LU100189B1

LU100189B1 - Method for contamination-free freeze-drying

Info

Publication number: LU100189B1
Application number: LU100189A
Authority: LU
Inventors: Rolf Lenhardt; Andreas Schütz
Original assignee: Rolf Lenhardt; Project Pharmaceutics Gmbh
Priority date: 2017-05-04
Filing date: 2017-05-04
Publication date: 2019-01-04
Also published as: WO2018202826A1

Abstract

Vorliegend wird ein Verfahren zum Gerriertrocknen einer Substanz bereitgestellt, aufweisend die Schritte: Bereitstellen der Substanz in einem Behälter; Versiegeln des Behälters in einem Beutel; Platzieren des Beutels in einem Gefriertrockner; Absenken der Temperatur der Umgebung des Beutels unter den Gefrierpunkt der Substanz; Absenken des Druckes in der Umgebung des Beutels bei anschließender Zufuhr von Wärme an den Beutel mittels einer erwärmten Stellfläche des Gefriertrockners; wobei mindestens ein Teilbereich der Oberseite des Beutels, eine dampfdurchlässige Membran aufweist. Figur 4In the present, there is provided a process for the freeze-drying of a substance, comprising the steps of: providing the substance in a container; Sealing the container in a bag; Placing the bag in a freeze dryer; Lowering the temperature of the environment of the bag below the freezing point of the substance; Lowering the pressure in the vicinity of the bag with subsequent supply of heat to the bag by means of a heated footprint of the freeze dryer; wherein at least a portion of the top of the bag, a vapor-permeable membrane. FIG. 4

Description

Verfahren für die kontaminationsfreie Gefriertrocknung Gebiet der ErfindungMethod for the contamination-free freeze-drying Field of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die kontaminationsfreie Gefriertrocknung, insbesondere ein Verfahren, bei dem die Substanz, die gefriergetrocknet werden soll, in einem Behälter vorliegt und von einem membranbasierten Beutel umschlossen wird.The invention relates to a method for contamination-free freeze-drying, in particular a method in which the substance to be freeze-dried is present in a container and is enclosed by a membrane-based bag.

Stand der TechnikState of the art

Gefriertrocknung oder Lyophilisation ermöglicht die Haltbarmachung zahlreicher Produkte, vornehmlich aus dem Bereich der Pharmazie, Lebensmittelindustrie sowie Biologie. Der Prozess als solcher ist im Stand der Technik wohlbekannt. Insbesondere bei Arzneimitteln kommt die Gefriertrocknung immer häufiger zum Einsatz, da sich mit diesem Verfahren deren Haltbarkeit verlängern lässt bei gleichzeitigem Erhalt der Bioaktivität der Arzneimittel. Beim Einsatz der Gefriertrocknung zur Bereitstellung von Arzneimitteln müssen jedoch Maßnahmen getroffen werden, um eine Kontamination sowohl vor wie auch während der Gefriertrocknung im Gefriertrocknungsschrank (Apparat) und nach der Gefriertrocknung zu verhindern.Freeze-drying or lyophilisation enables the preservation of numerous products, mainly from the pharmaceutical, food and biology industries. The process as such is well known in the art. In the case of pharmaceuticals in particular, freeze-drying is used more and more frequently, since this method allows their shelf-life to be extended while at the same time preserving the bioactivity of the pharmaceuticals. However, when using freeze-drying to deliver medicines, measures must be taken to prevent contamination both before and during freeze-drying in the freeze-drying cabinet (apparatus) and after freeze-drying.

In ihren Anfängen fand die Gefriertrocknung in offenen Behältern in einem Vakuum-Apparat (Gefriertrockner) statt. Auf dem Weg zu einer kontaminationsfreien Gefriertrocknung hat man zunächst das Innere des Gefriertrockners entkeimt, beispielsweise unter Zuhilfenahme von Dampf oder geeigneten Chemikalien. Dieser Vorgang war jedoch zeitraubend und mit zusätzlichen Kosten verbunden. Eine Weiterentwicklung der keimfreien Gefriertrocknung führte zur Verwendung von Beuteln, welche die zu gefriertrocknende Substanz sicher verschlossen haben und so vor Kontamination geschützt haben. Zugleich wurde auch so die Umgebung vor der Kontamination mit der im Beutel verschlossenen Substanz geschützt, so dass vorteilhafterweise das Innere des Gefriertrockners nach der Verarbeitung einer Substanz nicht von dieser gereinigt werden musste.In its beginnings, freeze drying took place in open containers in a vacuum apparatus (freeze drier). On the way to a contamination-free freeze-drying, the interior of the freeze-dryer has first been sterilized, for example with the aid of steam or suitable chemicals. However, this process was time consuming and incurring additional costs. A further development of the germ-free freeze-drying has led to the use of bags which have closed the substance to be freeze-dried safely and thus protected it from contamination. At the same time, the environment was thus protected from contamination with the substance sealed in the bag so that, advantageously, the interior of the freeze dryer did not have to be cleaned after processing a substance.

