgeschwindigkeit der Kapselfüllmaschinen nicht Schritt zu halten. Es sind auch schon Kapseln bekannt geworden, deren Hälften beim Zusammenstecken einrasten.Banding with a gelatin strip offers the safest closure, which connects both capsule halves at the point of overlap. This procedure is time consuming and laborious. With another closing method, both capsule halves are closed welded point-like in the area of the overlap and can only be achieved by applying great force be separated from each other. For this, a force was exerted on spot-welded capsules measured from 300 g. However, the spot welding devices are capable of operating at the same speed of the capsule filling machines cannot keep up. Capsules are also known the halves of which snap into place when plugged together.

Sie haben, ebenso wie die punktverschweißten Kapseln, den Nachteil, daß ihr Innenraum nicht gegen die Atmosphäre hermetisch abgeschlossen ist. Zum Trennen der eingerasteten Kapselhälften ist nur eine Kraft von etwa 30 g erforderlich.Like the spot-welded capsules, they have the disadvantage that their interior is not hermetically sealed from the atmosphere. To separate the engaged capsule halves only require a force of about 30 g.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, bei dem Steckkapseln für Arzneimittel mit einem geringen technischen Aufwand und mit fast beliebig großer Arbeitsgeschwindigkeit hermetisch verschlossen werden können. Die erfindungsgemäß verschlossenen Kapseln halten Zugkräften bis 600 g stand. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die zusammengesteckten Kapseln in die Lösung eines natürlichen oder synthetischen magen- oder darmsaftlöslichen Bindemittels in einem organischen Lösungsmittel eingetaucht und dort einer Temperaturerniedrigung und/oder einem Druckanstieg ausgesetzt werden und daß die Temperatur- und/oder Druckdifferenz zumindest so lange aufrechterhalten wird, bis die Kapseln der Lösung des Bindemittels entnommen sind0 Obwohl ein ausreichend fester Verschluß der Kapseln im allgemeinen auch dann erreicht wird, wenn vor der Verfestigung der Siegellösung in der Uberlappungszone die Druck- oder Temperaturdifferenz aufgehoben wird, wird es bevorzugt, diese so lange aufrechtzuerhalten, bis die Siegellösung im Ringspalt nicht mehr fließfähig ist, weil dann ein hermetischer Verschluß aller Kapseln gewährleistet ist.A method has now been found in which push-fit capsules for drugs with little technical effort and with almost any speed can be hermetically sealed. The capsules sealed according to the invention withstand tensile forces of up to 600 g. The method is characterized in that the plugged together capsules in the solution of a natural or synthetic gastric or intestinal juice-soluble binder immersed in an organic solvent and there are exposed to a decrease in temperature and / or an increase in pressure and that the temperature and / or pressure difference is maintained at least as long until the capsules are removed from the solution of the binder0 although a sufficient tight closure of the capsules is generally achieved even if before the Solidification of the sealing solution in the overlap zone, the pressure or temperature difference is lifted, it is preferred to maintain this until the sealing solution is no longer flowable in the annular gap, because then everything is hermetically sealed Capsules is guaranteed.

Das Verfahren der Erfindung macht sich den Umstand zunutze, daß die Kapseln nur zu etwa drei Vierteln ihres Volumens mit Feststoffen gefüllt sind. Die in dem verbleibenden Viertel des Kapselvolumens eingeschlossene Luft (oder gegebenenfalls ein Schutzgas) kann dazu benutzt werden, eine genau berechnete Menge einer Lösung eines Bindemittels, die im folgenden kurz als "Siegellösung" Zaeichnet wird, in den Ringspalt zwischen der Innenwand des Kapseloberteils und der Außenwand des Kapselunterteils einzusaugen. Wenn man das Lösungsmittel aus der Siegellösung verdunsten läßt, entsteht im Bereich der Überlappung beider Kapselhälften ein fester Film, der die Kapselteile unlösbar miteinander verbindet und den Innenraum von der Atmosphäre hermetisch abschließt.The method of the invention makes use of the fact that the Capsules are only about three-quarters of their volume filled with solids. the air trapped in the remaining quarter of the capsule volume (or optionally a protective gas) can be used to create a precisely calculated amount of a solution a binder, which is referred to below as "sealing solution" for short, in the annular gap between the inner wall of the upper part of the capsule and the outer wall of the lower part of the capsule suck in. If the solvent is allowed to evaporate from the sealing solution, it arises In the area of the overlap of the two capsule halves, a solid film that covers the capsule parts inextricably linked and hermetically seals the interior from the atmosphere.

