DE1620493C - Barbituric acid derivatives and processes for their preparation - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue 1,5-disubstituierte Barbitursäuren, ihre Alkali- und Erdalkalisalze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen haben eine etwa gleiche entzündungshemmende Wirkung, jedoch eine geringere Toxizität als die bisher bekannten 1,5-disubstituierten Barbitursäuren.The invention relates to new 1,5-disubstituted ones Barbituric acids, their alkali and alkaline earth salts and a process for the production of these Links. The new compounds have roughly the same anti-inflammatory effects, however a lower toxicity than the previously known 1,5-disubstituted barbituric acids.
Aus der britischen Patentschrift 973 923 ist bekannt, daß 5-substituierte 1-Cyclohexyl- bzw. 1,3-Dicyclohexylbarbitursäuren und ihre Salze sowohl eine sehr starke entzündungshemmende Wirkung als auch bei weitem geringere Nebenwirkungen als bekannte entzündungshemmende Mittel, wie Adrenocorticalhormone (z. B. Prednisolon, Triamcinolon u. dgl.), Pyrazolidinderivate (z. B. Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, l,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin u.dgl.) aufweisen. British Patent 973,923 discloses that 5-substituted 1-cyclohexyl- or 1,3-dicyclohexylbarbituric acids and their salts have both very powerful anti-inflammatory effects and far fewer side effects than known anti-inflammatory ones Agents such as adrenocortical hormones (e.g. prednisolone, triamcinolone and the like), pyrazolidine derivatives (e.g. phenylbutazone, oxyphenbutazone, 1,4-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidine, and the like).
Gegenstand der Erfindung sind demnach Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel IThe invention accordingly relates to barbituric acid derivatives of the general formula I
CO —NHCO -NH
R1-CHR 1 -CH
COCO
(D(D
CO-NCO-N
/
-CH /
-CH
CO-R,CO-R,
NHNH
(D(D
2020th
in der R1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Cyclohcxyl- oder Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest bedeuten, ihre Alkali- und Erdalkalisalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.in which R 1 is a straight or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, the allyl, cyclohexyl or phenyl radical and R 2 is a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical having 2 to 4 carbon atoms or the benzoyl radical, its alkali metal and alkaline earth metal salts and a process to make these connections.
Gegenüber den aus der britischen Patentschrift 973 923 bekannten 5-substituierten I-Cyelohexylbarbilursäuren weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Toxizität, gegenüber 1,3-dicydohexyl-5-substituierten Barbitursäuren eine bessere entzündungshemmende Wirkung auf.Compared to the 5-substituted I-cyelohexylbarbiluric acids known from British patent specification 973,923 the compounds according to the invention have a lower toxicity compared to 1,3-dicydohexyl-5-substituted Barbituric acids have better anti-inflammatory effects.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch die nachfolgend näher beschriebenen verschiedenen, an sich bekannten Methoden gekennzeichnet:The process for making the compounds of the present invention is by the following described in more detail different, known per se Methods marked:
A. Malonsäurederivate der allgemeinen Formel II werden mit entsprechenden Harnstoffderivaten gemäß der folgenden Gleichung umgesetzt:A. Malonic acid derivatives of the general formula II are mixed with corresponding urea derivatives according to implemented using the following equation:
CO — R5 CO - R 5
(ID(ID
Hierin haben R1 und R1 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I1 R4 und R5 stehen für eineHere, R 1 and R 1 have the same meaning as in the general formula I 1, R 4 and R 5 stand for one
5555
60 Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxygruppe oder für ein Halogenatom. 60 hydroxyl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy group or for a halogen atom.
Als Ausgangsmaterial für die Methode A geeignete Malonsäurederivate sind beispielsweise die α-substituierten Malonsäuren, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclohexyl- oder Phenylmalonsäure, Ester der genannten u-substituierten Malonsäuren, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Decyl-, Myristyl-, Stearyl-, Phenyl-, Tolyloxy-, Benzyl- oder Phenyläthylester, sowie Säurehalogenide dieser «-substituierten Malonsäuren oder ihrer Halbester, z. B. Säurechloride, -bromide und -jodide.Malonic acid derivatives suitable as starting material for method A are, for example, the α-substituted ones Malonic acids, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, amyl, isoamyl, Cyclohexyl or phenylmalonic acid, esters of the u-substituted malonic acids mentioned, such as Methyl, ethyl, propyl, hexyl, decyl, myristyl, Stearyl, phenyl, tolyloxy, benzyl or phenylethyl esters, as well as acid halides of these «-substituted Malonic acids or their half esters, e.g. B. Acid chlorides, bromides and iodides.
Geeignete Harnstoffderivate sind beispielsweise 4-Hydroxycyclohexylharnstoff selbst oder ein in 4-Stellung durch eine niedermolekulare Carbonsäure veresterter Cyclohexylharnstoff, z. B. 4-Acetoxycyclohexylharnstoff, 4 - Propionyloxycyclohexylharnstoff, 4-Butyryloxycyclohexylharnstoff oder 4-Benzoyloxycyclohexylharnstoff. Suitable urea derivatives are, for example, 4-hydroxycyclohexylurea itself or one in the 4-position cyclohexylurea esterified by a low molecular weight carboxylic acid, e.g. B. 4-acetoxycyclohexylurea, 4 - propionyloxycyclohexylurea, 4-butyryloxycyclohexylurea, or 4-benzoyloxycyclohexylurea.
Wird bei der Reaktion gemäß Methode A ein Malonsäureesterderivat als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, Magnesiumalkoholate, wie Magnesiummethylat oder Magnesiumäthylat, und Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Als Lösungsmittel für die Reaktion werden gewöhnlich niedermolekulare aliphatische Alkohole verwendet, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, jedoch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. In jedem Fall ist es erwünscht, daß das Lösungsmittel möglichst wasserfrei ist. Nach der Reaktion wird das verwendete Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wird, nachdem er gegebenenfalls mit Wasser gewaschen worden ist, in wäßrigem Alkali gelöst. Die alkalische Lösung wird schließlich zur Ausfallung des Reaktionsproduktes angesäuert. Niedermolekulare Alkylester der Malonsäure, ζ. Β. (φ Methyl-, Äthyl- oder Propylester, bewirken im allgemeinen einen glatten Reaktionsverlauf, jedoch können auch andere Ester, z. B. Phenylester, Benzylester oder höhermolekulare Alkylester, verwendet -werden.If a malonic acid ester derivative is used as the starting material in the reaction according to method A, the reaction is expediently carried out in the presence of a condensation catalyst. Suitable catalysts are, for example, acid anhydrides such as acetic anhydride, alkali metal alcoholates such as sodium methylate, potassium methylate, sodium ethylate or potassium ethylate, magnesium alcoholates such as magnesium methylate or magnesium ethylate, and alkali metals such as sodium or potassium. The reaction is usually accelerated by heating. As a solvent for the reaction, low molecular weight aliphatic alcohols are usually used, e.g. B. methanol, ethanol, propanol or butanol, but other solvents can be used as long as they do not interfere with the course of the reaction. In any case, it is desirable that the solvent be as free of water as possible. After the reaction, the solvent used is removed from the reaction mixture, and the residue, after having been washed with water if necessary, is dissolved in an aqueous alkali. The alkaline solution is finally acidified to precipitate the reaction product. Low molecular weight alkyl esters of malonic acid, ζ. Β. (φ methyl, ethyl or propyl esters generally cause the reaction to run smoothly, but other esters, e.g. phenyl esters, benzyl esters or higher molecular weight alkyl esters, can also be used.
