DE1695722B2 - 1-Acyl-3-indolylcarboxylic acid derivatives and process for their preparation - Google Patents
1-Acyl-3-indolylcarboxylic acid derivatives and process for their preparationInfo
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Description
in der R1 eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, R2 ein Wasserstoffaiom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkeite mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder methylsubstituierte Alkenkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.in which R 1 is a phenyl, thienyl or furyl group, R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group and A is an unsubstituted saturated hydrocarbon group with up to 3 carbon atoms or an unsubstituted or methyl-substituted alkene chain with 2 carbon atoms mean.
2. Verfahren zur Herstellung der l-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeiner. Formel II2. Process for the preparation of the l-acyl-3-indolylcarboxylic acid derivatives according to claim 1, characterized in that an N'-acylphenylhydrazine the more general. Formula II
(II)(II)
COCO
so°ar in der Literatur über Magen- und Darmdurchbrüche berichtet worden. Phenylbutazon, d. h. 3,5-Dioxy-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin, ist eines der zur Zeit am häufigsten verwendeten Antiphlogistika, es hat jt-doch bei sehr hoher akuter Toxizität nur eine verhältnismäßig geringe Wirkung und damit einen unoünstieen therapeutischen Quotienten.so ° ar in the literature on gastric and intestinal perforations has been reported. Phenylbutazone, i.e. H. 3,5-Dioxy-1,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidine, is one of the most frequently used anti-inflammatory drugs at the moment, but only has one with very high acute toxicity relatively little effect and thus a disadvantage therapeutic quotient.
Die~Erfindung betrifft l-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid derivatives of the general formula I.
CH, OCH, O
R3 R 3
CH — COOR2 CH - COOR 2
in der R1 eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe.in which R 1 is a phenyl, thienyl or furyl group.
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder methylsubstituierte Alkenkette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N'-Acylphenymydrazin der allgemeinen roimel 11R 2 denotes a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, R 3 denotes a hydrogen atom or a methyl group and A denotes an unsubstituted saturated hydrocarbon chain with up to 3 carbon atoms or an unsubstituted or methyl-substituted alkene chain with 2 carbon atoms, as well as a process for the preparation of these compounds, which is characterized in that an N'-acylphenymydrazine of the general roimel 11
(H)(H)
COCO
R1 R 1
in der R1 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IIIin which R 1 and A have the meaning given in claim 1, with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the general formula III
R3 (III)R 3 (III)
CH3 — CO — CH2 — CH — COOR2 CH 3 - CO - CH 2 - CH - COOR 2
in der R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert.in which R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, condensed.
3. Arzneimittel, bestehend aus einem 1-Acyl-3-Jndolylcarbonsäurederivat nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3. Medicinal product consisting of a 1-acyl-3-indolylcarboxylic acid derivative according to claim 1 and pharmaceutically customary auxiliaries and carriers.
1 - ρ - Chlorbenzy 1 - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indoly I-essigsäure (Indomethacin) ist das wirksamste Antiphlogistikum, das nicht zur Klasse der antiphlogistisch wirkenden Steroide gehört. Es weist jedoch eine sehr hohe Toxizität auf. Bei oraler Verabreichung von nur 10 mg/kg an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Sämtliche herkömmlichen Antiphlogistika rufen Blutungen im Verdauungst.rakt hervor; es ist1 - ρ - chlorobenzy 1 - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indoly I-acetic acid (Indomethacin) is the most effective anti-inflammatory, not belonging to the class of anti-inflammatory working steroids. However, it has a very high toxicity. With oral administration of Occult bleeding was observed only at 10 mg / kg in rats. All conventional anti-inflammatory drugs cause bleeding in the digestive tract; it is
R1 R 1
in der R1 und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem aliphatischen Ketocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel IIIin which R 1 and A have the above meaning, with an aliphatic ketocarboxylic acid derivative of the general formula III
R3 R 3
CH3 — CO — CH2 — CH — COOR2 CH 3 - CO - CH 2 - CH - COOR 2
(HD(HD
in der R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert. Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.in which R 2 and R 3 have the preceding meaning, condensed. Finally, the invention relates to medicaments which consist of a compound of the general formula I and the pharmaceutically customary auxiliaries and carriers.
