DE1670284B2 - PENICILLIN - Google Patents
PENICILLINInfo
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
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Description
Die Erlinduntz betrifft Penicilline der alluemeinen ι otmeiThe Erlinduntz concerns penicillins of the common ι otmei
CuOR: CuOR :
CH,CH,
R CH ■ CO NH — i.'li -CHR CH ■ CO NH - i.'li -CH
_ Ν CH-COOH_ Ν CH-COOH
wobei R die Phenyl- oder die 3-Tiiienylgruppc bedeutet und R' die Phenyl- oder die p-Tolylgruppe ist. Die Hrlindung betrifft auch nichigiflige Salze dieser Penicilline.where R is the phenyl or the 3-Tiiienylgruppc and R 'is the phenyl or the p-tolyl group. The invention also relates to the nonsignificant salts of these Penicillins.
Zu den nichtgiftigen Salzen gehören metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder AIuminiumsalze. sowie Salze, die sich von Ammoniak und substituierten Ammoniumverbindungen ableiten, beispielsweise Salze nichtgiftiger Amine, wie Trialkylamine (einschließlich Triäthylamin), Procain, Dibenzylumin, N-Benzyl-/i'-phcnä thylamin, I -Ephcnamii\, N.N- Dibenzyläthylendiamin. Dehydroabielylamin, N.N'-Bis-dehydroabietyläthylcndiamin. Als Salzbildner eignen sich auch andere Amine, welche üblicherweise zur Herstellung von Salzen des Benzylpenieillins verwendet werden.The non-toxic salts include metallic salts such as sodium, potassium, calcium or aluminum salts. as well as salts derived from ammonia and substituted ammonium compounds, for example salts of non-toxic amines such as trialkylamines (including triethylamine), procaine, dibenzylumin, N-Benzyl- / i'-phcnä thylamine, I -Ephcnamii \, N.N- dibenzylethylenediamine. Dehydroabielylamine, N.N'-bis-dehydroabietylethylcndiamine. As a salt builder Other amines, which are usually used for the preparation of salts of benzylpeneillin, are also suitable be used.
Aus dem Stand der Technik sind Penicilline bekannt, welche in der Seitenkette eine freie Carbonsäuregruppe aufweisen. Obwohl diese bekannten Penicilline gleichfalls gegen Pseudomonas-lnfektionen eingesetzt werden können, weisen sie doch den entscheidenden Nachteil auf, daß sie wegen schlechter Resorption nicht oral verabreichbar sind, sondern injiziert werden müssen. Derartige lnleklionen sinu oll. nisoeson-Uere bei schweren Verbrennungen, recht schmerzhaft. Die ertiniiungsgemäßen Penicilline, welche in der Seitenkette eine Phenyl- oder p-Tolyiesiergruppe al.s Substituent aufweisen, zeigen nun die ganz überraschende Eigenschaft, daß sie bei oraler Verabreichung einen hohen Serumspiegel ergeben, wodurch eine gute phatmakologischc Wirkung sichergestellt ist.From the prior art, penicillins are known which have a free carboxylic acid group in the side chain exhibit. Although these known penicillins are also used against Pseudomonas infections but they have the decisive disadvantage that they are poorly resorbed cannot be administered orally, but must be injected. Such beliefs are ubiquitous. nisoeson-Uere in severe burns, quite painful. The penicillins according to the invention, which in the Side chain a phenyl or p-Tolyiesiergruppe al.s. Have substituents now show the very surprising property that they are when administered orally result in a high serum level, which ensures a good phatmacological effect is.
VersuchsberichtTest report
Freiwilligen Versuchspersonen wurden erfindungsgemäße Penicilline verabreicht, und zwar in Kapselund/o'ier Sirupform. Mittels Standardmethoden wurde in Zeitintervallen der mittlere Serumspiegel bestimmt und außerdem wurde innerhalb der ersten 6 Stunden nach Verabreichung die Ausscheidung des betreffenden Penicillins im Urin festgestellt.Penicillins according to the invention were administered to volunteer test persons in capsule and eggs Syrup form. The mean serum level was determined at time intervals using standard methods and moreover, within the first 6 hours after the administration, the excretion of the concerned Penicillin detected in the urine.
Die dabei erhaltenen F.rgebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I bis III zusammengestellt, wobei als Vergleichssubstanz jeweils das entspreehende Penicillin mit freier Carbonylgruppe in der Seitenkette eingesetzt wurde.The results obtained are summarized in Tables I to III below, with as a comparison substance the corresponding penicillin with free carbonyl group in the side chain was used.