Wird als Malonsäiirederivat die freie Carbonsäure verwendet, d. h. wenn sowohl R4 als auch R5 eine Hydroxygruppe bedeutet, so kann die Reaktion dadurch beschleunigt werden, daß man ein Gemisch beider Ausgungsmutcfialicn in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure (Gemisch von Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd), Thionylchlorid oder konzentrierte Schwefelsäure erhitzt. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann jedoch ein organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol oder Toluol, oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden, solange hierdurch der Reaktionsablauf nicht gestört wird. Nach Beendigung der Reaktion werden destillierbare Substanzen durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der wasser-If the free carboxylic acid is used as the malonic acid derivative, ie if both R 4 and R 5 represent a hydroxyl group, the reaction can be accelerated by adding a mixture of both Ausgungsmutcfialicn in the presence of a dehydrating agent, e.g. B. phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid (mixture of phosphoric acid and phosphorus pentoxide), thionyl chloride or concentrated sulfuric acid. This reaction can be carried out without a solvent. If necessary, however, an organic solvent such as chloroform, acetone, benzene or toluene, or a mixture of two or more of these solvents can be used, as long as this does not disturb the course of the reaction. After the reaction has ended, substances which can be distilled are removed by distillation under reduced pressure. The residue is washed with water. The water-
unlösliche Rückstand wird in einer wäßrigen Alkalilösung gelöst. Die Lösung wird zur Ausfallung des Reaktionsprodukts angesäuert.insoluble residue is dissolved in an aqueous alkali solution. The solution is to fail the Acidified reaction product.
Wird schließlich als Malonsäurederivat ein Säurehalogenid verwendet, d. h. wenn sowohl R4 als auch R5 Halogenatome bedeuten, so findet die Reaktion unter Bildung von Halogenwasserstoff statt. Es ist im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Ein Lösungsmittel ist für diese Reaktion gewöhnlich unnötig, jedoch kann gegebenenfalls ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol, verwendet werden. Ferner kann die Reaktion durch Zusatz einer anorganischen Base als Säureakzeptor beschleunigt werden. Geeignete anorganische Basen sind beispielsweise Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde, z. B. Calciumhydroxyd oder Magnesiumhydroxyd, Alkalicarbonate,If, finally, an acid halide is used as the malonic acid derivative, ie if both R 4 and R 5 are halogen atoms, the reaction takes place with the formation of hydrogen halide. It is generally advantageous to accelerate the reaction by heating. A solvent is usually unnecessary for this reaction, but an anhydrous organic solvent such as acetone, benzene or toluene can be used, if necessary. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding an inorganic base as an acid acceptor. Suitable inorganic bases are, for example, alkali metal hydroxides, e.g. B. sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, e.g. B. calcium hydroxide or magnesium hydroxide, alkali carbonates,
z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Geeignet sind auch organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder andere tertiäre Amine.z. B. sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Organic bases such as pyridine, quinoline, dimethylaniline and diethylaniline are also suitable or other tertiary amines.
B. Entsprechende Harnstoffderivate werden mitB. Corresponding urea derivatives are with
ίο Cyanessigsäurederivaten der allgemeinen Formel III zu Imiden von Barbitursäure der allgemeinen Formel IV umgesetzt, worauf durch Hydrolyse die entsprechenden Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel I erhalten werden.ίο Cyanoacetic acid derivatives of the general formula III converted to imides of barbituric acid of the general formula IV, whereupon by hydrolysis the corresponding Barbituric acid derivatives of the general formula I can be obtained.
NHNH
CN NH, C NHCN NH, C NH
R1-CH + CO » R1-CH COR 1 -CH + CO »R 1 -CH CO
CO-R4 NH CO-NCO-R 4 NH CO-N
(III)(III)
(IV)(IV)
OR2 OR 2
Hierin haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R4 bedeutet ein Halogenatom,einen Hydroxyl-,Alkoxy-,Aryloxy-oderAralkyloxyrest. Here, R 1 and R 2 have the same meaning as in general formula I, R 4 denotes a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy, aryloxy or aralkyloxy radical.
Als Ausgangsmaterialien von Methode B geeignete Cyanessigsäurederivate sind beispielsweise «-Cyancarbonsäuren, z. B. α-Cyanpropionsäure, u-Cyanbuttersäure, «-Cyanvaleriansäure, «-Cyanisovaleriansäure, a-Cyancapronsäure, 2-Cyan-3-(oder -4)-methylpentansäure, 2 - Cyan - 3,3 - dimethylbutansäure, 2-Cyan-3- (oder -4 oder -5)-methylhexansäure, u-Cyanönantsäure, «-Cyan - «-cyclohexylessigsäurc oder a-Cyan-a-phenylessigsäure, Ester der vorstehend genannten u-Cyancarbonsäuren, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Decyl-, Myristyl-, Stearyl-, Phenyl-, Tolyloxy-, Benzyl- oder Phenyläthylester, und Säurehalogenide der genannten «-Cyancarbonsäuren, z. B. Säurechloride, Säurebromide oder Säurejodide. Von diesen Ausgangsmaterialien sind die niedermolekularen Alkylester, z. B. Methyl- oder Äthylester, besonders vorteilhaft, jedoch können auch andere Ester, freie Säuren oder Säurehalogenide für die Reaktion gemäß Methode B verwendet werden. Als Harnstoffderivate kommen die gleichen Verbindungen wie bei Methode A in Frage.Cyanoacetic acid derivatives suitable as starting materials for method B are, for example, "-Cyancarboxylic acids, z. B. α-cyanopropionic acid, u-cyanobutyric acid, «-cyanvaleric acid,« -cyanisovaleric acid, α-cyancaproic acid, 2-cyano-3- (or -4) -methylpentanoic acid, 2 - cyano - 3,3 - dimethylbutanoic acid, 2-cyano-3- (or -4 or -5) -methylhexanoic acid, u-cyanoenantic acid, "-Cyan -" -cyclohexylessigsäurc or a-cyano-a-phenylacetic acid, esters of the above u-cyanocarboxylic acids, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, hexyl, decyl, myristyl, stearyl, phenyl, Tolyloxy, benzyl or phenylethyl esters, and acid halides of the said «-Cyancarboxylic acids, z. B. Acid chlorides, acid bromides or acid iodides. Of these starting materials, the low molecular ones are Alkyl esters, e.g. B. methyl or ethyl esters, particularly advantageous, but other esters, free acids or acid halides can be used for the reaction according to method B. As urea derivatives the same connections as in method A come into question.
Die Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie bei Methode A durchgeführt werden. Bei Methode B wird als Reaktionsprodukt eine Iminoverbindung (IV) erhalten, während bei Methode A unmittelbar das entsprechende Barbitursäurederivat (I) erhalten wird.The reaction can be carried out in essentially the same manner as in Method A. at Method B is obtained as the reaction product of an imino compound (IV), while method A the corresponding barbituric acid derivative (I) is obtained immediately.