Die Herstellung von l-Acylindolverbindungen ist z.B. in dem Buch von El der field »Heterocyclic Compounds« Vol. 3 (1952), Kapitel 1, S. 1 bis 247, und in dem Buch von W.C. Sumpter und F. M. Miller in »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems« (1954), S. 1 bis 69, beschrieben. Die Acylgruppen von 1-Acylindolderivaten werden durch Säure oder Alkali sehr leicht hydrolytisch abgespalten., so daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindolderivate unmittelbar aus den entsprechenden N'-acylierten Phenylhydrazinverbindungen nach der Fischerschen Indolsynthese zu erhalten.The production of l-acylindole compounds is e.g. in the book by El der Field "Heterocyclic Compounds" Vol. 3 (1952), Chapter 1, pp. 1 to 247, and in the book by W.C. Sumpter and F. M. Miller in “Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems "(1954), pp. 1 to 69. The acyl groups of 1-acylindole derivatives are very easily hydrolytically split off by acid or alkali, so that it is regarded as impossible 1-acylindole derivatives directly from the corresponding Obtain N'-acylated phenylhydrazine compounds after the Fischer indole synthesis.
Kürzlich haben S u ν ο r ο ν und Mitarbeiter, Doklady acad. Nauk USSR, Bd. 136 (1961), S. 840; Chem. Abstr., Bd. 55 (1961), 17 621; J. Gen. Chem.. USSR, Bd. 28 (1958), S. 1058, über diese Probleme berichtet. Nach diesen Bearbeitern verläuft die Fischersche Indolsynthese folgendermaßen:Recently, S u ν ο r ο ν and coworker, Doklady acad. Nauk USSR, 136: 840 (1961); Chem. Abstr., Vol. 55 (1961) 17,621; J. Gen. Chem. USSR, Vol. 28 (1958), p. 1058, reports on these problems. The Fischer indole synthesis proceeds according to these processors as follows:
CH — CH,CH - CH,
C-CH1 C-CH 1
Nach diesen Forschern ist eine wichtige Bedingungung für die Bildung des Indolringes die Entacylierung der N'-Acylgruppe der Hydrazinverbindung, die ein 7-Elektronenpaar am N1-Stickstoffatom trägt.According to these researchers, an important condition for the formation of the indole ring is the deacylation of the N'-acyl group of the hydrazine compound, which has a 7-electron pair on the N 1 nitrogen atom.
Die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten N1 -Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von p-Methoxyphenylhydrazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV The N 1 -acylphenylhydrazines of the general formula II used according to the process are prepared in a manner known per se, for. B. by reacting p-methoxyphenylhydrazine with a compound of the general formula IV
1 1
CO-YCO-Y
(IV)(IV)
Benzol oder Toluol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei Verwendung eines Alkohols erhält man den entsprechenden Ester der 3-Indolylcarbonsäure. Dies soll an folgendem Beispiel erläutert werden, bei dem Methanol als Lösungsmittel verwendet wird.Benzene or toluene, or other organic solvents, such as dioxane and dimethylformamide are used. If you use an alcohol you get the corresponding one Esters of 3-indolyl carboxylic acid. This is supposed to can be explained using the following example, in which methanol is used as the solvent.
in der R1 und A die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom ist.in which R 1 and A are as defined above and Y is a halogen atom.
Diese Umsetzung wird in einem üblichen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung als Halogenwasserstoffakzeptor durchgeführt, z. B. eines tertiären Amins. Beispiele für tertiäre Amine sind Triäthylamin. Pyridin oder Dimethylanilin. Das tertiäre Amin wird vorzugsweise in mindestens äquimolarer Menge zv:n p-Methoxyphenylhydrazin verwendet.This reaction is carried out in a conventional solvent, such as benzene, toluene, xylene, ether, dioxane or tetrahydrofuran, in the presence of a basic compound as hydrogen halide acceptor, e.g. B. a tertiary amine. Examples of tertiary amines are triethylamine. Pyridine or dimethylaniline. The tertiary amine is preferably used in at least an equimolar amount zv: n p-methoxyphenylhydrazine.