Eine der ersten Erwähnungen einer sterilen Gefriertrocknung findet sich in der US-Patentschrift US 5,309,649, in welcher ein mit einer dampfdurchlässigen Membran verschlossener Behälter offenbart ist, in welchem die Substanz in einer nichtsterilen Umgebung gefriergetrocknet ist. Des Weiteren ist beispielsweise eine weitere Ausgestaltung eines Behälters für die Gefriertrocknung aus dem US-Design US D430,939, der eine starre, fest vorgegebene rechteckige Form aufweist.One of the earliest references to sterile freeze drying is found in U.S. Patent No. 5,309,649, which discloses a container sealed with a vapor permeable membrane in which the substance is freeze dried in a nonsterile environment. Furthermore, for example, another embodiment of a container for freeze-drying from the US design US D430,939, which has a rigid, fixed predetermined rectangular shape.

Die Verwendung von Behältern der vorbenannten Art ermöglicht zwar eine kontaminationsfreie Gefriertrocknung, ist aber mit zahlreichen Nachteilen verbunden. Zum einen weist ein vorgefertigter und mit einer Membran verschlossener Behälter ein bereits definiertes Maß (Länge x Breite x Höhe) und erweist sich daher als ungeeignet in Bezug auf die maximale Flächenausbeute, wenn er auf Stellflächen in Gefriertrocknem unterschiedlicher Hersteller zum Einsatz kommt, die üblicherweise unterschiedliche Abmessungen aufweisen. Die Ausnutzung der in einem jeweiligen Gefriertrockner vorhandenen Stellfläche ist bei einem vorgegebenen Behältermaß sehr selten optimal und wenn, dann meist durch Zufall. Um das Problem zu lösen, könnten idealerweise die Behältermaße stets an die Stellflächen in einem Gefriertrockner individuell angepasst werden oder es müssten Behälter der vorgenannten Art bereitgestellt werden, die bezüglich ihrer Abmessungen variabel sind. Eine individuelle Bereitstellung neuer Behälter mit Abmessungen, die an die Stellfläche eines bestimmten Gefriertrockners optimal angepasst ist, ist fertigungstechnisch jedoch immer sehr aufwändig und teuer (z. B. aufgrund der Werkzeugkosten für Spritzguss oder Tiefziehen oder Blasspritzgießen) und erst bei hoher Stückzahl (üblicherweise > 10.000) umsetzbar.Although the use of containers of the aforementioned type allows a contamination-free freeze-drying, but is associated with numerous disadvantages. Firstly, a prefabricated container sealed with a membrane has an already defined dimension (length x width x height) and therefore proves to be unsuitable in terms of the maximum surface yield when used on shelves in freezers of different manufacturers, which are usually different Dimensions have. The utilization of existing in a respective freeze dryer footprint is very rarely optimal for a given container size and if, then usually by accident. In order to solve the problem, ideally the container dimensions could always be adapted individually to the shelves in a freeze drier or it would be necessary to provide containers of the aforementioned type which are variable in their dimensions. However, the individual provision of new containers with dimensions that are optimally adapted to the footprint of a particular freeze dryer is always very complicated and expensive to produce (eg due to the tooling costs for injection molding or deep drawing or blow molding) and only in the case of large quantities (usually> 10,000).

Zum anderen können beim Entnehmen der gefriergetrockneten Substanz (Trocknungsgut) aus den vorgenannten Behältern Probleme auftreten. Das Entnehmen des Trocknungsguts erfolgt üblicherweise über ein Öffnen auf der Membranseite oder Bodenseite. Hierzu wird die Membran oder die Bodenfolie oder der Boden mit einem Skalpell oder einem anderen geeigneten Werkzeug aufgeschnitten. Bei jedem Schnitt werden jedoch Partikel des aufgeschnittenen Materials frei. Da das Aufschneiden des Behälters immer über dem Trocknungsgut erfolgt, wird dieses zwangsläufig durch hereinfallende Partikel verunreinigt. Zur Minimierung des Fremdpartikeleintrags kann nur eine kleine Öffnung bereitgestellt werden, durch die das Trocknungsgut entnommen werden kann. Alternativ kann bereits an dem Behälter ein Verschluss vorgesehen sein, beispielsweise ein Schraubverschluss, durch welchen das Trocknungsgut ohne Aufschneiden des Behälters entnommen werden kann. Nachteilig ist hier jedoch, dass in den Fugen zwischen der membranbasierten Abdeckung und der Behälterwand, auf welcher die membranbasierte Abdeckung aufgebracht ist oder am Hinterschnitt zwischen Gewindestutzen und Behälter Reste des Trocknungsguts verbleiben und aus Sicht des Prozesses einen Verlust darstellen.On the other hand, problems can occur when removing the freeze-dried substance (dry matter) from the aforementioned containers. The removal of the material to be dried is usually carried out by opening on the membrane side or bottom side. For this purpose, the membrane or the bottom foil or the bottom is cut open with a scalpel or another suitable tool. However, with each cut, particles of the cut material are released. Since the slicing of the container always takes place above the material to be dried, this is inevitably contaminated by particles falling in. To minimize the foreign particle entry only a small opening can be provided, through which the material to be dried can be removed. Alternatively, a closure can already be provided on the container, for example a screw cap, through which the material to be dried can be removed without cutting the container. The disadvantage here, however, that remain in the joints between the membrane-based cover and the container wall on which the membrane-based cover is applied or remain at the undercut between the threaded neck and container residues of the drying material and represent a loss from the point of view of the process.