Wird ein Cyanessigsäureesterderivat als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind vorstehend bei der Beschreibung der Methode A genannt. Ebenso werden die dort erwähnten Lösungsmittel für die Reaktion verwendet. Nach Beendigung OR7 If a cyanoacetic ester derivative is used as the starting material, the reaction is expediently carried out in the presence of a condensation catalyst. Suitable condensation catalysts are mentioned above in the description of method A. The solvents mentioned there are also used for the reaction. After completion of OR 7
der Reaktion wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird, nachdem er gegebenenfalls mit Wasser gewaschen wurde, in wäßrigem Alkali gelöst. Die alkalische Lösung wird zur Ausfällung des Reaktionsprodukts angesäuert. Die Reaktion verläuft gewöhnlich glatt, wenn als Cyanessigsäurederivate niedermolekulare Alkylester, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylester, verwendet werden, jedoch können auch andere Ester, wie Phenylester, Benzylester, oder höhermolekulare Alkylester, verwendet werden.the reaction, the solvent is removed from the reaction mixture. The residue is after it was optionally washed with water, dissolved in aqueous alkali. The alkaline solution will acidified to precipitate the reaction product. The reaction usually proceeds smoothly when used as cyanoacetic acid derivatives low molecular weight alkyl esters, such as methyl, ethyl or propyl esters, are used, however, other esters, such as phenyl esters, benzyl esters, or higher molecular weight alkyl esters, can also be used will.
Wird als Cyanessigsäurederivat die freie Carbonsäure verwendet, d. h. wenn R4 eine Hydroxylgruppe bedeutet, so wird die Reaktion durch Erhitzen eines Gemisches beider Ausgangsmaterialien in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels beschleunigt. Geeignete Dehydratisierungsmittel wurden bei der Beschreibung der Methode A genannt. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Gegebenenfalls können jedoch auch wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol oder Toluol oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht stören. Nach Beendigung der Reaktion werden destillierbare Substanzen unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der wasserunlösliche Rückstand wird in einer wäßrigen Alkalilösung gelöst und die Lösung zur Ausfällung des Reaktionsproduktes angesäuert.If the free carboxylic acid is used as the cyanoacetic acid derivative, ie if R 4 is a hydroxyl group, the reaction is accelerated by heating a mixture of the two starting materials in the presence of a dehydrating agent. Suitable dehydrating agents were mentioned in the description of method A. This reaction can be carried out without a solvent. If necessary, however, anhydrous organic solvents such as chloroform, acetone, benzene or toluene or mixtures of two or more of these solvents can also be used, as long as they do not interfere with the reaction. After the reaction has ended, substances which can be distilled are distilled off under reduced pressure. The residue is washed with water. The water-insoluble residue is dissolved in an aqueous alkali solution and the solution is acidified to precipitate the reaction product.
Wird als Cyanessigsäurederivat ein Säurehalogenid verwendet, d. h. wenn R4 ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom bedeutet, so findet die Reaktion unter Bildung von Halogenwasserstoff statt. Es ist jedoch im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Ein Lösungsmittel ist für diese Reaktion gewöhnlich unnötig, jedoch können gegebenenfalls wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol verwendet werden. FernerIf an acid halide is used as the cyanoacetic acid derivative, ie if R 4 is a halogen atom such as chlorine or bromine, the reaction takes place with the formation of hydrogen halide. However, it is generally appropriate to accelerate the reaction by heating. A solvent is usually unnecessary for this reaction, but anhydrous organic solvents such as acetone, benzene or toluene can optionally be used. Further
kann die Reaktion beschleunigt werden, indem eine anorganische Base oder organische Base als Säureakzeptor zugesetzt wird. Geeignet hierzu sind die bei der Beschreibung der Methode A genannten Akzeptoren. The reaction can be accelerated by using an inorganic base or organic base as the acid acceptor is added. The acceptors mentioned in the description of method A are suitable for this purpose.
Die auf diese Weise erhaltenen Imidverbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann der sauren Hydrolyse unterworfen. Diese erfolgt durch Erhitzen des Imidderivats in einem wäßrigen Medium, das einen sauren Katalysator, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, enthält. Die Hydrolyse kann natürlich auch unter Verwendung von stark sauren Kationenaustauschharzen durchgeführt werden.The imide compounds of the general formula IV obtained in this way are then acidic Subjected to hydrolysis. This is done by heating the imide derivative in an aqueous medium, which an acid catalyst such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. The hydrolysis can of course also be carried out using strongly acidic cation exchange resins will.
C. Ein Malonsäureamidderivat der allgemeinen Formel V wird mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt:C. A malonic acid derivative of the general formula V is mixed with a carbonic acid derivative of the general formula Formula VI implemented:
co
/ \
co
/
22
R1-CHR 1 -CH
(V)(V)
Hierbei haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, X1 und X2 bedeuten je ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bzw. einen niedermolekularen Alkoxyrest, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy.Here, R 1 and R 2 have the same meaning as in general formula I, X 1 and X 2 each represent a halogen atom, such as chlorine or bromine, or a low molecular weight alkoxy radical, such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy.
Die Reaktion kann ohne Erhitzen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Ein Lösungsmittel ist für diese Reaktion nicht immer erforderlich. Wenn es erforderlich ist, werden wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol oder deren Gemische verwendet. Ferner kann die Reaktion durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Base als Säureakzeptor beschleunigt werden. Beispiele geeigneter Akzeptoren sind vorstehend bei der Beschreibung der Methode A genannt. Wenn ferner das Kohlensäurederivat ein Halogenkohlensäureester oder ein Kohlensäurediester ist, können außerdem Alkalialkoholate, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Natriumpropylat oder Natriumbutylalkoholat, verwendet werden.The reaction can be carried out without heating. In general, however, it is useful accelerate the reaction by heating. A solvent is not always available for this reaction necessary. If necessary, use anhydrous organic solvents such as acetone, benzene or toluene or mixtures thereof are used. Furthermore, the reaction can be carried out by adding an inorganic or organic base can be accelerated as an acid acceptor. Examples of suitable acceptors are above mentioned in the description of method A. Further, when the carbonic acid derivative is a halocarbonic acid ester or a carbonic acid diester, alkali metal alcoholates such as sodium, Potassium, calcium or magnesium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, sodium propylate or Sodium butyl alcoholate, can be used.
D. Ureide von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel VII werden mit alkalischen Mitteln behandelt, wobei die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I durch intramolekularen Ringschluß gebildet wird:D. Ureide of malonic acid derivatives of the general formula VII are treated with alkaline agents, where the corresponding compound of general formula I is formed by intramolecular ring closure will:
Da das alkalische Mittel gewöhnlich in Form einer wäßrigen Lösung verwendet wird, ist es nicht erforderlich, ein anderes Lösungsmittel für die Reaktion zu gebrauchen, jedoch kann je nach Umständen ein geeignetes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht stört. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure gegebenenfalls unter Kühlung leicht angesäuert, worauf das Reaktionsprodukt aus der Lösung isoliert werden kann.Since the alkaline agent is usually used in the form of an aqueous solution, it is not necessary Using a different solvent for the reaction may, however, depend on the circumstances a suitable solvent that does not interfere with the reaction can be used. After the reaction has ended the reaction mixture is treated with an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or acetic acid, optionally slightly acidified with cooling, whereupon the reaction product from the solution can be isolated.