Die Umsetzung verläuft sehr rasch, wenn die Verbindung IV langsam zur Lösung des p-Methoxyphenylhydrazins in einem Lösungsmittel unter Kühlung zugegeben wird. Das erhaltene N1-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II ist mit der N2-Acyl- oder N2,N2-Diacylverbindung verunreinigt. Das N1-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II kann von den Nebenprodukten z. B. durch Chromatographie befreit werden. Die Reinigung der N'-Acylverbindung ist jedoch nicht notwendig, weil nur die N1-Acylverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren weiter umgesetzt wird.The reaction proceeds very quickly if the compound IV is slowly added to the solution of the p-methoxyphenylhydrazine in a solvent with cooling. The N 1 -acylphenylhydrazine of the general formula II obtained is contaminated with the N 2 -acyl or N 2 , N 2 -diacyl compound. The N 1 -acylphenylhydrazine of the general formula II can be derived from the by-products, for. B. be freed by chromatography. The purification of the N'-acyl compound is not necessary, however, because only the N 1 -acyl compound is reacted further in the process according to the invention.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Ausbeule ist sehr hoch.The process of the invention is carried out with heating in the presence or absence of a condensing agent and carried out in the presence or absence of an organic solvent. The bulge is very high.
Die Umsetzung verläuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt, doch ist es in zahlreichen Füllen bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden. Zur Ringschlußreaktion werden als Lösungsmittel z. B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische LösungsrrJ'te!, wie Cyclohexan, n-Hexai% NNH2 · HCl + CH3COCH2CH2COOhThe reaction proceeds smoothly in the absence of a solvent, but in many cases it is preferred to use a solvent. For the ring closure reaction such. B. carboxylic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid, lactic acid or butyric acid, non-polar organic solvents such as cyclohexane, n-hexane% NNH 2 · HCl + CH 3 COCH 2 CH 2 COOh
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 2000C, ein Temperaturbereich von 65 bis 95°C ist bevorzugt. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen in kurzer Zeit, meist in 1 oder 2 Stunden beendet. In einigen Fällen ist ein Kondensationsmittel nicht erforderlich, doch wird es vorzugsweise verwendet, weil die Ergebnisse besser sind. Beispiele für Kondensationsmittel sind anorganischeThe reaction temperature is generally in the range of 50 to 200 0 C, a temperature range from 65 to 95 ° C is preferred. The reaction proceeds rapidly and is generally complete in a short time, usually in 1 or 2 hours. In some cases, a condensing agent is not required, but it is preferably used because the results are better. Examples of condensing agents are inorganic
Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver wie Kupferpulver, Grignard-Verbindungen, Borfluoride, Polyphosphorsäuren oder lonenharzaustauscher. Anorganische Säuren, wie Salzsäure müssen in mindestens äquimoiaren Mengen verwendet werden, wahrend Schwermetallpulver nur in geringen Mengen eingesetzt werden müssen. Wenn man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder in einem Kühlschrank (bei etwa 5CC) stehen läßt, erhält man die gewünschte Verbindung gewohnlich in kristalliner Form. Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder mit Wasser, wäßriger Essigsäure oder Petroläther versetzt. Hierbei können sich die Verbindungen in kristalliner Form abscheiden. Zur Umkristallisation der Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, wäßriges Aceton, Alkohol, wäßriger Alkohol, Benzol oder Essigsäure bevorzugt. Häufig bilden die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen poiymorphe Kristalle und ihr Kristallsystem ändert sich mit der Art des zur Umkristallisation verwendeten LösungsmiUels und der Kristallisationsgesciiwindigkeit. Die Kristalle werden abfiltriert und vor dem Trocknen im allgemeinen mit einer wäßrigen Lösung von Essigsäure, wäßrigem Alkohol, Wasser oder Petroläther gewaschen. Die gewünschten Verbindungen sind im allgemeinen kristallin, in einigen Fällen fallen die Ester auch in öliger Form an.Acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, metal halides such as zinc chloride and copper chloride, heavy metal powders such as copper powder, Grignard compounds, boron fluorides, polyphosphoric acids or ion resin exchangers. Inorganic acids such as hydrochloric acid must be used in at least equal amounts, while heavy metal powders only need to be used in small amounts. If the reaction mixture is allowed to stand at room temperature or in a refrigerator (at about 5 ° C.), the desired compound is usually obtained in crystalline form. If no crystals form, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure or water, aqueous acetic acid or petroleum ether is added. Here, the compounds can separate out in crystalline form. For recrystallization of the compounds, ether, acetone, aqueous acetone, alcohol, aqueous alcohol, benzene or acetic acid are generally preferred. The compounds which can be prepared according to the invention frequently form polyymorphic crystals and their crystal system changes with the type of solvent used for the recrystallization and the rate of crystallization. The crystals are filtered off and, before drying, generally washed with an aqueous solution of acetic acid, aqueous alcohol, water or petroleum ether. The desired compounds are generally crystalline, and in some cases the esters are also obtained in oily form.