Eine Alternative zur Verwendung eines mit einer Membran versiegelten Behälters ist die Verwendung eines Beutels, indem die zu gefriertrocknende Substanz vorliegt. Ein solcher Beutel, welcher zumindest in dessen Teilbereich ein Laminat aufweist, das eine sterile Barriereschicht aufweist, die wasserdampfdurchlässig ist, ist beispielsweise aus der Druckschrift WO 96/31748 bekannt. Hierbei wird die Formulierung direkt in den Beutel gegeben und darin gefriergetrocknet. Problematisch bei diesem Ansatz ist jedoch, dass durch die flexible Natur des Beutels die Schichtdicke der zu trocknenden Substanz Variationen unterworfen ist. Insbesondere nimmt die Schichtdicke zum Rand hin ab, da der Beutel zu seinen Rändern hin eine natürliche Biegung zur Nahtstelle aufweist, d.h. weg von der Stellfläche, auf der er abgelegt ist (siehe Figuren 4 und 6 in WO 96/31748). Diese Variabilität der Schichtdicke der zu trocknenden Substanz ist mit örtlich unterschiedlichenAn alternative to using a container sealed with a membrane is the use of a bag in which the substance to be freeze-dried is present. Such a bag, which has at least in its partial area a laminate which has a sterile barrier layer which is permeable to water vapor, is known, for example, from the document WO 96/31748. Here, the formulation is added directly into the bag and freeze-dried therein. The problem with this approach, however, is that the layer thickness of the substance to be dried is subject to variations due to the flexible nature of the bag. In particular, the layer thickness decreases towards the edge because the bag has a natural bend to the seam towards its edges, i. away from the footprint on which it is stored (see Figures 4 and 6 in WO 96/31748). This variability of the layer thickness of the substance to be dried is different with locally

Trocknungsparametem verknüpft und fuhrt zu Inhomogenitäten bei dem Trocknungsgut. Übersetzt auf die Massenproduktion von pharmazeutischen Wirkstoffen, zum Beispiel, kann dieses Problem zur Folge haben, dass die Qualität des Arzneimittels von Charge zu Charge schwankt.Trocknungsparametem linked and leads to inhomogeneities in the drying material. For example, when translated into mass production of pharmaceutical agents, this problem may cause the quality of the drug to vary from batch to batch.

Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur kontaminationsfreien Gefriertrocknung bereitzustellen, bei welchem die eingangs genannten Probleme und Nachteile nicht auftreten.It is therefore the object of the present invention to provide a method for contamination-free freeze-drying, in which the aforementioned problems and disadvantages do not occur.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren mit den Merkmalen nach Anspruch 1. Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens finden sich in den abhängigen Ansprüchen.This object is achieved by a method having the features of claim 1. Advantageous embodiments of the method according to the invention can be found in the dependent claims.

Im Allgemeinen weist das erfindungsgemäße Verfahren zum Gefriertrocknen einer Substanz die folgenden Schritte auf: Bereitstellen der Substanz in einem Behälter; Versiegeln des Behälters in einem Beutel; Platzieren des Beutels in einem Gefriertrockner; Absenken der Temperatur der Umgebung des Beutels unter den Gefrierpunkt der Substanz; Absenken des Druckes in der Umgebung des Beutels bei anschließender Zufuhr von Wärme an den Beutel mittels einer erwärmten Stellfläche des Gefriertrockners, wobei mindestens ein Teilbereich der Oberseite des Beutels, eine dampfdurchlässige Membran aufweist.In general, the method according to the invention for freeze-drying a substance comprises the following steps: providing the substance in a container; Sealing the container in a bag; Placing the bag in a freeze dryer; Lowering the temperature of the environment of the bag below the freezing point of the substance; Lowering the pressure in the vicinity of the bag with subsequent supply of heat to the bag by means of a heated footprint of the freeze dryer, wherein at least a portion of the top of the bag, a vapor-permeable membrane.

Bei der in dem Behälter vorliegenden Substanz kann es sich um eine beliebige Formulierung handeln, beispielsweise eine pharmazeutische Lösung oder ein anderes flüssiges Gemisch, welches im Wege der Gefriertrocknung prozessiert werden soll. Die Substanz kann dabei unter sterilen Bedingungen in den Behälter abgefüllt werden und auch unter sterilen Bedingungen versiegelt werden. Hierbei kann der Behälter zunächst gefüllt und dann komplett in den Beutel gestellt werden. Genauso gut kann sich ein leerer Behälter bereits im Beutel befinden und kann durch eine offene Seite hindurch gefüllt und danach verschlossen werden.The substance present in the container may be any formulation, for example a pharmaceutical solution or another liquid mixture, which is to be processed by freeze-drying. The substance can be filled under sterile conditions into the container and sealed under sterile conditions. In this case, the container can first be filled and then placed completely in the bag. Just as well, an empty container can already be in the bag and can be filled through an open side and then closed.