3 ~ 3 ~ 44th
iaoeile 1iaoeile 1
4R = Phenylgru ppe) 4 R = phenyl group)
(Dosis von 500mg in Form von Gelaiinekapseln, bezogen auf die Verbindung mit R1 = H)(Dose of 500mg in the form of gelatin capsules, based on the compound with R 1 = H)
Mildere Sernmkiwentraiion (;ig;ml)
0.5 Std. 1 Std. 2 Std.Mild Sernmkiwentraiion (; ig ; ml)
0.5 hours 1 hour 2 hours
3 Std.3 hours.
4 Std.4 hours
<2,0<2.0
der Serum-
konzentraiionmaximum
the serum
concentration
im !!am 0 bis
6 Sid. nach
VerabreichungDeposition
im !! on 0 to
6 sid. after
Verab r erro
(Dosis von 500 mg in Form von Geiaiinekapsdn. bezogen auf die Verbindung mil R1 = H)(Dose of 500 mg in the form of Geiaiinekapsdn. Based on the compound with R 1 = H)
Phcnv!Phcnv!
Mittlere Serun-.kon/cntralion lug ml)
0.5 Std. I StJ. 2 Std.Mean serum con / cntralion lug ml)
0.5 hrs. 2 hours.
<2.0<2.0
-> s-> s
<2.n<2.n
<2.0 3.0<2.0 3.0
3 Std.3 hours.
1.41.4
der Scrum-
konzentralionmaximum
the scrum
concentration
im Harn 0 bis
6 Std. nach
Verabrcichun;Deposition
in urine 0 to
6 hours after
Verabrcichun;
1.0.2.0
1.0
4,0<2.0
4.0
182.8
18th
1^ — 3-Thienylgruppe) 1 ^ - 3-thienyl group)
ι Dosis von 4UU mg in Form eines Sirups, bezogen auf die Verbindung mit R1 = H)ι dose of 4UU mg in the form of a syrup, based on the compound with R 1 = H)
Miniere Serumkoii.e!.;:-..iion i;1g mil
It) Min. 40 Min. 1 SId.Miniere Serumkoii.e!.;: - .. iion i ; 1 g mil
It) min. 40 min. 1 SId.
ρ- foiylρ- foiyl
5.95.9
7,.-)
8,Ό7, .-)
8, Ό
6,86.8
1.5 Std.1.5 hours
3.6 4.93.6 4.9
2 Std 2 hours
2,4 3.72.4 3.7
3 Std.3 hours.
der Seruni-
konzentrationmaximum
the Seruni-
concentration
im Harn 0 bis
6 Std. nach
VerabreichungDeposition
in urine 0 to
6 hours after
administration
Die vorstehenden Tabellen bestätigen, daß die Penicilline mit freier Carbonylgruppe in der Seitenkette bei oraler Verabreichung keine ausreichend hohen Serumspiegel ergeben. Die geringe Ausscheidungsmenge im Harn ist gleichfalls ein Anzeichen dafür, daß nur geringe Penicillinmengen im Körper absorbiert worden sind. Dagegen zeigen die Phenyl- bzw. p-Tolylester eine ausgezeichnete Aktivität.The above tables confirm that the penicillins with a free carbonyl group in the side chain do not give sufficiently high serum levels when administered orally. The small amount of excretion in the urine is also an indication that only small amounts of penicillin are in the body have been absorbed. In contrast, the phenyl and p-tolyl esters show excellent activity.
Die erfindungsgemäßen Penicilline der allgemeinen Formel 1 können hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven Acylierungsmittel der allgemeinen Formel II umsetztThe penicillins of the general formula 1 according to the invention can be prepared by 6-aminopenicillanic acid is reacted with a reactive acylating agent of the general formula II
R-CH-CO-Q
COOR1 R-CH-CO-Q
COOR 1
(II)(II)
in welcher R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während Q eine funktionelle Gruppe darstellt, welche sich zum Acylieren primärer Amine eignet. Beispiele für eine solche funktionelle Gruppe sind Chlor- oder Bromatome (in diesem Fall ist die Verbindung der allgemeinen Formel II ein Saurehalogenid), eine Azidogruppe, eine Acyloxy- oder Aikoxycarbonyloxygruppe (in diesem Fall ist die Verbindung der allgemeinen Formel 11 ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid). Q kann auch eine 1-Imidazolylgruppc oder eine N,N'-zweifachsubstituierte Isoharnstoffgruppe sein (in diesem Fall ist d;e Verbindung mit der allgemeinen Formel 11 ein aus dem Halbester einer ((-substituierten Malonsäure und einem Kondensationsmiltel gebildetes Zwischenprodukt, wobei als Kondensationsmittel Carbonyldiimidazol oder ein Ν,Ν'-zweifachsubstituiertes Carbodiimid, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden kann). Einige der vorstehend erwähnten Acylierungsmittel der allgemeinen Formel 11 sind instabile Substanzen, weshalb sie vorzugsweisein which R and R 1 have the meaning given above, while Q represents a functional group which is suitable for acylating primary amines. Examples of such a functional group are chlorine or bromine atoms (in this case the compound of general formula II is an acid halide), an azido group, an acyloxy or aikoxycarbonyloxy group (in this case the compound of general formula 11 is an acid anhydride or a mixed one Anhydride). Q can also be a 1-imidazolyl group or an N, N'-disubstituted isourea group (in this case the compound with the general formula 11 is an intermediate product formed from the half-ester of a ((-substituted malonic acid and a condensation agent, with Carbonyldiimidazole or a Ν, Ν'-disubstituted carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide can be used
in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb Zimmertemperatur frisch hergestellt und dann in situ verwendet werden.freshly prepared in a suitable solvent at temperatures below room temperature and then used in situ.