Die i-Acyl-3-indolyicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Aizneistoffe mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung. Sie haben eine sehr niedrige Toxizität. Selbst bei oraler Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an Ratten und Mäuse konnten nur selten toxische Symptome und occulte Blutungen festgestellt werden. Die Aktivität der Verbindungen ist wesentlich höher als die von Indomethacin und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon.The i-acyl-3-indolyicarboxylic acid derivatives of the general Formula I are valuable medicinal substances with anti-inflammatory, anti-pyretic and analgesic properties Effect. They have very low toxicity. Even with oral administration of more than 1000 mg / kg in rats and mice only rarely showed toxic symptoms and occult bleeding will. The activity of the compounds is significantly higher than that of indomethacin and 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse von Udemtesten (Rattenpfotentest; vgl. Ch.A. Winteret al, Proc. exp. Bio). Med, Bd. 111 [1962], S. 547) zusammengefaßt.The table below shows the results of Udem tests (rat paw test; cf. Ch.A. Winteret al, Proc. exp. Bio). Med, Vol. 111 [1962], p. 547) summarized.
(P Hin c\ 11 η ρΊ1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo] ylacetic acid
( P Hin c \ 11 η ρΊ
l-(2'-Thienylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- IJ ~ fA 1 Il 1 \ & UllfiJ
l- (2'-thienylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
Nachstehend wird die Herstellung einiger verfahrensgemäß eingesetzter N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel II erläutert.The preparation of some N'-acylphenylhydrazines used according to the process is described below general formula II explained.
Ein Gemisch von 8,7 g p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid, 10,1 g Triethylamin und 200 ml Toluol wird unter Kühlung bei —5 bis 00C tropfenweise mit 6,0 g Cinnamoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 25° C gerührt, die sich abscheidende Fällung wird abfiltriert, und in das Filtrat wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle von N1 -(Cinnamoyl)-N1 -(p-methoxyphenylj-hydrazin-hydrochlorid werden abfiltriert, mit 20 ml Äther gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 179° C unter Zersetzung.6.0 g of cinnamoyl chloride are added dropwise to a mixture of 8.7 g of p-methoxyphenylhydrazine hydrochloride, 10.1 g of triethylamine and 200 ml of toluene while cooling at -5 to 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 20 to 25 ° C., the precipitate which separates out is filtered off, and hydrogen chloride gas is passed into the filtrate. The crystals of N 1 - (cinnamoyl) -N 1 - (p-methoxyphenylj-hydrazine hydrochloride formed are filtered off, washed with 20 ml of ether and dried. The compound melts at 179 ° C. with decomposition.