Der Beutel kann eine Oberseite und eine Unterseite aufweisen, welche praktischerweise eine rechteckige Form aufweisen kann, jedoch bei Bedarf auch eine andere geometrische Form aufweisen kann. Die Oberseite kann einen wasserdampf- bzw. gasdurchlässigen aber keimdichten (d.h. Bakterien zurückhaltenden) Membranwerkstoff aufweisen oder aus dieser bestehen. Das heißt, die Oberseite kann komplett aus dem Membranwerkstoff gefertigt sein oder aber auch nur teilweise, so dass beispielsweise ein Randstreifen der Oberseite des Beutels vollumfänglich ein anderes, nicht notwendigerweise wasserdampf- bzw. gasdurchlässigen (aber keimdichten) Material aufweist, etwa eine wasserdampf- bzw. gasundurchlässigen Folie. Die Unterseite des Beutels kann eine wasserdampf- bzw. gasundurchlässige Folie oder den Membranwerkstoff der Oberseite aufweisen oder aus diesem bestehen. Die Unterseite des Beutels kann eine dahingehend geeignete Folie aufweisen, als dass sich diese gut mit der Oberseite verbinden lässt, zum Beispiel mittels Kleben oder Verschweißen. Bei der Einbringung des Behälters in den Beutel können beispielsweise im Falle einer rechteckigen Form des Beutels bereits drei Seiten des Beutels versiegelt sein, so dass zur endgültigen Versiegelung nur noch die letzte offene Seite verschlossen werden muss. Die vierte Seite kann nach Bedarf versiegelt oder mittels eines Falt-/Labyrinth-/Roll-/Reißverschluss-/Klett-Dichtverfahren oder eines anderen geeigneten Verfahrens geschlossen werden. Im Prinzip kann hierbei beispielsweise der in US Patentschrift WO 96/31748 offenbarte Beutel zum Einsatz kommen (siehe darin Figur 1), wobei das Verhältnis zwischen dem Laminat 2 und dem das Laminat 2 umgebendem Packmaterial 5 nach Belieben variiert werden kann, so dass etwa das Packmaterial 5 auch ganz entfallen kann und die Oberseite vollständig aus dem Laminat 2 bestehen kann.The bag may have a top and a bottom, which may conveniently have a rectangular shape, but may also have a different geometric shape if desired. The top may comprise or consist of a water vapor permeable but germ-tight (i.e., bacteria-retentive) membrane material. That is, the top can be made entirely of the membrane material or only partially, so that, for example, an edge strip of the top of the bag completely another, not necessarily water vapor or gas permeable (but germ-tight) material, such as a water vapor or Gas impermeable film. The bottom of the bag may comprise a water vapor or gas impermeable film or the membrane material of the top or consist of this. The underside of the bag may have a foil which is suitable for this purpose, in that it can be easily connected to the top, for example by means of gluing or welding. When the container is introduced into the bag, for example, in the case of a rectangular shape of the bag, three sides of the bag may already be sealed, so that only the last open side has to be closed for final sealing. The fourth side may be sealed as required or closed by means of a pleat / labyrinth / roll / zip / Velcro sealing method or other suitable method. In principle, in this case, for example, the bag disclosed in US Pat. No. WO 96/31748 can be used (see FIG. 1), wherein the ratio between the laminate 2 and the packing material 5 surrounding the laminate 2 can be varied as desired, so that approximately Packing material 5 can also be omitted entirely and the top can consist entirely of the laminate 2.

Nach erfolgreicher Versiegelung des Beutels ist sein Inhalt kontaminationsffei verschlossen und kann ohne besondere Vorkehrungen treffen zu müssen in einen Gefriertrockner überführt werden, um eine Gefriertrocknung durchzuführen. Dieser Prozess wird hier nicht im Detail beschrieben, da es sich dabei um einen aus dem Stand der Technik wohlbekannten Standardprozess handelt. Die spezifischen Parameter (Dauer der Trocknungsschritte, Temperatur während der Trocknungsschritte, Druck) können dabei an die sich in dem Behälter befindliche Substanz angepasst werden. Da die Oberseite des Beutels wasserdampf- bzw. gasundurchlässig ist, kann der Gefriertrocknungsvorgang durch diese hindurch erfolgen. Insbesondere kann dabei das Lösungsmittel, etwa Wasser, aus der Substanz, die gefriergetrocknet werden soll, sublimiert werden und durch die wasserdampf-bzw. gasundurchlässige Membran abgeführt werden, welche mindestens einen Teil der Oberseite des Beutels ausmacht. Die Membran kann beispielsweise einen so großen Bereich der Oberseite des Beutels einnehmen, dass die offene Seite des Behälters in einer Draufsicht vollständig von der Membran bedeckt ist. Stellt die Membran im Sinne der Trocknungsgeschwindigkeit - Wasserdampf kann nicht schnell genug entweichen und es baut sich ein Gegendruck auf- einen Widerstand dar, könnte die Oberseite des Beutels größer gewählt werden, so dass die am offenen Behälter ermittelten Trocknungsparameter auch anwendbar sind. Bei einem Trocknungsprozess ist es nämlich ein häufiges Ziel, dass die Membran aus Sicht des Trocknungsvorgangs keinen Widerstand darstellt und die in einem Behälter mit Membran (oder in einem Beutel) die Trocknungsparameter anwendbar sind, die bei einem offenen Behälter zur Anwendung kommen.After successful sealing of the bag, its contents are closed contamination-free and can be transferred without special precautions in a freeze dryer to perform a freeze-drying. This process will not be described in detail here since it is a standard process well known in the art. The specific parameters (duration of the drying steps, temperature during the drying steps, pressure) can be adapted to the substance in the container. Since the top of the bag is impermeable to water vapor or gas, the freeze-drying process can take place therethrough. In particular, while the solvent, such as water, from the substance to be freeze-dried, be sublimated and by the water vapor or. gas-impermeable membrane are removed, which makes up at least a portion of the top of the bag. For example, the membrane may occupy such a large area of the top of the bag that the open side of the container is completely covered by the membrane in a plan view. If the membrane is set in the direction of the drying rate - water vapor can not escape quickly enough and a back pressure builds up on a resistance, the top of the bag could be made larger, so that the drying parameters determined on the open container are also applicable. Namely, in a drying process, it is a common objective that the membrane presents no resistance from the viewpoint of the drying process and that in a container with membrane (or in a bag) the drying parameters which are used in an open container are applicable.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann der Behälter einen ebenen Boden aufweisen, so dass die darin eingefüllte Substanz über die gesamte Fläche des Bodens eine gleiche Füllhöhe aufweist. Bevorzugt kann der Behälter einen steilen Übergang zwischen Boden und Seitenwand aufweisen, so dass auch in diesem Übergangsbereich die Füllhöhe einer globalen Füllhöhe des Behälters entspricht.According to one embodiment of the invention, the container may have a flat bottom so that the substance filled therein has an equal filling height over the entire surface of the bottom. Preferably, the container may have a steep transition between the bottom and side wall, so that in this transition region, the filling level corresponds to a global filling level of the container.