Die neuen Penicilline der allgemeinen Formel 1 tnthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und sie kommen daher in den verschiedensten räumlichen Konfigurationen vor. Da es sich Jedoch bei allen diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausschließlich um ep.mere oder stereoisomere Formen der gleichen Zusammensetzung handelt, werden alle diese Verbindungen von der angegebenen allgemeinen Formel I umfaßt. Die Erfindung betrifft daher sowohl die d- als auch die L-Formen sowie Di.-Mischungen.The new penicillins of the general formula 1 contain at least one asymmetric carbon atom, and therefore they occur in the most varied of spatial configurations. Since it is However, in all of these compounds of the general formula I, only ep, mere or stereoisomers Forms of the same composition are all these compounds of the specified general formula I includes. The invention therefore relates to both the d- and L-shapes as well Tue mixes.
Ein Penicillin der allgemeinen Formel 1 kann sowohl in der freien Säureform als auch in Form eines nichtgiftigen Salzes für biologische Zwecke eingesetzt werden, und es kann dabei auch in Kombination mil einem geeigneten pharmazeutischen Träger verwendet werden. Solche Träger sind beispielsweise Verdünnungsmittel. Bindemittel, Lösungsmittel, geschmackgebende Mitte!, Farbstoffe und andere konventionelle Träger und Zusatzstoffe sowie Kapseln und Träger in der Form von Behältern, welche eine Einheitsdosis enthalten.A penicillin of the general formula 1 can be used both in the free acid form and in the form of a non-toxic salt can be used for biological purposes, and it can also be used in combination with mil a suitable pharmaceutical carrier. Such carriers are, for example, diluents. Binders, solvents, flavoring agents !, dyes and other conventional Carriers and additives, and capsules and carriers in the form of containers, which contain a unit dose contain.
Beispiel 1
a) Mono-phenyl-phenylmalonatexample 1
a) Mono-phenyl-phenylmalonate
27 g (0.15 Mol) Phenylmalonsäure werden mit HO ml trockenem Äther vermischt und dann mit 17,85 g (10.9 ml: 1 Äquivalent) Thionylchlorid sowie 4Tropfen Dimethylformamid behandelt. Diese Mischung wird 3 Stunden lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter verminderten! Druck abgedampft und der Rückstand in 80 ml frischem trockenem Äther aufgelöst. Es werden dann 14,1 g (0,15 Mol) Phenol auf einmal zugesetzt, und diese Mischung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung so lange extrahiert, bis die Extrakte alkalisch reagieren. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 100 ml Äther gewaschen und dann mit 5n-Salzsäure angesäuert. Das. sich ausscheidende öl wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden sorgfältig mit 6 Anteilen von je 120 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlieh abgedampft.27 g (0.15 mol) of phenylmalonic acid are mixed with HO ml dry ether and then mixed with 17.85 g (10.9 ml: 1 equivalent) thionyl chloride and 4 drops Treated dimethylformamide. This mixture is refluxed on a water bath for 3 hours heated. The solvent is then reduced under! Pressure evaporated and the residue in 80 ml of fresh dry ether dissolved. 14.1 g (0.15 mol) of phenol are then added all at once, and this mixture is refluxed for an additional 2 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, washed with 25 ml of water and with a saturated sodium bicarbonate solution extracted until the extracts react alkaline. The combined aqueous extracts are washed with 100 ml of ether and then with 5N hydrochloric acid acidified. That. the oil which separates out is extracted exhaustively with methylene chloride. The United Organic extracts are carefully washed with 6 portions of 120 ml of water, then over dried anhydrous magnesium sulfate and finally evaporated.