E. Malonsäuremonoamide der allgemeinen Formel VIII werden mit Carbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel IX umgesetzt:E. Malonic acid monoamides of the general formula VIII are with carbamic acid derivatives of general formula IX implemented:
CO —NH-CO —NH-CO —NH-CO —NH-
R1-CHR 1 -CH
CO — 0Rfi CO- 0R fi
(VII)(VII)
5555
Hierbei haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R6 bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Decyl oder Myristyl, einen Arylrest, wie Phenyl oder Tolyl, oder einen Aralkylrest, wie Benzyl oder Phenyläthyl. Die Reaktion wird durch Verwendung eines alkalischen Mittels beschleunigt. Geeignet hierzu sind beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Bariumhydroxyd, Trinatriumphosphat, Natriummethylat oder Natriumäthylat. Die Reaktion kajin bei Raumtemperatur stattfinden, wird jedoch durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt. Here, R 1 and R 2 have the same meaning as in general formula I, R 6 denotes a hydrocarbon radical, e.g. B. an alkyl radical such as methyl, ethyl, propyl, butyl, decyl or myristyl, an aryl radical such as phenyl or tolyl, or an aralkyl radical such as benzyl or phenylethyl. The reaction is accelerated by using an alkaline agent. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, barium hydroxide, trisodium phosphate, sodium methylate or sodium ethylate, for example, are suitable for this purpose. The reaction can take place at room temperature, but is accelerated by heating the reaction mixture.
65 CO-NH2 R7O 65 CO-NH 2 R 7 O
R1-CHR 1 -CH
CO — OR6 CO - OR 6
(VIII)(VIII)
COCO
(IX)(IX)
Hierin haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R6 und R7 bedeuten Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Decyl oder Myristyl, Aryl, wie Phenyl oder Tolyl oder Aralkylreste, wie Benzyl oder Phenyläthyl. Here, R 1 and R 2 have the same meaning as in the general formula I, R 6 and R 7 denote hydrocarbon radicals, for. B. alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, decyl or myristyl, aryl, such as phenyl or tolyl or aralkyl radicals such as benzyl or phenylethyl.
Als Malonsäureamidderivate werden zweckmäßig Amide von Malonsäureester, insbesondere solche der niedermolekularen Alkylester, verwendet, jedoch können auch Amide der höhermolekularen Alkylester, Arylester oder Aralkylester für den gleichen Zweck verwendet werden. Die Reaktion wird durch Anwesenheit eines alkalischen Mittels beschleunigt. Geeignet sind hierzu Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Natriumamid, Natrium oder Kalium. Damit die Reaktion glatt verläuft, erhitzt man zweckmäßig.As malonic acid amide derivatives, amides of malonic acid esters, in particular those of low molecular weight alkyl esters, but amides of the higher molecular weight alkyl esters, Aryl esters or aralkyl esters can be used for the same purpose. The reaction will go through The presence of an alkaline agent accelerates. Sodium methylate, sodium ethylate, Potassium methylate, potassium ethylate, sodium amide, sodium or potassium. So that the reaction is smooth runs, one heated appropriately.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion werden gewöhnlich Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, verwendet, jedoch können beliebige, allgemein gebrauchte organische Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. As a solvent for this reaction, alcohols such as methanol, ethanol, propanol are usually used or butanol, but any commonly used organic solvent can also be used can be used as long as they do not interfere with the reaction process.
F. Entsprechende einfach substituierte Amine wer- allgemeinen Formel X gemäß der folgenden Gleichung den mit Estern von Malonsäureamidderivaten der umgesetzt:F. Corresponding monosubstituted amines are general formula X according to the following equation those implemented with esters of malonic acid amide derivatives:
H y- OR2 H y- OR 2
Hierin haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R6 und R7 bedeuten jeweils einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen niedermolekularen Alkylrest, einen Arylrest oder Aralkylrest.Here, R 1 and R 2 have the same meaning as in general formula I, R 6 and R 7 each represent a hydrocarbon radical, e.g. B. a low molecular weight alkyl radical, an aryl radical or aralkyl radical.
Die Gruppierung — COOR7 bedeutet eine Estergruppe, und aus der allgemeinen Formel X ist ersichtlich, daß das Ausgangsmaterial sowohl als Carbaminsäurederivat als auch als Malonsäureimidderivat angesehen werden kann. Bevorzugt werden im allgemeinen Ausgangsmaterialien, in denen der Rest R7 einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, jedoch eignen sich für die Reaktion gemäß dieser Methode F auch Ausgangsmaterialien, in denen der Rest R7 eine andere Gruppe bedeutet, z. B. einen höhermolekularen Alkylrest, wie Hexyl, Decyl, Myristyl oder Stearyl, einen Arylrest, wie Phenyl oder Tolyl, oder einen Aralkylrest, wie Benzyl oder Phenyläthyl.The grouping - COOR 7 means an ester group, and from the general formula X it can be seen that the starting material can be regarded as both a carbamic acid derivative and a malonic acid imide derivative. In general, preference is given to starting materials in which the radical R 7 is a low molecular weight alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl or propyl, but are also suitable for the reaction according to this method F starting materials in which the radical R 7 is another group, z. B. a higher molecular weight alkyl radical such as hexyl, decyl, myristyl or stearyl, an aryl radical such as phenyl or tolyl, or an aralkyl radical such as benzyl or phenylethyl.
Die Reaktion wird bei Methode F gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Die Reaktion kann ferner durch die Anwesenheit eines Alkalialkoholats, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat beschleunigt werden. Beliebige, allgemein gebrauchte Lösungsmittel können für die Reaktion verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht stören.In Method F, the reaction is usually accelerated by heating. The reaction can also by the presence of an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate or potassium ethylate can be accelerated. Any commonly used solvent can be used for the Reaction can be used as long as they do not interfere with the reaction.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel X wird beispielsweise durch Umsetzung eines Alkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenformiats mit dem entsprechenden Ester des Malonsäureamids hergestellt, wobei Eliminierung von Chlorwasserstoffsäure stattfindet. The starting material of the general formula X is, for example, by reacting an alkyl, Aryl or aralkyl haloformate prepared with the corresponding ester of malonic acid amide, with elimination of hydrochloric acid taking place.
G. Aldehyde oder Ketone mit bis zu 5 C-Atomen werden mit 1-substituierter Barbitursäure zu 5-A1-kyliden-1 -substituierter Barbitursäure der allgemeinen Formel XI umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert:G. Aldehydes or ketones with up to 5 carbon atoms become 5-A1-kyliden-1 with 1-substituted barbituric acid -substituted barbituric acid of the general formula XI implemented. The intermediate product becomes corresponding compound of general formula I reduced:
R8 CO-NHR 8 CO-NH
C = O + CH2 COC = O + CH 2 CO
R9 CO-NR 9 CO-N
R8 CO —NHR 8 CO -NH
C=C COC = C CO
R9 CO-NR 9 CO-N
Hierin hat R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R8 und R9 bedeuten je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest oder stehen gemeinsam Tür einen Cycloalkylrest, wobei die Summe der C-Atome von R8 und R9 nicht höher ist als 4.Here, R 2 has the same meaning as in general formula I, R 8 and R 9 each denote a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical or together represent a cycloalkyl radical, the sum of the carbon atoms of R 8 and R 9 not being higher than 4.