Eine Ausführungsform der Erfindung kann vorsehen, dass die Unterseite des Beutels entlang ihrer Ränder nach der Versiegelung des Beutels mit der Oberseite des Beutels zusammengefügt ist. Zur vereinfachten Versiegelung bzw. zur schnelleren Versiegelung kann der Beutel aus einem länglichen Streifen gefertigt sein, welcher einmalig gefaltet anschließend an seinen drei Randseiten zusammengefügt ist, um den sich darin befindlichen Behälter zu versiegeln. Dadurch kann die Versiegelung einer Randseite eingespart werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die Oberseite und die Unterseite des Beutels geometrisch gleiche Flächen sein.An embodiment of the invention may provide that the bottom of the bag along its edges after the sealing of the bag with the top of the bag is assembled. For ease of sealing, or for faster sealing, the bag may be made of an elongated strip which is once folded and then joined together at its three edge sides to seal the container therein. As a result, the sealing of one edge side can be saved. According to a preferred embodiment, the top and the bottom of the bag may be geometrically identical surfaces.

Das hier vorgestellte erfindungsgemäße Verfahren kann als Grundlage zur Erreichung zahlreicher vorteilhafter Effekte dienen. Zum einen können verschiedene Abmessungen offener Behälter, die in der Gefriertrocknung angetroffen werden, problemlos im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden. Ein Beutel ist in der Herstellung ausreichend kostengünstig, dass er auf alle bestehenden Behälterabmessungen angepasst werden kann. Beispielsweise können die Beutel vorgefertigt von dem größten anzutreffenden Behälter ausgehend vorliegen. Alternativ können verschiedene wenige Varianten des Beutels verwendet werden (beispielsweise Größen S, M, L und XL), wobei je eine Variante Behälter bis zu einer bestimmten maximalen Größen beherbergen kann. Hierdurch kann eine optimale Stellflächenausnutzung gewährleistet werden.The inventive method presented here can serve as a basis for achieving numerous advantageous effects. On the one hand, various dimensions of open containers found in freeze-drying can easily be used in the context of the method according to the invention. A bag is sufficiently inexpensive to manufacture that it can be adapted to all existing container dimensions. For example, the bags may be prefabricated from the largest container to be encountered. Alternatively, a few variants of the bag may be used (for example, sizes S, M, L, and XL), with each variant accommodating containers up to a certain maximum size. As a result, an optimal space utilization can be ensured.

Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Verfahren im Hinblick auf die Öffnung des Beutels nach erfolgter Gefriertrocknung vorteilhaft sein. Der Beutel kann dazu an einer kurzen Seite geöffnet werden, beispielsweise mit einer Schere oder einem anderen Schneidwerkezug. Die Auftrennstelle des Beutels liegt dabei üblicherweise einerseits vertikal gesehen unterhalb des oberen Randes des offenen Behälters und andererseits lateral in einem Abstand zu dem Rand des offenen Behälters. Dadurch wird das Risiko vermieden oder zumindest erheblich reduziert, dass bei der Auftrennung der Beutelseite entstehende Partikel in Behälter fallen und das Trockengut verunreinigen. Der offene Behälter kann komplett aus dem Beutel entnommen werden und kann restlos entleert werden.Furthermore, the method according to the invention can be advantageous with regard to the opening of the bag after freeze-drying. The bag can be opened to a short side, for example, with a pair of scissors or other Schneidwerkzug. The separation point of the bag is usually on the one hand vertically below the upper edge of the open container and on the other side laterally at a distance from the edge of the open container. This avoids or at least significantly reduces the risk that particles formed during the separation of the bag side fall into containers and contaminate the dry material. The open container can be completely removed from the bag and can be emptied completely.

