DE1695198C

DE1695198C - Process for the preparation of! ^, S ^ -Tetrahydroisoquinoline ^ -carboxamidines

Info

Publication number: DE1695198C
Application number: DE19671695198
Authority: DE
Inventors: Charles William Den Midland Park N.J. Hollander (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-08-19
Filing date: 1967-07-28
Publication date: 1973-08-09

Description

NHNH

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oder eines Salzes aus einer solchen Verbindung und einer Säure mit Cyanamid in wäßrig-alkoholischem Medium, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in? 30 Gegenwart eines etwa 2 bis 30 Volumprozent Wasser enthaltenden niederen Alkanols bei einem Anfangs-pH-Wert von etwa 7,2 bis 9,0 durchführt.or a salt of such a compound and an acid with cyanamide in aqueous-alcoholic Medium, characterized that you can implement in? 30 presence of about 2 to 30 percent by volume Lower alkanol containing water at an initial pH of about 7.2 to 9.0.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidines the general formula

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in welcher R₁ und R₂ WasserstofTatome, Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen oder zusammen eine Alkylendioxygruppe bedeuten, und von ihren Salzen mit Säuren durch Umsetzung eines 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins der allgemeinen Formelin which R ₁ and R ₂ denote hydrogen atoms, hydroxyl or lower alkoxy groups or together an alkylenedioxy group, and of their salts with acids by reaction of a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of the general formula

NHNH

(H)(H)

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oder eines Salzes aus einer solchen Verbindung und einer Säure mit Cyanamid in wäßrig-alkoholischem Medium.or a salt of such a compound and an acid with cyanamide in aqueous-alcoholic Medium.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines etwa 2 bis etwa 30 Volumprozent Wasser enthaltenden niederen Alkanols bei einem Anfangs-pH-Wert von etwa 7,2 bis 9.0 durchführt.The method is characterized in that the reaction in the presence of about 2 to lower alkanol containing about 30 volume percent water at an initial pH of about 7.2 up to 9.0.

Die im obigen Verfahren eingesetzten niederen Alkanole sind Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wobei die Alkanole, welche vollständig und in allen Verhältnissen mit Wasser mischbar sind, wie Methanol, Äthanol, IsopropanoL n-Propanol und tert -Butanol, bevorzugt werden, insbesondere Methanol Vorzugsweise wird ein zwischen etwa 5 und 20 Volumprozent Wasser enthaltendes niederes Alkanol verwendet. Geeignete Säuren zum Einstellen des pH-Wertes auf etwa 7,2 bis 9,0 sind z. B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Alkyl- oder Arylsulfosäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ζ B. Äthansulfosäure, Benzolsulfosäure oder Toluolsulfosäure, wobei die Schwefelsäure bevorzugtThe lower alkanols used in the above process are alkanols having 1 to 6 carbon atoms the alkanols, which are completely miscible with water in all proportions, such as Methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and tert -butanol, are preferred, especially methanol Preferably, a lower alkanol containing between about 5 and 20 volume percent water is used used. Suitable acids for adjusting the pH to about 7.2 to 9.0 are, for. B. inorganic Acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, nitric acid or Phosphoric acid, and organic acids, such as alkyl or aryl sulfonic acids with up to 10 carbon atoms ζ B. ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or Toluenesulfonic acid, sulfuric acid being preferred

Der anfängliche pH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorzugsweise zwischen etwa 7,9 und 8,5 gehalten.The initial pH of the reaction mixture is preferably held between about 7.9 and 8.5.

Die Art und Weise, wie die Reaktionspartner in den Verfahrensprozeß eingeleitet werden, ist unwesentlich. Es ist jedoch vorteilhaft, eine wäßrige Cyanamidlösung zu einer Lösung eines Tetrahydroisochinolinsalzes in einem niederen Alkanol zu geben. Es ist vorteilhaft, obwohl nicht erforderlich, daß die pH-Werte beider Lösungen vor deren Mischung die für die Reaktion erforderlichen Werte aufweisen. Selbstverständlich ist dies nicht notwendig, falls der pH-Wert der Mischung dieser zwei Lösungen m den obenerwähnten pH-Bereich fällt Der erforderliche Anfangs-pH-Wert kann leicht durch Zusatz von Säure oder Base zum Reaktionsmedium vor Reaktionsbeginn eingestellt werden. The manner in which the reactants are introduced into the process is immaterial. However, it is advantageous to use an aqueous cyanamide solution to add to a solution of a tetrahydroisoquinoline salt in a lower alkanol. It is advantageous, although not required, that the pH values of both solutions be checked prior to mixing them have the values required for the reaction. Of course, this is not necessary if the The pH of the mixture of these two solutions falls below the pH range mentioned above The initial pH can easily be adjusted by adding acid or base to the reaction medium before the start of the reaction.