Die in 1-Stellung substituierte Barbitursäure kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 1. Durch Kondensationsreaktion zwischen Malonsäure oder ihren reaktionsfähigen Derivaten (z. B. Säurechlorid, Säurebromid, Methyl- oder Äthylester) und entsprechenden einfach substituierten Harnstoffen; 2. durch Umsetzung von Estern von N-monosubstituiertem Malonsäurediamid mit Phosgen oder nach anderen Methoden, die dem Verfahren zur Herstellung bekannter Barbitursäuren ähnlich sind.The barbituric acid substituted in the 1-position can be prepared, for example, as follows: 1. By Condensation reaction between malonic acid or its reactive derivatives (e.g. acid chloride, Acid bromide, methyl or ethyl ester) and corresponding monosubstituted ureas; 2. by reacting esters of N-monosubstituted malonic acid diamide with phosgene or after other methods similar to the process used to make known barbituric acids.
Als Ausgangsmaterial geeignete Aldehyde sind beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propylaldehyd, Acrolein, Butyraldehyd, 2-Methylpropanol, Amylaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal, 2-( oder 3)-Äthylpropanal. Beispiele geeigneter Ketone sind Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Vinyläthylketon oder Cyclohex-2-(oder 3)-enon.Aldehydes suitable as starting material are, for example, formaldehyde, acetaldehyde, propylaldehyde, Acrolein, butyraldehyde, 2-methylpropanol, amylaldehyde, 2,2-dimethylpropanal, 2- (or 3) -ethylpropanal. Examples of suitable ketones are acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and vinyl ethyl ketone or cyclohex-2- (or 3) -enone.
Verfahren G besteht aus einer Kondensations- und einer Reduktionsreaktion. Diese Reaktionen können entweder gleichzeitig durchgeführt werden, oder die Reduktion kann nach der Kondensation vorgenommen werden.Method G consists of a condensation and a reduction reaction. These reactions can either be carried out simultaneously, or the reduction can be carried out after the condensation will.
Wenn beide Reaktionen gleichzeitig, d. h. in einer Stufe durchgeführt werden sollen, muß der Aldehyd oder das Keton unter reduzierenden Bedingungen mit der entsprechenden 1-monosubstituierten Barbitur-If both reactions are simultaneous, i. H. are to be carried out in one step, the aldehyde must or the ketone under reducing conditions with the corresponding 1-monosubstituted barbitur
009 548/445009 548/445
säure umgesetzt werden. Dies kann so geschehen, daß man ein Reduktionsmittel zum Reaktionssystem gibt oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in das Reaktionsmedium einleitet.acid are converted. This can be done by adding a reducing agent to the reaction system or introducing hydrogen into the reaction medium in the presence of a suitable catalyst.
Beliebige Reduktionsmittel können verwendet werden, z. B. Metalle und Säuren, z. B. Zinn, Eisen, Zinkamalgam und Salzsäure, Essigsäure oder Schwefelsäure, Metalle und Alkohole, z. B. Natrium, Lithium, Aluminiumamalgam oder Zink und Methanol oder Äthanol, Metalle, wie Natrium, Natriumamalgam, Magnesium, Magnesiumamalgam, Aluminiumamalgam, Zink oder Eisen, Metall mit einem Alkali (Aluminium oder Zink mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) sowie Zinn(II)-chIorid, Eisen(II)-chlorid oder komplexe Metallhydride.Any reducing agents can be used, e.g. B. metals and acids, e.g. B. tin, iron, Zinc amalgam and hydrochloric acid, acetic acid or sulfuric acid, metals and alcohols, e.g. B. sodium, lithium, Aluminum amalgam or zinc and methanol or ethanol, metals such as sodium, sodium amalgam, Magnesium, magnesium amalgam, aluminum amalgam, zinc or iron, metal with an alkali (Aluminum or zinc with sodium hydroxide or potassium hydroxide) as well as tin (II) chloride, iron (II) chloride or complex metal hydrides.
Als Katalysatoren für die Reduktion eignen sich beispielsweise die Metalle der Platinreihe (z. B. Platinschwamm, Platinschwarz, Platinblech, Platinoxyd oder kolloidales Platin), die Metalle der Palladiumreihe (z. B. kolloidales Palladium, Palladiumschwamm oder Palladiumschwarz), die Metalle der Nickelreihe (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel oder Urushibara-Nickel) und andere Metalle, wie Kobalt, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram, Zink und deren Verbindungen, Kombinationen von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Metalle und/oder Metallverbindungen (z. B. binäre Katalysatoren, Mehrstoffkatalysatoren oder Legierungskatalysatoren). Diese Katalysatoren können trägerlos oder als Trägerkatalysatoren verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Diatomeenerde, Ton, Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd und Asbest. Obwohl theoretisch 1 Mol Wasserstoff pro Mol des eingesetzten Barbitursäurederivats während der Reaktion aufgenommen wird, kann der Wasserstoff dem Reaktionssystem im Überschuß zugeführt werden.The metals of the platinum series (e.g. platinum sponge, Platinum black, platinum sheet, platinum oxide or colloidal platinum), the metals of the palladium series (e.g. colloidal palladium, palladium sponge or palladium black), the metals of the nickel series (e.g. reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel or Urushibara nickel) and other metals such as Cobalt, copper, iron, molybdenum, tungsten, zinc and their compounds, combinations of two or several of the aforementioned metals and / or metal compounds (e.g. binary catalysts, multi-component catalysts or alloy catalysts). These catalysts can be unsupported or as supported catalysts be used. Suitable carriers are, for example, diatomaceous earth, clay, activated carbon, Silicon dioxide, aluminum oxide and asbestos. Although theoretically 1 mole of hydrogen per mole of that used Barbituric acid derivative is absorbed during the reaction, the hydrogen can enter the reaction system be supplied in excess.
Das Lösungsmittel für die Reaktion wird entsprechend dem Reduktionsmittel gewählt. Geeignet sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Carbonsäureester, wie Methylacetat oder Äthylacetat, jedoch können auch beliebige, üblicherweise für chemische Reaktionen gebrauchte Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es kann Normaldruck, aber gegebenenfalls auch erhöhter Druck angewendet werden. Ferner kann die Reaktion, insbesondere die Kondensation, beschleunigt werden, indem eine katalytische Menge Piperidinacetat-Essigsäure oder Ammoniumacetat-Essigsäure dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Wenn die Kondensation und die Hydrierung nacheinander durchgeführt werden sollen, muß das Zwischenprodukt aus dem Reaktionsgemisch der Kondensationsreaktion abgetrennt werden. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Eisessig, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und unter Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die Hydrierung des Kondensationsprodukts wird in der vorstehend beschriebenen Weise vorgenommen.The solvent for the reaction is selected according to the reducing agent. Suitable are alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, carboxylic acid esters such as Methyl acetate or ethyl acetate, however, can also be any, usually for chemical reactions used solvents can be used as long as they do not interfere with the reaction. The reaction can be at Room temperature or elevated temperature can be carried out. It can be normal pressure, but if necessary increased pressure can also be applied. Furthermore, the reaction, in particular the condensation, be accelerated by adding a catalytic amount of piperidine acetate-acetic acid or ammonium acetate-acetic acid is added to the reaction system. If the condensation and the hydrogenation follow one another are to be carried out, the intermediate product from the reaction mixture of the condensation reaction must be carried out be separated. The condensation is usually carried out in a solvent such as methanol, Ethanol, propanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran or glacial acetic acid, at room temperature or higher Temperature and carried out under normal pressure or elevated pressure. The hydrogenation of the condensation product is done in the manner described above.