Das Volumen der in den Ringspalt eingezogenen Lösung ist gleich der Volumenkontraktion, welche die in der Kapsel eingeschlossene Gasmenge unter der Einwirkung einer Temperaturerniedrigung oder eines Druckanstiegs erfährt. Aus dem freien Gasvolumen in der Kapsel, der Dicke des Ringspalts zwischen den Kapselhälften und der gewünschten Eindringtiefe der Siegellösung läßt sich auf einfache Weise die erforderliche Druck- bzw. Temperaturdifferenz berechnen.The volume of the solution drawn into the annular gap is equal to that Volume contraction, which reduces the amount of gas trapped in the capsule below the Undergoes the effect of a decrease in temperature or an increase in pressure. From the free gas volume in the capsule, the thickness of the annular gap between the capsule halves and the desired depth of penetration of the sealing solution can be determined in a simple manner calculate the required pressure or temperature difference.

Unter der Annahme, daß die zu versiegelnden Kapseln eine Feststoffüllung von genau 75 Vol-% haben, daß der Ringspalt zwischen den Kapselhälften 0,05 mm dick ist und in einer Höhe von 2 mm mit der Siegellösung angefüllt werden soll, ergibt die Berechnung für die handelsüblichen Kapselgrößen die in der Tabelle angegebenen Druck- bzw. Temperaturdifferenzen.Assuming that the capsules to be sealed have a solid filling of exactly 75% by volume, the annular gap between the capsule halves is 0.05 mm thick and is to be filled with the sealing solution at a height of 2 mm the calculation for the commercially available capsule sizes is given in the table Pressure or temperature differences.

Kapselgröße 000 oo 0 1 2 3 4 5 Druckerhöhung in Torr 6 7 9 11 13 16 19 27 Temperaturerniedrigung in OC 2,1 2,7 3,2 4,0 4,8 5,8 6,9 10,2 Es ist im allgemeinen ausreichend, eine Breite der Siegelzone von 2 bis 3 mm vorzusehen. Dadurch wird gleichzeitig genügend Sicherheit gegen das Eindringen der Siegellösung in das Kapselinnere gewährt. Beim Verdunsten des Lösungsmittels nimmt die Breite meistens etwas ab. Wenn die Versiegelung in großen Behältern vorgenommen wird, muß der hydrostatische Druck der Siegellösung berücksichtigt werden. Bei einer Eintauchtiefe von 10 cm liegt dieser in der Größenordnung von 7 bis 8 Torr.Capsule size 000 oo 0 1 2 3 4 5 Pressure increase in Torr 6 7 9 11 13 16 19 27 Temperature decrease in OC 2.1 2.7 3.2 4.0 4.8 5.8 6.9 10.2 It is in general sufficient to provide a width of the sealing zone of 2 to 3 mm. This will at the same time sufficient security against penetration of the sealing solution into the interior of the capsule granted. As the solvent evaporates, the width usually decreases somewhat. If the seal is made in large containers, the hydrostatic Pressure of Sealing solution must be taken into account. At an immersion depth from 10 cm this is of the order of 7 to 8 Torr.

Dieser Druck läßt die Siegellösung für die Dauer des Tauchvorgangs tiefer als berechnet eindringen. Der freie Raum zwischen dem inneren Rand der Uberlappungszone und der gewünschen Siegelzone muß daher stets so breit sein, daß die Siegellösung unter dem vorübergehend erhöhten hydrostatischen Druck nicht bis in den Innenraum der Kapsel eindringt.This pressure leaves the sealing solution for the duration of the immersion process penetrate deeper than calculated. The free space between the inner edge of the overlap zone and the desired sealing zone must therefore always be so wide that the sealing solution under the temporarily increased hydrostatic pressure not into the interior the capsule penetrates.