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:In a similar way, the following connections are made:
NMPhenylacetyO-NMp-methoxyphenyl)-NMPhenylacetyO-NMp-methoxyphenyl) -
hydrazin-hydrechlorid,hydrazine-hydrechlorid,
Fp. 166 bis 167° C (Zers.);
N'-i^'-FurylacryloylJ-N'-ip-methoxyphenyl)-Mp 166-167 ° C (dec.);
N'-i ^ '- FurylacryloylJ-N'-ip-methoxyphenyl) -
hydrazin-hydrochlorid,hydrazine hydrochloride,
Fp. 166°C (Zers.);
N'-ta-Phenyl-n-butyrolJ-N'-tp-melhoxyphenyl)-M.p. 166 ° C (dec.);
N'-ta-phenyl-n-butyrolJ-N'-tp-melhoxyphenyl) -
hydrazin-hydrochlorid,hydrazine hydrochloride,
Fp. 159°C (Zers.);
N'-(/?-Phenylpropionyl)N'-(p-methoxyphenyl)-M.p. 159 ° C (dec.);
N '- (/? - Phenylpropionyl) N' - (p-methoxyphenyl) -
hydrazin-hydrochlorid,hydrazine hydrochloride,
Fp. 179° C (Zers.).Mp 179 ° C (dec.).
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
30 g Lävulinsäure werden mit 20 g N'-(PhenylacetylJ-NMp-methoxyphenyO-hydrazin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 76° C erwärmt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohe 1 - (Phen)':*cetyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolyltbäigsäure wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert; Ausbeute 9,7 g; Fp. 141,5 bis 143"C.30 g of levulinic acid are mixed with 20 g of N '- (phenylacetylJ-NMp-methoxyphenyO-hydrazine hydrochloride. The mixture is heated to 76 ° C. for 3 hours and then left to stand overnight at room temperature. The crystalline precipitate is filtered off, washed with water and The crude 1 - (phen) ' : * cetyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolyltbacetic acid is recrystallized from aqueous acetone; Yield 9.7 g; M.p. 141.5 to 143 "C.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wird l-(u-Phenylbutyroyl) - 2 - methyl - 5 - melhoxy - 3 - indolylessigsäure vom Fp. 123,5 bis 125'C aus N'-(a-PhenylbutyrolJ-N'-lp-methoxyphenylJ-hydrazin-hydrochlorid und Lävulir.säure hergestellt.In a manner similar to Example 1, l- (u-Phenylbutyroyl) - 2 - methyl - 5 - melhoxy - 3 - indolylacetic acid of m.p. 123.5 to 125'C from N '- (a-phenylbutyrolJ-N'-lp-methoxyphenylJ-hydrazine hydrochloride and levuliric acid.
A"f ähnliche Weise wie im Beispiel 1 wird l-(/i-Phenylpropionyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom Fp. 163 bis 164 C aus NM/Z-Phenyln - propionyl) - N1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazin - hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt. A "f in a manner similar to that in Example 1, l - (/ i-phenylpropionyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylacetic acid of melting point 163 to 164 C from NM / Z-phenyln - propionyl) - N 1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazine - hydrochloride and levulinic acid.
30g N1 -Cinnamoyl-N'-fp-rnethoxyphenyD-hydra-/dn-hydrochlorid werden in 50 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml W?-ser unter kräftigem Rühren eingegossen. und die erhaltenen Kristalle werden abfiltnert und getrocknet. Es werden 34 g rohe l-Cinnamoyl-2-mtthyl-5-methoxy-3-indoIylessigsäure vom F. 158 bis 160 C erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf i64 bis 165 C.30 g of N 1 -cinnamoyl-N'-fp-methoxyphenyD-hydra- / dn-hydrochloride are introduced into 50 g of levulinic acid, and the mixture is heated to 75 ° C. for 2 hours while stirring. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water with vigorous stirring. and the obtained crystals are filtered off and dried. 34 g of crude 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid with a melting point of 158 to 160 ° C. are obtained. After two recrystallizations from acetone, the melting point rises to between 164 and 165 ° C.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 4 wird durch Umsetzung von N1 -(p-2'-Thienylacrykiyl)-N1 -I p-methoxyphenyD-hydrazin-hydrochlorid mit Lävulinsäure die 1 - (2' - Thienylacryloyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolylessigsäure vom F. 136 bis 137 C hergestellt.In a manner similar to that in Example 4, by reacting N 1 - (p-2'-thienylacryloyl) -N 1 -I p-methoxyphenyD-hydrazine hydrochloride with levulinic acid, 1 - (2 '- thienylacryloyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolylacetic acid with a melting point of 136 to 137 ° C.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 4 wird 1 -1-r- Methylcinnamoy!)-2-methy 1 -5-metho\>
- 3-in-.dolylessigsäure vom F. 153,5 bis 154,5°C durch Umsetzung
von N1 - (α - M ίΐ hylcinnamoyl) - N1 - (ρ - methoxyphenyO-hydrazin-hydrochlorid
mit Lävulinsäure hergestellt.