Da der Behälter zudem unversehrt ist, also in seinem Wesen von der Auftrennung des Beutels unbetroffen ist und insbesondere keine Stellen aufweist, an denen er geöffnet oder anderweitig im Zuge des Öffnungsvorgangs des Beutels verformt/verändert worden ist, kann er gereinigt und problemlos wiederverwertet werden. Zudem ist der Behälter eine von dem Beutel unabhängige Einheit. Da seine Oberfläche in Kontakt mit der Substanz steht, kann sein Material frei gewählt werden und für den Kontakt mit der Substanz optimiert werden, indem es z.B. lösungsmittelbeständig gewählt wird oder mit geringen Abbauprodukten, die z. B. in einem aggressiven Extraktionstest anfallen.. Durch die Verwendung eines optimierten Behälters, welcher als ein für die jeweilige Substanz angepasster Spezialbehälter angesehen werden kann und welcher für die Gefriertrocknung in den Beutel hineingebracht wird, können alle Vorteile der kontaminationsfreien Gefriertrocknung ausgenutzt werden, ohne dass Kompromisse beim Behälterwerkstoff in Kauf genommen werden müssen.In addition, since the container is intact, that is unaffected in its nature by the separation of the bag and in particular has no points at which it has been opened or otherwise deformed / changed in the course of the opening process of the bag, it can be cleaned and easily recycled. In addition, the container is a unit independent of the bag. Since its surface is in contact with the substance, its material can be chosen freely and optimized for contact with the substance, e.g. is chosen solvent resistant or with small degradation products, the z. By using an optimized container, which can be regarded as a special container adapted for the particular substance and which is brought into the bag for freeze-drying, all the advantages of contamination-free freeze-drying can be exploited without Compromises in the container material must be taken into account.

Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus dem flexiblen Beutelmaterial, welches einen festen Behälter aufnimmt. Als Behälter können auch sogenannte „genestete Primärpackmittel“ (Behälterwannen mit einer Neststruktur für Glas- oder Kunststoffvials) verwendet werden, die heute immer häufiger in der Aufbereitung von Substanzen mittels Gefriertrocknung anzutreffen sind. Behälter dieser Art sind zum Beispiel in der WO-Druckschrift WO 2013/164422 erwähnt. Befindet sich ein solcher Behälter mit offenen gefüllten Vials (Ampullen) und aufgesetztem Stopfen in einem versiegelten Beutel, muss der Gefriertrockner selbst nicht zwingend steril sein. Durch die flexible Gestalt des Beutels können die Stopfen wie bisher im Gefriertrockner mittels zusammenfahrender Stellflächen geschlossen werden.Another advantage arises from the flexible bag material which accommodates a rigid container. As a container also so-called "nested primary packaging" (container trays with a nest structure for glass or plastic vials) can be used, which are now increasingly encountered in the treatment of substances by freeze-drying. Containers of this type are mentioned, for example, in WO publication WO 2013/164422. If such a container with open filled vials (ampoules) and attached plug in a sealed bag, the freeze dryer itself does not necessarily have to be sterile. Due to the flexible shape of the bag, the plugs can be closed as before in the freeze dryer by means of moving shelves.

Ein weiterer Vorteil ergibt sich daraus, dass die Substanz in dem Behälter vorliegt, welcher eine feste Form aufweist. Wie bereits erwähnt, kann dadurch überall im Behälter die Füllhöhe der Substanz gleich sein. Indem die Formulierung erst in den Behälter und danach der Behälter in den Beutel gegeben wird, ist die Trocknung vergleichbar mit der Trocknung im offenen Behälter, also sehr homogen. Dieser Aspekt ist besonders im Vergleich zu einer Trocknung der Substanz in einem Beutel ausgeprägt, in dem die Füllhöhe über seine Fläche, insbesondere zum Rand hin, stark variiert.Another advantage results from the fact that the substance is present in the container, which has a solid form. As already mentioned, the filling level of the substance can thus be the same everywhere in the container. By placing the formulation first in the container and then the container in the bag, the drying is comparable to the drying in the open container, so very homogeneous. This aspect is particularly pronounced in comparison to a drying of the substance in a bag, in which the filling level varies greatly over its surface, in particular towards the edge.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens kann darin gesehen werden, dass der mit der Membran versehene Beutel auch zuverlässig die Kontamination der Umgebung mit dem getrockneten Wirkstoff verhindert, also insbesondere die Gefriertrocknungskammer. Dieses ist besonders nützlich bei der Verarbeitung vonA further advantage of the method according to the invention can be seen in the fact that the bag provided with the membrane also reliably prevents the contamination of the environment with the dried active substance, ie in particular the freeze-drying chamber. This is especially useful when processing

Zytostatika, hochwirksame Arzneimittel (high potency drugs) etc. Indem der Behälter mit dem Wirkstoff im Beutel während und nach der Trocknung sicher verwahrt ist, kann man auch von einem geschlossenen Handhabungssystem sprechen. Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann damit die Einhaltung von Arbeitsplatzgrenzwerten (AGW, engl. OEL - occupasional exposure level) deutlich erleichtern.Cytostatic drugs, high potency drugs, etc. By keeping the container containing the active substance in the bag safely during and after drying, it is also possible to speak of a closed handling system. The use of the method according to the invention can thus significantly facilitate the compliance with occupational exposure limits (AGW, OEL - occupasional exposure level).

Oben beschriebene Aspekte und weitere Aspekte, Merkmale und Vorteile der Erfindung können ebenfalls aus den Beispielen von Ausführungsformen entnommen werden, die im Folgenden unter Bezugnahme auf die anhängenden Zeichnungen beschrieben werden. Es wird angemerkt, dass die Erfindung nicht auf diese Ausführungsformen beschränkt ist.Aspects described above and other aspects, features and advantages of the invention may also be had from the examples of embodiments which will be described in the following with reference to the attached drawings. It is noted that the invention is not limited to these embodiments.