Die verwendete Siegellösung hinterläßt auf der gesamten Kapsel einen ueberzug. Wenn dieser aus einem wasserlöslichen bzw. magen- oder darmsaftlöslichen Material besteht, ist die Auflösung der Kapsel im Organismus nicht behindert. Sehr dünne Überzüge aus einem im Magen- und Darmsaft nicht löslichen Material sind fast immer so wasserdurchlässig, daß das darunter liegende Kapselmaterial in Lösung geht. Da aber nach der Auflösung der Kapsel die Bruchstücke des Uberzugs und die ursprüngliche Siegelzone der Kapsel den ganzen Verdauungsweg im ungelösten Zustand durchlaufen müssen, wird die Verwendung von im Magen- und Darmsaft unlöslichen Bindemitteln in der Siegellösung als verschlechterte Ausführungsform der Erfindung angesehen.The sealing solution used leaves a mark on the entire capsule coating. If this consists of a water-soluble or gastric or intestinal juice-soluble Material exists, the dissolution of the capsule in the organism is not hindered. very thin coatings of a material that is not soluble in gastric and intestinal juices are almost always so permeable to water that the underlying capsule material goes into solution. Since, however, after the dissolution of the capsule, the fragments of the coating and the original Pass through the sealing zone of the capsule in the undissolved state throughout the digestive tract the use of binders that are insoluble in gastric and intestinal juices viewed in the sealing solution as a deteriorated embodiment of the invention.

Die im Verfahren der Erfindung zu verwendende Siegellösung besteht aus einem organischen Lösungsmittel und einem darin gelösten natürlichen oder synthetischen Harz. Mit Vorteil verwendet man die als Tablettenüberzüge und Dragiermassen bekannten Uberzugsmassen, z. B Acrylharze, d. h. Mischpolymerisate von niederen Acryl- und/oder Methacrylestern mit Acryl- oder Methacrylsäure oder mit Aminoalkylextern-(auch mit quaternisiertem Stickstoff)dieser Säuren, ferner Polyvinylacetate und Abkömmlinge, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetophthalat, Celluloseäther, Cellulosehydroxyalkylverbindungen, Alginate. Unter diesen Harzen werden die wasserlöslichen bevorzugt verwendet. Die Harze werden in möglichst hoher Konzentration in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst. Als Lösungsmittel sind alle diejenigen geeignet, die das Bindemittel lösen, aber das Kapselmaterial, also vorwiegend Gelatine, nicht angreifen. Toxische Lösungsmittel werden möglichst vermieden. Vorzugsweise verwendet man niedere Alkohole, Benzinkohlenwasserstoffe, Essigester, Aceton u. dgl. sowie Gemische dieser Stoffe. Die Lösung soll so beschaffen sein, daß ein Verkleben der Kapseln aneinander sicher vermieden wird0 Das Verfahren der Erfindung kann mit gleich gutem Erfolg unter Anwendung eines Druckunterschieds oder eines Temperaturunterschieds durchgeführt werden. In der Regel wird es keinen Vorteil bieten, den Druck und die Temperatur gleichzeitig zu verändern. Für den Erfolg des Verfahrens ist es unerheblich, ob man die Kapseln zunächst unter verminderten Druck setzt, in die Siegellösung eintaucht und dann den Unterdruck aufhebt oder ob man die Kapseln bei Normaldruck untertaucht und sie dann unter erhöhten Druck setzt und bei diesem Druck aus der Lösung nimmt und trocknet, wenn auch der Techniker das erstgenannte Verrahren wegen der einfacheren Durchführbarkeit bevorzugen wird. Das Entsprechende gilt für die Anwendung von Temperaturdifferenzen. Wenn die Kapseln in der Siegellösung nicht untersinken, müssen sie mit einem Sieb oder dergleichen vollständig unter die FlUssigkeitsoberfläche getaucht werden.The sealing solution to be used in the method of the invention is from an organic solvent and a natural or synthetic one dissolved therein Resin. It is advantageous to use those known as tablet coatings and coating compositions Coating compositions, e.g. B acrylic resins, d. H. Copolymers of lower acrylic and / or Methacrylic esters with acrylic or methacrylic acid or with aminoalkyloxternal (also with quaternized nitrogen) of these acids, as well as polyvinyl acetates and derivatives, Polyvinylpyrrolidone, cellulose acetophthalate, cellulose ether, cellulose hydroxyalkyl compounds, Alginates. Among these resins, the water-soluble ones preferred used. The resins are in the highest possible concentration in a volatile organic solvent or solvent mixture dissolved. As solvents are all those suitable who dissolve the binder, but the capsule material, so mainly gelatin, do not attack. Toxic solvents are avoided as far as possible. It is preferred to use lower alcohols, gasoline hydrocarbons, ethyl acetate, Acetone and the like, as well as mixtures of these substances. The solution should be such that sticking of the capsules to one another is reliably avoided0 The method of Invention can be achieved using a pressure difference or with equally good success a temperature difference can be carried out. Usually there will be no benefit offer to change the pressure and the temperature at the same time. For the success of the In the process, it is irrelevant whether the capsules are first placed under reduced pressure sets, dips into the sealing solution and then releases the negative pressure or whether one submerges the capsules at normal pressure and then puts them under increased pressure and at this pressure takes out of the solution and dries, albeit the technician the former will be preferred because of its simpler feasibility. The same applies to the application of temperature differences. When the capsules Do not sink into the sealing solution, they must be filled with a sieve or the like completely immersed under the surface of the liquid.