H. Man alkyliert 1-monosubstituierte Barbitursäuren mit einem Alkylhalogenid, einem Alkylsulfat, einem Alkylbenzolsulfonat oder einem Alkyltoluoisulfonat, wobei die Alkylkomponente dieser Alkylierungsmittel in die 5-StelIung der eingesetzten Barbitursäurcderivate einzuführen ist:H. One alkylates 1-monosubstituted barbituric acids with an alkyl halide, an alkyl sulfate, an alkylbenzenesulfonate or an alkyltoluoisulfonate, the alkyl component being said alkylating agent In the 5 position of the barbituric acid derivatives used, the following is to be introduced:
CO-NHCO-NH
/
R1-Q + CH2 /
R 1 -Q + CH 2
COCO
CO-NCO-N
Hierbei haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, mit der Ausnahme, daß R1 hier nicht den Phenylrest bedeutet, Q bedeutet ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ein Äquivalent des Sulfations, eine Sulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy. Here, R 1 and R 2 have the same meaning as in general formula I, with the exception that R 1 does not denote the phenyl radical, Q denotes a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine, an equivalent of sulfate ion, a sulfonyloxy group, such as benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy.
Die Alkylierung bei dieser Methode H ist eine Reaktion, bei der ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen in die 5-Stellung der 1-monosubstituierten Barbitursäure eingeführt wird. Sie umfaßt auch den Fall, daß ein Cyclohexylrest in die 5-Stellung des eingesetzten Barbitursäurederivats eingeführt wird, nicht dagegen die Einführung des Phenylrestes.The alkylation in this method H is a reaction in which a hydrocarbon residue with up to to 5 carbon atoms in the 5-position of the 1-monosubstituted Barbituric acid is introduced. It also includes the case that a cyclohexyl radical in the 5-position of the barbituric acid derivative used is introduced, but not the introduction of the phenyl radical.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise Alkalimetalle (z. B. Natrium und Kalium), Alkalialkoholate(z. B. Natriummethylat, Kaliummethylat oder Natriumäthylat), Alkalihydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd), Erdalkalimetalloxyde (z. B. Calciumoxyd oder Magnesiumoxyd), Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat), Alkalisalze niedermolekularer Carbonsäuren (z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat) sowie organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hierzu werden bei bekannten Verfahren übliche Lösungsmittel verwendet, solange sie die Reaktion nicht stören, z. B. Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung einer organischen Base als Kondensationsmittel kann die Base die Aufgabe des Lösungsmittels übernehmen, so daß es nicht erforderlich ist, ein anderes Lösungsmittel zu verwenden.The reaction is expediently carried out in the presence of an alkaline condensing agent. Suitable are for example alkali metals (e.g. sodium and potassium), alkali alcoholates (e.g. sodium methylate, Potassium methylate or sodium ethylate), alkali hydroxides (e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide), Alkaline earth metal oxides (e.g. calcium oxide or magnesium oxide), alkali carbonates (e.g. sodium carbonate, Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate), alkali salts of low molecular weight Carboxylic acids (e.g. sodium acetate or potassium acetate) and organic bases such as pyridine, Quinoline, dimethylaniline or dimethylformamide. The reaction is preferably carried out in a solvent accomplished. For this purpose, conventional solvents are used in known processes, as long as they do not interfere with the reaction, e.g. B. alcohols such as methanol or ethanol, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, ethers such as ethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran. Using An organic base as the condensing agent, the base can do the job of the solvent take over so that it is not necessary to use a different solvent.
Die Reaktion wird im allgemeinen so durchgeführt, daß unter Rückfluß auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt wird. Bei Verwendung eines niedrigsiedenden Alkylierungsmittels, wie Methyljodid oderÄthylbromid, wird die Reaktion vorzugsweise in einem verschlossenen Gefäß durchgeführt und durch Anwendung erhöhter Temperaturen und Drucke beschleunigt. Die Alkylierung ist gewöhnlich innerhalb von 5 bis 8 Stunden beendet, jedoch kann die Reaktionszeit nach Bedarf variiert werden.The reaction is generally carried out so that under reflux to the boiling point of the The solvent used is heated. When using a low-boiling alkylating agent, such as methyl iodide or ethyl bromide, the reaction is preferably carried out in a sealed vessel and accelerated by using elevated temperatures and pressures. The alkylation is common Completed within 5 to 8 hours, but the reaction time can be varied as required.
Die gewünschten Barbitursäurederivate (I) können in Form der freien Säure oder in Form von Salzen, Alkali- oder Erdalkali-, wie Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, isoliert werden. Jede Form läßt sich leicht in die andere umwandeln. Beispielsweise kann man die freie Säure in ein Salz überführen, indem man sie in ein alkoholisches oder wäßriges Medium gibt, das mindestens die äquivalente Menge der zur Salzbildung nötigenThe desired barbituric acid derivatives (I) can be in the form of the free acid or in the form of salts, Alkali or alkaline earth, such as sodium, potassium, ammonium, calcium or magnesium salts, isolated will. Either shape can be easily transformed into the other. For example, you can use the free acid convert into a salt by placing them in an alcoholic or aqueous medium that is at least the equivalent amount required for salt formation
Base enthält, das Gemisch einengt und/oder es abkühlt. Ferner können die Salze in an sich bekannter Weise in die freie Säure durch Neutralisation des Salzes mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Kationenaustauschharzen, übergeführt werden.Contains base, concentrates the mixture and / or cools it. Furthermore, the salts can be known per se Way into the free acid by neutralizing the salt with an acid, such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid or with cation exchange resins.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen sämtlich unkorrigiert. Die in den Beispielen genannten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Elementaranalyse identifiziert.In the following examples the temperatures are all uncorrected. Those mentioned in the examples Compounds of the invention were identified by elemental analysis.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
Ein Gemisch von 8,0 g n-Butylmalonsäure und 22,9 g Phosphorpentachlorid wurde 1,5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Abkühlung stehengelassen. Nach Zugabe von etwa 50 cm3 Chloroform und 7,9 g 4-Hydroxycyclohexylharnstoff zum gekühlten Gemisch wurde dieses 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurden Chloroform und Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser gewaschen und unter Rühren in etwa 200 cm3 einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf etwa 1 1 Wasser zugegeben wurde. Die verdünnte Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und auf einen schwach sauren Bereich eingestellt, worauf eine Fällung eintrat, das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218° C in einer Ausbeute von 4,5 g erhalten wurde.A mixture of 8.0 g of n-butylmalonic acid and 22.9 g of phosphorus pentachloride was heated on the water bath for 1.5 hours. The reaction mixture was allowed to stand to cool. About 50 cm 3 of chloroform and 7.9 g of 4-hydroxycyclohexylurea were added to the cooled mixture, and the mixture was refluxed for 4 hours. After the reaction, chloroform and phosphorus oxychloride were distilled off. The residue was washed with cold water and, with stirring, dissolved in about 200 cm 3 of a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution, whereupon about 1 1 of water was added. The diluted solution was treated with activated charcoal at room temperature and filtered. The filtrate was neutralized with concentrated hydrochloric acid and adjusted to a weakly acidic range, whereupon precipitation occurred, the precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from methanol, whereby 1 - (4'-hydroxycyclohexyl) -5-n-butylbarbituric acid of melting point 218 ° C was obtained in a yield of 4.5 g.