Kurze Beschreibung der FigurenBrief description of the figures

Figur 1 zeigt ein Flussdiagramm, welches das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulicht.FIG. 1 shows a flowchart which illustrates the method according to the invention.

Figur 2 ist eine schematische Seitenansicht eines in dem Beutel versiegelten Behälters.Figure 2 is a schematic side view of a container sealed in the bag.

Figur 3 ist eine perspektivische Draufsicht, welche einen beispielhaften Behälter zeigt, welcher im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden kann.Figure 3 is a top perspective view showing an exemplary container which may be used in the method of the invention.

Figur 4 zeigt eine perspektivische Drauffischt auf einen Beutel mit einer offenen Randseite, in dem ein Behälter angeordnet ist.Figure 4 shows a perspective Drauffischt on a bag with an open edge side, in which a container is arranged.

Detaillierte Beschreibung der ZeichnungenDetailed description of the drawings

In Figur 1 ist das erfindungsgemäße Verfahren zum Gefriertrocknen einer Substanz anhand eines Flussdiagramms 100 veranschaulicht. In einem ersten Schritt 102 wird die Substanz in den Behälter bereitgestellt. Dabei kann der Behälter zunächst außerhalb des Beutels mit der Substanz befällt werden und dann in den Beutel eingebracht werden. Alternativ kann der Behälter mit der Substanz befüllt werden, während er sich bereits im Beutel befindet. Schritt 102 kann beispielsweise so ausgestaltet sein, dass der Behälter steril im Beutel versiegelt ist und in eine Befullvorrichtung eingebracht wird. In dieser wird der Beutel entlang mindestens eines Teils seines Seitenrandes aufgeschnitten und der Behälter wird befüllt. Die Befüllung kann in einer üblichen Laborumgebung auch über einen, mit dem Beutel und dem Behälter verbundenen Sterilkonnektor (mit integrierten Diskonnektor) erfolgen.FIG. 1 illustrates the method according to the invention for freeze-drying a substance on the basis of a flowchart 100. In a first step 102, the substance is provided in the container. In this case, the container can first be filled outside of the bag with the substance and then introduced into the bag. Alternatively, the container can be filled with the substance while it is already in the bag. For example, step 102 may be configured such that the container is sealed in a sterile manner in the bag and is introduced into a filling device. In this, the bag is cut along at least part of its side edge and the container is filled. The filling can also take place in a standard laboratory environment via a sterile connector (with integrated disconnector) connected to the bag and the container.

In einem nachfolgenden Schritt 104 wird der der Beutel versiegelt. In der Ausführungsform, in welcher der leere Behälter in dem Beutel versiegelt angeliefert wird, kann der Beutel zumindest in einem Teilbereich, etwa an einer Seite, größer ausfallen als der Behälter. Das hat den Effekt, dass noch genügend Beutelmaterial nach der ersten Auftrennung des Beutels zur Verfügung steht, um den Beutel erneut zu versiegeln.In a subsequent step 104, the bag is sealed. In the embodiment in which the empty container is delivered sealed in the bag, the bag may be larger than the container at least in a partial area, such as on one side. This has the effect of leaving enough bag material after the first separation of the bag to re-seal the bag.

In einem weiteren Schritt 106 wird der Beutel mit dem darin versiegelten und die Substanz aufweisenden Behälter in den Gefriertrockner platziert.In a further step 106, the bag with the container sealed therein and the substance is placed in the freeze dryer.

In einem weiten Schritt 108 wird die Temperatur der Umgebung des Beutels unter den Gefrierpunkt der Substanz abgesenkt, also die Temperatur innerhalb der Gefriertrocknungskammer.In a wide step 108, the temperature of the environment of the bag is lowered below the freezing point of the substance, that is, the temperature within the freeze-drying chamber.

In einem weiteren Schritt 110, welcher üblicherweise erfolgen kann, nachdem die Substanz eingefroren ist, wird der Druck in der Umgebung des Beutels abgesenkt bei anschließender Zufuhr von Wärme an den Beutel mittels einer erwärmten Stellfläche des Gefriertrockners. Durch diesen Vorgang wird der Trocknungsprozess gestartet.In a further step 110, which can usually take place after the substance is frozen, the pressure in the environment of the bag is lowered with subsequent supply of heat to the bag by means of a heated footprint of the freeze dryer. This process starts the drying process.

Eine schematische Seitenansicht eines in dem Beutel 200 versiegelten Behälters 210 ist in Figur 2 gezeigt, welcher im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden kann. Die Ansicht in Figur 2 stellt einen Zustand dar, wie er etwa nach Schritt 104 in dem Flussdiagramm 100 in Figur 1 vorliegen kann. Wie dargestellt, weist der Beutel 200 eine Oberseite 202 und eine Unterseite 204 auf, welche entlang ihrer Ränder einen Versiegelungsbereich 206 aufweisen, in dem sie miteinander verbunden, beispielsweise versiegelt sind. Der Behälter 210 ist mit der Substanz 212 gefüllt, welche gefriergetrocknet werden soll. Dabei deutet Symbol 214 die Füllhöhe der Substanz in dem Behälter 210 an. Unter Vernachlässigung des kleinen Bereiches, in dem der Boden des Behälters 210 bogenförmig in die Seitenwand des Behälters 210 übergeht, ist die Füllhöhe über die gesamte Bodenfläche des Behälters 210 gleich.A schematic side view of a container 210 sealed in the bag 200 is shown in FIG. 2, which can be used in the context of the method according to the invention. The view in FIG. 2 represents a state such as may be present after step 104 in flow chart 100 in FIG. As shown, the bag 200 has a top 202 and a bottom 204 which have a sealing area 206 along their edges where they are joined together, for example, sealed. The container 210 is filled with the substance 212, which is to be freeze-dried. Symbol 214 indicates the filling level of the substance in the container 210. Disregarding the small area in which the bottom of the container 210 arcuately merges into the side wall of the container 210, the filling height over the entire bottom surface of the container 210 is equal.