Bei diskontinuierlicher Arbeitsweise kann mit einfachen Geräten, die in einschlägigen Betrieben in der Regel vorhanden sind, wie Wärmeschränke, versohließbare Kessel, Dragierkessel, in Ansatzgrößen gearbeitet werden, die der Leistung schnellaufender Kapselfüllvorrichtungen nachkommen.In the case of discontinuous operation, simple devices that are usually available in relevant establishments, such as heating cabinets, sealable Kettles, coating pans, can be worked in batch sizes that make the performance faster Follow capsule filling devices.

Je nach der Größe der eingesetzten Gefäße können mehrere hunderttausend Kapseln in dreißig Minuten versiegelt werden.Depending on the size of the vessels used, several hundred thousand Capsules can be sealed in thirty minutes.

Das Verfahren kann auch kontinuierlich durchgeführt werden und vermag dann den Ausstoß mehrerer Hochleistungsfüllmaschinen zu verarbeiten. Man läßt die gefüllten Kapseln beispielsweise auf einem Förderband durch einen Heiztunnel laufen und in die Siegellösung fallen, von wo sie mit einem weiteren siebartigen Förderband in eine Trockenvorrichtung gelangen. Unter Anwendung einer Druckdifferenz kann das folgende kontinuierliche Versiegelungsverfahren angewendet werden: Die gefüllten Kapseln fallen aus einem unter vermindertem Druck stehenden Vorratsgefäß in ein Fallrohr, das mit der Siegellösung gefüllt ist und in dem eine abwärts gerichtete Zwangsströmung aufrechterhalten wird. Das untere Ende des Fallrohrs ragt in einen unter Atmosphärendruck stehenden, mit der Siegellösung gefüllten Behälter unter die FlUssigkeitsoberfläche. Die Zwangsströmung treibt die Kapseln gegen ein in dem Behälter laufendes siebartiges Förderband, das die Kapseln aus der Lösung heraus in eine Trockenvorrichtung bringt.The process can also be carried out continuously and is capable then to process the output of several high-performance filling machines. You let them filled capsules run through a heating tunnel on a conveyor belt, for example and fall into the sealing solution, from where they are transferred to another sieve-like conveyor belt get into a drying device. With the application of a pressure difference this can the following continuous sealing methods are used: The filled Capsules fall from a storage vessel under reduced pressure into Downpipe, which is filled with the sealing solution and in which a downward-facing Forced flow is maintained. The lower end of the downpipe protrudes into one container under atmospheric pressure and filled with the sealing solution the liquid surface. The forced flow drives the capsules against one in the Container running sieve-like conveyor belt that removes the capsules from the solution puts in a drying device.

Beim Trocknen dürfen die Kapseln weder stark erwärmt noch -etwa durch Verdunstungskälte - stark gekühlt werden. Beim Erwärmen würde die Siegellösung aus dem Spalt herausgedrückt, beim Abkühlen in das Kapsel innere gezogen. In beiden Fällen würde die Siegelfestigkeit beeinträchtigt und gegebenenfalls kein hermetischer Abschluß gegen die Atmosphäre erreicht.When drying, the capsules must not be heated or allowed to through Evaporation cold - be strongly cooled. When heated, the sealing solution would come off pushed out of the gap, pulled into the interior of the capsule as it cools down. In both In some cases, the seal strength would be impaired and possibly not a hermetic one Completion achieved against the atmosphere.

Wenn die Kapseln während des Trocknens beispielsweise in einer Dragiertrommel bewegt werden, verkleben sie nicht miteinander.If the capsules are drying, for example in a coating drum are moved, they do not stick together.