Die Reaktionstemperatur im erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht kritisch, obwohl höhere Temperaturen, vorzugsweise über etwa 6O⁰C, im allgemeinen bevorzugt werden, um in einer angemessenen Zeit gute Ausbeuten zu erhalten. Temperaturen im Bereiche von etwa 70 bis 90⁰C werden bevorzugt.The reaction temperature in the present process is not critical, although higher temperatures, preferably, preferably above about 6O ⁰ C, in general, in order to obtain good yields in a reasonable time. Temperatures in the range from about 70 to 90 ^° C. are preferred.

Das molare Verhältnis von Cyanamid zu dem Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel II ist ebenfalls nicht kritisch, obwohl ein molarer Überschuß von Cyanamid bevorzugt wird. Ein Molverhältnis im Bereiche von etwa 1,1:1 bis etwa 1.5:1 hat sich im allgemeinen als günstig erwiesen.The molar ratio of cyanamide to the tetrahydroisoquinoline of the general formula II is also not critical, although a molar excess of cyanamide is preferred. A molar ratio in the range from about 1.1: 1 to about 1.5: 1 has generally proven to be beneficial.

Aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patentes 669 757 ist bekannt, daß man ein gegebenenfalls substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin mit Cyanamid zu 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinen umsetzen kann. Nach den Angaben in der Beschreibung und in den Beispielen der Veröffentlichung wird diese Umsetzung bevorzugt in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere in Toluol oder Xylol, durchgeführt. Es wird dort ferner erwähnt, daß die gewünschte Umsetzung auch in einer wäßrig-alkoholischen Lösung durchgeführt werden kann. Nähere Angaben zu dieser Verfahrensvariante fehlen jedoch. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß man die Ausbeute an TetrahydroisochinoIin-2-carboxamidinen wesentlich verbessern kann, wenn man die Umsetzung unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens durchführt.From the published documents of the Belgian patent 669 757 it is known that one optionally substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with cyanamide to give 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidines can implement. According to the information in the description and in the examples of the publication, this reaction is preferred carried out in an aromatic hydrocarbon, especially in toluene or xylene. It will be there also mentions that the desired reaction can also be carried out in an aqueous-alcoholic solution can be. However, there is no further information on this process variant. It was now surprising found that the yield of tetrahydroisoquinine-2-carboxamidines can be significantly improved if the reaction is carried out under the conditions of the process according to the invention performs.

example 1

26,0 g (0,192 Mol) 1,2,3,4-Telrahydroisochinolin (98%) und 75,0 ml Methanol werden in einem runden 250-ml-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Ther-26.0 g (0.192 mol) of 1,2,3,4-telrahydroisoquinoline (98%) and 75.0 ml of methanol are in a round 250 ml three-necked flask, which is equipped with