In 200 cm3 absolutem Alkohol wurden 4,6 g Natriummetall gelöst. Zur Natriumäthylatlösung wurden 43 g Diäthyl-n-butylmalonat und 34 g 4-Hydroxycyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde4.6 g of sodium metal were dissolved in 200 cm 3 of absolute alcohol. 43 g of diethyl n-butylmalonate and 34 g of 4-hydroxycyclohexylurea were added to the sodium ethylate solution. The mixture became
7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein Präzipitat abschied, das abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurde. Als Produkt wurde l-(4'-HydroxycyclohexyI)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218° C in einer Ausbeute von 28 g erhalten.Heated under reflux for 7 hours. After the reaction, the ethanol was distilled off and the residue was dissolved in 200 cm 3 of water. The aqueous solution was treated with activated charcoal at room temperature and filtered. The filtrate was acidified with hydrochloric acid, causing a precipitate to separate out, which was filtered off and recrystallized from methanol. 1- (4'-HydroxycyclohexyI) -5-n-butylbarbituric acid with a melting point of 218 ° C. was obtained as the product in a yield of 28 g.
Ein Gemisch von 10,3 g n-Butylmalonsäurcchioridäthylester, 7,5 g 4-Hydroxycyclohexylharnstoff und 50 cm3 Chloroform wurde 4 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer aus 1,2 g Natriummetall und 60 cm3 absolutem Äthanol hergestellten äthanolischen Natriumäthylatlösung versetzt. Das Gemisch wurdeA mixture of 10.3 g of n-butylmalonic acid chloride ethyl ester, 7.5 g of 4-hydroxycyclohexylurea and 50 cm 3 of chloroform was refluxed on a water bath for 4 hours. After the reaction, the reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. The chloroform solution was evaporated to dryness and the residue was treated with an ethanolic sodium ethylate solution prepared from 1.2 g of sodium metal and 60 cm 3 of absolute ethanol. The mixture became
8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 150 cm3 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle bildeten, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisicrt wurden. Als Produkt wurden 2,2 g l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218° C erhalten.Heated under reflux for 8 hours. After the reaction, the ethanol was distilled off and the residue was dissolved in 150 cm 3 of water. The aqueous solution was treated with activated charcoal at room temperature and acidified with hydrochloric acid, crystals forming which were filtered off and recrystallized from methanol. 2.2 g of 1- (4'-hydroxycyclohexyl) -5-n-butylbarbituric acid with a melting point of 218 ° C. were obtained as the product.
In eine Lösung von 5,4 g l-(4'-AcetyIoxycyclohexyl)-barbitursäure, 1,7 g Butyraldehyd und einigen Tropfen Pyridin in 100 cm3 Eisessig wurde Wasserstoff in Gegenwart von 10%iger Palladiumkohle unter Schütteln eingeleitet. Die theoretische WasserstoffmengeIn a solution of 5.4 g of 1- (4'-AcetyIoxycyclohexyl) barbituric acid, 1.7 g of butyraldehyde and a few drops of pyridine in 100 cm 3 of glacial acetic acid, hydrogen in the presence of 10% palladium carbon was introduced with shaking. The theoretical amount of hydrogen
ίο war in etwa 2 Stunden verbraucht. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 - (4' - Acetyloxycyclohexyl) - 5 - η - butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 126° C in einer Ausbeute von 3,0 g erhalten wurde.ίο was used up in about 2 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed up with water washed and recrystallized from methanol, 1 - (4 '- Acetyloxycyclohexyl) -5 - η - butylbarbituric acid of melting point 126 ° C was obtained in a yield of 3.0 g.
B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5
Ein Gemisch von 4,5 g l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-barbitursäure und 1,7 g Butyraldehyd wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einem Gemisch von 100 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 cm3 Äthanol versetzt, worauf etwa 30 g Zinn(II)-chlorid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden erhitzt und das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlung und Rühren auf einen schwach sauren Bereich eingestellt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,2 g l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218° C erhalten wurden.A mixture of 4.5 g of l- (4'-hydroxycyclohexyl) barbituric acid and 1.7 g of butyraldehyde was allowed to stand for 2 hours at room temperature and then treated with a mixture of 100 cm 3 of concentrated hydrochloric acid and 100 cm 3 of ethanol, after which about 30 g of tin (II) chloride were added. The mixture was heated for 3 hours and the ethanol was distilled off. The residue was diluted with water and the aqueous solution was adjusted to a weakly acidic range with an aqueous sodium hydroxide solution with cooling and stirring. The solution was extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with water and the chloroform was distilled off. The residue was recrystallized from methanol, 1.2 g of 1- (4'-hydroxycyclohexyl) -5-n-butylbarbituric acid having a melting point of 218 ° C. being obtained.
Ein Gemisch von 8,0 g n-Butylmalonsäure, 10 g 4-AcetoxycyclohexyIharnstoff, 15 cm3 Eisessig und 30 cm3 Essigsäureanhydrid wird zur Durchführung der Reaktion 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm3 Wasser kurzzeitig erwärmt und dann gekühlt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 - (4' - Acetoxycyclohexyl) - 5 - η - butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 126° C in einer Ausbeute von 2.9 g erhalten wurde.A mixture of 8.0 g of n-butylmalonic acid, 10 g of 4-acetoxycyclohexyIurea, 15 cm 3 of glacial acetic acid and 30 cm 3 of acetic anhydride is heated on a water bath for 6 hours to carry out the reaction. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is briefly heated with 50 cm 3 of water and then cooled, a precipitate separating out. The precipitate is filtered off and recrystallized from methanol, 1 - (4 '- acetoxycyclohexyl) -5 - η - butylbarbituric acid melting at 126 ° C. in a yield of 2.9 g.
In einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 100 cm3 Wasser wurden 9,1g l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-barbitursäure gelöst. Zur Lösung wurde langsam tropfenweise ein Gemisch von 6 g n-Butylbromid und 100 cm3 Methanol unter Rühren gegeben. Nach 3stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weitere 3 Stunden bei etwa 60° C gehalten und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 2180C in einer Ausbeute von 1,7 g erhalten wurde.9.1 g of 1- (4'-hydroxycyclohexyl) barbituric acid were dissolved in a solution of 2 g of sodium hydroxide in 100 cm 3 of water. A mixture of 6 g of n-butyl bromide and 100 cm 3 of methanol was slowly added dropwise to the solution with stirring. After reacting for 3 hours at room temperature, the mixture was kept at about 60 ° C. for a further 3 hours and extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized several times from methanol to give 1 - (4'-hydroxycyclohexyl) -5-n-butylbarbituric acid of melting point 218 0 C in a yield of 1.7 g was obtained.