Wie in Figur 2 gezeigt ist, befinden sich die Versiegelungsbereiche des Beutels 206 sowohl vertikal wie lateral von der Öffnung des Behälters 210 versetzt. Zur Öffnung des Beutels 200 nach erfolgtem Gefriertrocknungsvorgang kann der Beutel 200 beispielsweise entlang des Versiegelungsbereiches 206 aufgetrennt werden. Dadurch können keine Partikel, die sich beim Auftrennen des Beutels von diesem Lösen können, in den Behälter 210 hineinfallen und das Trockengut (d.h. die dann gefriergetrocknete Substanz 212) kontaminieren. Des Weiteren kann die Oberseite 202 des Beutels 202 zunächst dicht auf dem Rand des Behälters 210 aufliegen, so dass der Behälter 210 während des Öffnungsvorgangs des Beutels 200 sozusagen verschlossen ist, was weiter die Gefahr einer Kontamination des Trockenguts reduziert.As shown in FIG. 2, the sealing areas of the bag 206 are offset both vertically and laterally from the opening of the container 210. For opening the bag 200 after the freeze-drying process has taken place, the bag 200 can be separated, for example, along the sealing area 206. As a result, particles which may separate from the bag upon separation of the bag may fall into the container 210 and contaminate the dry matter (i.e., the then freeze-dried substance 212). Furthermore, the upper side 202 of the bag 202 may initially rest tightly on the edge of the container 210, so that the container 210 is, as it were, closed during the opening process of the bag 200, which further reduces the risk of contamination of the dry material.

In Figur 3 ist eine perspektivische Draufsicht dargestellt, welche eine beispielhafte Form des Behälters 210 zeigt, welcher im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden kann. Der Behälter 210 kann generell aus einem für das Verfahren geeigneten Material gefertigt sein, etwa aus Metall, Nichteisenmetall oder einem Kunststoff. Seine Dimensionen können bedarfsgerecht angepasst werden. Beim Gefriertrocknen häufig anzutreffende Füllhöhen der Substanz, also des Lösungsmittels mit dem darin enthaltenem Stoff, der gefriergetrocknet werden soll, liegen üblicherweise im Bereich von 0,5 cm bis 2,5, cm. Da sich die Höhe der Behälters 210 nach der beabsichtigten Füllhöhe richtet, kann der Behälter üblicherweise eine Höhe im Bereich von 1 cm bis 4 cm aufweisen. Generell kann die Form des Behälters 210 so gewählt werden, dass eine maximale Stellflächenausbeute im Gefriertrockner erreicht wird.FIG. 3 shows a perspective top view which shows an exemplary shape of the container 210 which can be used in the context of the method according to the invention. The container 210 may generally be made of a material suitable for the process, such as metal, non-ferrous metal, or a plastic. Its dimensions can be adapted as needed. When freeze drying frequently encountered filling heights of the substance, ie the solvent with the substance contained therein, which is to be freeze-dried, are usually in the range of 0.5 cm to 2.5 cm. Since the height of the container 210 depends on the intended filling level, the container may usually have a height in the range of 1 cm to 4 cm. In general, the shape of the container 210 can be chosen so that a maximum shelf space yield is achieved in the freeze dryer.

Figur 4 zeigt eine perspektivische Drauffischt auf den Beutel 200 mit einer offenen Randseite 208, durch welche der Behälter 210 in den Beutel 200 eingebracht werden kann.FIG. 4 shows a perspective drawer table on the bag 200 with an open edge side 208, through which the container 210 can be introduced into the bag 200.

Die Ansicht in Figur 4 stellt einen Zustand dar, wie er etwa nach Schritt 102 in dem Flussdiagramm 100 in Figur 1 vorliegen kann.The view in FIG. 4 represents a state that may be present after step 102 in flow chart 100 in FIG.

Claims

A method of freeze-drying a substance, comprising the steps of: providing the substance in a container; Sealing the container in a bag; Placing the bag in a fryer; Lowering the temperature of the environment of the bag below the freezing point of the substance; Lowering the pressure in the vicinity of the bag with subsequent supply of heat to the bag by means of a heated footprint of the freeze dryer; wherein at least a portion of the top of the bag, a vapor-permeable membrane.

2. The method according to claim 1, wherein the container has a flat bottom, so that the substance filled therein over the entire surface of the bottom has an equal filling level.

A method according to any one of claims 1 or 2, wherein the bag has a bottom which, after sealing the bag along its edges, is joined to the top of the bag.

4. The method of claim 3, wherein the top and bottom of the bag are geometrically identical surfaces.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein at least a portion of the underside of the bag comprises a vapor-impermeable film.