mometer. Rührer und Rückflußkühler versehen ist Nach Abkühlen der Lösung auf 20⁰C werden langsam 9,1 g (0,093 Mol) konzentrierte Schwefelsäure zugefügt, um den pH-Wert der Lösung auf 8,0 bis 8,1 einzustellen, wobei durch Außenkühlung die Temperatur zwischen 35 und 40° C gehalten wird. Dann werden 20 ml einer 50%igen wäßrigen Cyanamidlösung (0,25 Γ Mol Cyanamid), deren pH-Wert mit konzentriertem Ammoniumhydi oxid auf 8,0 bis 8,1 eingestellt wurde, auf einmal zur Tetrahydroisochinolinsulfatlösung gegeben. Die Temperatur steigt leicht um 5 bis 10⁰C. Die erhaltene Reaktionsmischung, welche einen pH-Wert von 8,0 bis 8,1 aufweist, wird dann 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt (72 bis 73° C). Nach etwa 2 Stunden beginnen sich weiße Kristalle von 1,2,3,4 -Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat auszuscheiden. Nach lOstündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung auf 25° C abgekühlt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung, der auf 10,8 bis 11,0 angestiegen ist, wird mit konzentrierter Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 5° C auf dem Eisbad abgekühlt und das kristallisierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin - 2 - carboxamidinsulfat abfiltriert. Nach dem Waschen des Produktes mit drei 20-ml-Portionen Methanol bei 5° C trocknet man im Vakuum bei 100° C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält dabei 39,9 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoün-2-carboxamidinsulfat vom Schmelzpunkt 271 bis 273° C (unkorrigiert), was eine Ausbeute von 93,5% bedeutetmometer. Stirrer and reflux condenser is provided After cooling the solution to 20 ⁰ C was slowly added 9.1 g (0.093 mol) of concentrated sulfuric acid are added to adjust the pH value of the solution to 8.0 to 8.1, wherein the temperature by external cooling between 35 and 40 ° C is maintained. Then 20 ml of a 50% aqueous cyanamide solution (0.25 Γ mol of cyanamide), the pH of which was adjusted to 8.0-8.1 with concentrated Ammoniumhydi oxide, added all at once to the tetrahydroisoquinoline sulfate solution. The temperature rises slightly by 5 to 10 ⁰ C. The resulting reaction mixture which has a pH of from 8.0 to 8.1, is then heated for 10 hours under reflux (72 to 73 ° C). After about 2 hours, white crystals of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidine sulfate begin to separate out. After refluxing for 10 hours, the reaction mixture is cooled to 25 ° C. The pH of the reaction mixture, which has risen to 10.8 to 11.0, is adjusted to 6.5 with concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is then cooled to 5 ° C. on an ice bath and the crystallized 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidine sulfate is filtered off. After washing the product with three 20 ml portions of methanol at 5 ° C., it is dried in vacuo at 100 ° C. until the weight is constant. 39.9 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidine sulfate with a melting point of 271 to 273 ° C. (uncorrected) are obtained, which means a yield of 93.5%

Das so erhaltene Produkt wird in 120 ml siedendem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren auf 5° C abgekühlt. Die gebildeten KristalleThe product obtained in this way is dissolved in 120 ml of boiling water and the solution obtained under Stirring cooled to 5 ° C. The crystals formed

ίο werden abfiltriert und einmal mit 25 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100⁰C bis zur Gewichtskonstanz erhält man 37,5 g reines Produkt; Schmelzpunkt 271 bis 273°C (unkorrigiert); Ausbeute 87%.ίο are filtered off and washed once with 25 ml of ice water. After drying in vacuo at 100 ^° C. to constant weight, 37.5 g of pure product are obtained; Melting point 271 to 273 ° C (uncorrected); Yield 87%.

Example 2

In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 42,5 g rohem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, welches 59,8% 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 23,9%In a manner analogous to that in Example 1, 42.5 g of crude 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are obtained, which 59.8% 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 23.9%

Äthanol, 14,9% Isochinolin und 1,4% Chinolin enthält, 41,3 g rohes 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-carboxamidinsulfat vom Schmelzpunkt 269 bis 273°C; Rohausbeute 96,2%. Durch Umkristallisieren erhält man 37,3 reines Produkt vom Schmelzpunkt 271 bis 273°C; Ausbeute 87,1%.Contains ethanol, 14.9% isoquinoline and 1.4% quinoline, 41.3 grams of crude 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxamidine sulfate from melting point 269 to 273 ° C; Crude yield 96.2%. Recrystallization gives 37.3 pure product with a melting point 271 to 273 ° C; Yield 87.1%.

Claims

Claim:

Process for the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ^ -carboxamidines the general formula

(I)(I)

in which R ₁ and R ₂ denote hydrogen atoms, hydroxyl or lower alkoxy groups or together an alkylenedioxy group, and of their salts with acids by reaction of a 1,2,3,4-tetrahydroisochiholine of the general formula