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt, die sämtlich neu sind, unter dieIn the manner described in the previous examples, the compounds listed below were obtained manufactured, all of which are new, under the
13 1413 14
allgemeine Formel I fallen und die genannten pharmakologischen Eigenschaften aufweisen:general formula I and have the pharmacological properties mentioned:
Schmelzpunkt
0CMelting point
0 C
HerstellungsmcthodeManufacturing method
(CH2)3 (CH 2 ) 3
CH3-(CH2)3-CH 3 - (CH 2 ) 3 -
HOHO
CH2=CH-CH2-CH 2 = CH-CH 2 -
CH3- (CH2)4-CH 3 - (CH 2 ) 4 -
CH3-(CH2),-CH 3 - (CH 2 ), -
CH3-(CH2),-CH 3 - (CH 2 ), -
218218
126126
182182
168168
166166
153153
114114
A, B, C, D, G, HA, B, C, D, G, H
A, B, C, D, G, HA, B, C, D, G, H
A, B, C, D, G, HA, B, C, D, G, H
A, B, C, D, G, HA, B, C, D, G, H
A, B, C, D, G, HA, B, C, D, G, H
Bei den erfindungsgemäßen neuen Barbitursäurederivaten wurden interessante pharmakologische Eigenschaften festgestellt.In the case of the new barbituric acid derivatives according to the invention, interesting pharmacological Properties noted.
1. Eine der auffallenden Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ihre geringe Toxizität, die durch die folgenden Versuche veranschaulicht wird: Emulsionen jeder Testverbindung in Tragantgummi wurden Mäusen (dd-Stamm) eines Gewichts von 14 bis 15 g intraperitoneal verabfolgt. Die LD50 und die 95%-Sicherheitsgrenzen wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode auf der Grundlage der Zahl der Mäuse berechnet, die 24 Stunden nach der Behandlung eingingen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Hieraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche geringere Toxizität haben als Phenylbutazon oder Amidopyrin sowie die entsprechenden in 5-Stellung substituierten 1 -Cyclohexylbarbitursäurederivate.1. One of the striking properties of the compounds of general formula I is their low toxicity, which is illustrated by the following experiments: Emulsions of each test compound in gum tragacanth were administered intraperitoneally to mice (dd strain) weighing 14 to 15 g. The LD 50 and 95% safety limits were calculated by the Litchfield-Wilcoxon method based on the number of mice that died 24 hours after treatment. The results are shown in Table 1. It can be seen from this that the compounds according to the invention have a considerably lower toxicity than phenylbutazone or amidopyrine and the corresponding 1-cyclohexylbarbituric acid derivatives substituted in the 5-position.
2. Es wurde weiter festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben. Männliche Ratten (Wistar-Stamm) mit einem Körpergewicht von 130 bis 180 g erhielten durch intraperitoneale Injektion jeweils 100 bzw. 200 mg der Testverbindungen pro Kilogramm. 30 Minuten nach der Injektion erhielten diese Ratten in eine hintere Pfote eine subkutane Injektion von 0,05 cm3 einer 6%igen wäßrigen Dextranlösung oder 0,1 cm3 einer 10%igen wäßrigen Ovalbuminlösung, einer Hyaluronidaselösung oder Serotoninlösung als Substanzen zur Erzeugung von Entzündungsödemen. Die Prozentsätze der maximalen Inhibierung des Ödems im Vergleich zu den Kontrolltieren wurde für jede Testverbindung ermittelt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 zusammengestellt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die entsprechenden l-cyclohexyl-5-substituierten Barbitursäuren eine entzündungshemmende Wirkung haben, die höher ist als bei Phenylbutazon, und daß selbst die Verbindungen mit der geringsten Wirkung eine inhibierende Wirkung haben, die nicht geringer ist als bei Phenylbutazon. 2. It was further found that the compounds of general formula I have an excellent anti-inflammatory effect. Male rats (Wistar strain) with a body weight of 130 to 180 g received 100 or 200 mg of the test compounds per kilogram by intraperitoneal injection. 30 minutes after the injection, these rats received a subcutaneous injection of 0.05 cm 3 of a 6% aqueous dextran solution or 0.1 cm 3 of a 10% aqueous ovalbumin solution, a hyaluronidase solution or serotonin solution as substances for producing inflammatory edema in a rear paw . The percentages of maximal inhibition of edema compared to the control animals were determined for each test compound. The results are also summarized in Table 1, from which it can be seen that the compounds according to the invention and the corresponding l-cyclohexyl-5-substituted barbituric acids have an anti-inflammatory effect which is higher than that of phenylbutazone, and that even the compounds with the least effect have an inhibiting effect no less than that of phenylbutazone.
mg/I0g bei MausenLD 50 (95% safety limitc)
mg / 10g in mice
Bemerkungen zu Tabelle 1
♦* = Vergleichsverbindungen.
— = Nicht getestet.
+ 2 = 26 bis 50% Hemmung.Comments on Table 1
♦ * = comparison connections.
- = Not tested.
+ 2 = 26 to 50% inhibition.
+4 = Hemmung höher als 65%.+4 = inhibition higher than 65%.
* = Injizierte Menge 200 mg, bei den übrigen Verbindungen 100 mg.
+ 1 = 15 bis 25% Hemmung.
+ 3 = 51 bis 65% Hemmung.* = Injected amount 200 mg, for the other compounds 100 mg.
+1 = 15 to 25% inhibition.
+ 3 = 51 to 65% inhibition.
Die aus der britischen Patentschrift 973 923 be- als oral anwendbare, entzündungshemmende MittelThe anti-inflammatory agents from British patent specification 973 923 which can be used orally
kannte 1,3 - Dicyclohexyl - 5 - sek. - butylbarbitursäure ist aus Tabelle 2 ersichtlich, deren Werte auf die gleicheknew 1,3 - dicyclohexyl - 5 - sec. - Butylbarbituric acid can be seen from Table 2, the values of which are the same
zeigt zwar entzündungshemmende Wirkung bei intra- Weise wie die in Tabelle 1 mit der einzigen AusnahmeAlthough shows anti-inflammatory effects in intra-manner like those in Table 1 with the only exception
peritonealer, jedoch überhaupt keine Wirkung bei 65 bestimmt wurden, daß den Versuchstieren das Mittelperitoneal, but no effect at all, was determined in 65 that the test animals had the agent
oraler Anwendung, wahrscheinlich wegen der geringen oral eingegeben wurde. Die Dosis betrug in allenoral use, probably because of the low level of oral administration. The dose was in all
Absorbierbarkeit dieser Verbindung im Gewebe. Die Fällen 100 mg.
Überlegenheit der erfindungsgemäßen VerbindungenAbsorbability of this compound in the tissue. The cases 100 mg.
Superiority of the compounds according to the invention
mellmell
Claims (2)
Barbitursäurederivate der allgemeinen For-Patent claims:
Barbituric acid derivatives of the general form
Family
ID=
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