5 In a manner similar to that in Example 4, 1 -1-r-Methylcinnamoy!) - 2-methy 1 -5-metho \> - 3-yn-.dolylacetic acid with a melting point of 153.5 to 154.5 ° C. is obtained by reacting N 1 - (α - M ίΐ hylcinnamoyl) - N 1 - (ρ - methoxyphenyO-hydrazine hydrochloride made with levulinic acid.
5
5g N1 -{ß-2'-Furylacryloyl)-NMp-methoxyphenyl )-hydrazin-hydrochlo rid werden in 15 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden5 g of N 1 - {ß-2 ' -Furylacryloyl) -NMp-methoxyphenyl) -hydrazine hydrochloride are introduced into 15 g of levulinic acid, and the mixture is 2 hours
ίο unter Rühren auf 75 bis 80°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in kaltes Wasser eingegossen. Die entstandene braune Fällung wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Waschlösung und die Fällung weiden vereinigt undίο Heated to 75 to 80 ° C while stirring. After that, will the reaction mixture cooled and poured into cold water. The resulting brown precipitate will filtered off and washed thoroughly with water. The washing solution and the precipitation are combined and grazed
'5 mit Äther versetzt. Hierauf wird das Gemisch durchgeführt und die Ätherlösung abgetrennt. Dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt, die Ätherlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. Es werden 3 g gelbe Kristalle der l-(/i-2'-Furylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom F. 163,5 bis 165°C erhalten.'5 mixed with ether. The mixture is then carried out and separated the ethereal solution. This procedure is repeated several times, the ethereal solutions are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The oily residue will recrystallized twice from methanol. There are 3 g of yellow crystals of 1- (/ i-2'-Furylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid obtained from 163.5 to 165 ° C.
1OgN1 -Cinnamoyl-N1 -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 20 g «-Methyllävulinsäure werden in 10 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 80" C erwärmt.10 gN 1 -Cinnamoyl-N 1 - (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 20 g of -methyl levulinic acid are introduced into 10 ml of acetic acid, and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 hours while stirring.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser eingegossen. Die sich abscheidende ölige Verbindung wird gründlich mit Wasser gewaschen und dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und unter wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und an neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien. Die erhaltene <z-( 1 -Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoIyl)-propionsäuie fällt in hellgelben Kristallen an, die nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton bei 154,5 bis 155,5° C schmelzen.The reaction mixture is then cooled and poured into water. The separating oily The compound is washed thoroughly with water and extracted three times with 100 ml of ether each time. The ether solutions are combined and dried under anhydrous sodium sulfate. The ether is distilled off and the residue taken up in ethyl acetate and chromatographed on neutral aluminum oxide. The <z- (1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoIyl) -propionic acid obtained falls in light yellow crystals which, after recrystallization from aqueous acetone, melt at 154.5 to 155.5 ° C.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 4 wird durch Umsetzung von N1-Cinnamoyl-N1-(p - methoxyphenyl) - hydrazin - hydrochlorid und Lävulinsäureäthylester der l-Cinnamoyl^-methyl-S-rnethoxy-S-indolylessigsäureäthylester vom F. 162 bis 163" C hergestellt. In a manner similar to that in Example 4, by reacting N 1 -cinnamoyl-N 1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazine hydrochloride and levulinic acid ethyl ester, the l-cinnamoyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolyl acetic acid ethyl ester of F. 162 to 163 "C manufactured.
409522/441409522/441
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