Beispiel 1: 100 000 Hartgelatinekapseln der Größe 4 werden in einen ca. 30 1 fassenden Siebkorb mit Abdeckung und dieser in einen evakuierbaren Behälter mit Verschlußdeckel gebracht.Example 1: 100,000 size 4 hard gelatin capsules are packed into a approx. 30 1 sieve basket with cover and this in an evacuable container brought with sealing cap.

Der Behälter ist so weit mit Siegellösung gefüllt, daß alle Kapseln voll untergetäucht sind. Der Behälter wird um 19 mm QS evakuiert und nach kurzer Wartezeit wieder auf Normaldruck gebracht. Der Korb wird nun so weit angehoben, daß die Hauptmenge der Siegellösung abtropfen kann. Anschließend werden die Kapseln in einer Dragiertrommel unter Aufblasen von Luft getrocknet. Die Lösung kann fortlaufend für weitere Prozesse benützt werden. Der verhältnismäßig geringe Verbrauch an Siegellösung muß entsprechend ergänzt werden. Die Kapseln sind im Bereich der Uberlappung beider Kapselhälften durch eine etwa 2 mm breite Siegelzone verschlossen.The container is filled with sealing solution to such an extent that all capsules are fully submerged. The container is evacuated by 19 mm QS and after a short time Waiting time brought back to normal pressure. The basket is now raised so far that the bulk of the sealing solution can drain off. Then the capsules dried in a coating drum with air blowing. The solution can be ongoing can be used for further processes. The relatively low consumption of sealing solution must be supplemented accordingly. The capsules are in the area of the overlap of both Capsule halves closed by a sealing zone about 2 mm wide.

Beispiel 2: 100 000 Hartgelatinekapseln werden in einem Wärmeschrank auf 30° C erwärmt. Sie werden - wie in Beispiel 1 angegeben -in einen Behälter eingebracht, der mit Siegellösung von etwa 200 C gefüllt ist. Die Temperatur der Siegellösung steigt durch die eingebrachten Kapseln auf etwa 250 C an. Wenn sich die Badtemperatur auf etwa 230 C abgekühlt hat, ist die Lösung etwa 2 mm tief zwischen Kapselober- und -unterteil eingedrungen. Der Korb wird wie in Beispiel 1 aus der Siegellösung genommen, und die Kapseln werden in gleicher Weise getrocknet.Example 2: 100,000 hard gelatin capsules are placed in a heating cabinet heated to 30 ° C. They are - as indicated in Example 1 - placed in a container, which is filled with sealing solution at around 200 C. The temperature of the sealing solution rises to about 250 C due to the inserted capsules. When the bath temperature has cooled to about 230 C, the solution is about 2 mm deep between the capsule and bottom part penetrated. The basket is made from the sealing solution as in Example 1 taken, and the capsules are dried in the same way.

Sobald die Siegellösung, z. B. durch KUhlung, wieder auf die Ausgangstemperatur gebracht ist, kann der Vorgang wiederholt werden.As soon as the sealing solution, e.g. B. by cooling, back to the starting temperature the process can be repeated.

Beispiel : Behandlung von 100 000 Kapseln wie in Beispiel 1 und 2.Example: Treatment of 100,000 capsules as in Examples 1 and 2.

Anstelle der Behandlung im Dragierkessel werden die Kapseln in einem Wirbeltrockenschrank getrocknet.Instead of being treated in a coating pan, the capsules are used in one Dried vortex drying cabinet.

Bei allen Beispielen wurde eine Siegellösung aus folgenden Bestandteilen verwendet: 100 Teile einer 12,5-kigen Lösung eines Mischpolymerisats von etwa gleichen Teilen Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester in Isopylalkohol (Handelsbezeichnung EUDRAGIT \'L) 50 Teile Isopropylalkohol 30 Teile Benzin (Kp 1000 C).In all examples, a sealing solution was made up of the following ingredients used: 100 parts of a 12.5-component solution of a copolymer of approximately the same Share methacrylic acid and methyl methacrylate in isopyl alcohol (trade name EUDRAGIT \ 'L) 50 parts isopropyl alcohol 30 parts gasoline (bp 1000 C).

Claims

Method for sealing push-fit capsules for pharmaceuticals, characterized in that the plugged together capsules in the solution of a natural or synthetic binder soluble in gastric or intestinal juice in an organic one Immersed solvent and there a temperature decrease and / or a pressure increase are exposed and that the temperature and / or pressure difference at least as long is maintained until the capsules are removed from the solution of the binder.