Der so erhaltene feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 30,2 g (78,7%) eines farblosen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117 C.The solid residue thus obtained is recrystallized from benzene, and 30.2 g (78.7%) of one are obtained colorless crystalline solid with a melting point of 115 to 117 C.
b) «-(PhenoxycarbonyO-benzylpeniciliin-Natriuinsalzb) «- (PhenoxycarbonyO-benzylpeniciliin sodium salt
5,12 g (0,02 Mol) Mono-phenyl-phenylmalonat werden mit 20 ml Thionylchlorid vermischt und dann 1 Stunde lang auf einem Wasserbad auf 75" C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml trockenem Benzol vermischt und wiederum zur Trockne verdampft, um Rückstände von Thionylchlorid zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird dann in 100 ml trockenem Aceton aufgelöst, und dann wird unter Rühren eine auf 12 C gekühlte Lösung von 4,32 g (0.02MoI) 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser zugesetzt, welche außerdem 20 ml n-Natriumhydroxyd. 30 ml n-Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Aceton enthält. Diese Reaktionsinischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann dreimal mit je 60 ml Äther extrahiert, und diese Extrakte werden venvorfen. Die wäßrige Schicht wird mit 60 ml Äther überschichtet und mit n-Sa'zsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Die sich bildende Ätherschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 60 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen und dann mit wäßriger n-Natriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 extrahiert. Der neutrale wäßrige Extrakt wird unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum über Phocphorpentoxyd getrocknet, und man erhält so 6,7 g (70,4%) des Penicillinsalzes in Form eines amorphen Festkörpers. Wenn man diesen Festkörper bei Zimmertemperatur in 50 ml Äthanol auflöst und ihn 30 Minuten stehenläßt, so erhall man das Penicillinsal7 in Form farbloser Kristalle (Ausbeute 5.23 11: 78,1%).5.12 g (0.02 mol) of mono-phenyl-phenylmalonate are mixed with 20 ml of thionyl chloride and then heated for 1 hour on a water bath at 75 ° C. The excess thionyl chloride is then evaporated off under reduced pressure ml of dry benzene mixed and again evaporated to dryness to remove residues of thionyl chloride. The residue obtained in this way is then dissolved in 100 ml of dry acetone, and then a solution of 4.32 g (0.02 mol), cooled to 12 C, is added with stirring. 6-aminopenicillanic acid in 100 ml of water is added, which also contains 20 ml of n-sodium hydroxide, 30 ml of n-sodium bicarbonate solution and 50 ml of acetone. This reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The resulting solution is then extracted three times with 60 ml of ether each time The aqueous layer is covered with 60 ml of ether and acidified with n-acid up to a pH value of 2. The ethereal layer which forms icht is separated off and the aqueous layer is extracted twice with 60 ml of ether each time. The combined ether extracts are washed with 20 ml of water and then extracted with aqueous n-sodium bicarbonate solution up to a pH of 7. The neutral aqueous extract is evaporated under reduced pressure and at low temperature. The residue is dried in vacuo over phosphorus pentoxide, and 6.7 g (70.4%) of the penicillin salt are obtained in the form of an amorphous solid. When dissolving these solids at room temperature in 50 ml of ethanol and allowed to stand it for 30 minutes so erhall to the Penicillinsal7 in the form of colorless crystals (yield 23.5 11: 78.1%).
Beispiel 2
a) Mono-phenyl-3-thicnylmalonatExample 2
a) Mono-phenyl-3-thicnylmalonate
Eine Lösung von 9,3 g (0.05 Mol) 3-Thienylmalonsäure in 30 ml trockenem Äther wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 in das Monosäurechlorid übergeführt und dann mit 4,7 g (0.05 Mol) Phenol zur Reaktion gebracht. Das rohe Reaktionsprodukt wird aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) umkristallisiert, und man erhält so 2,89 g (22,1%) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122 C.A solution of 9.3 g (0.05 mol) of 3-thienylmalonic acid in 30 ml of dry ether is converted into the monoacid chloride according to the procedure of Example 1 and then reacted with 4.7 g (0.05 mol) of phenol. The crude reaction product is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether (boiling range 60 to 80 C), and one thus obtained 2.89 g (22.1%) of a colorless crystalline solid with a melting point of 120 to 122 C.
b) (i-(Plicnoxycarbonyl)-3-thienylmcthylpenicillin-Natriumsalz b) (i- (Plicnoxycarbonyl) -3-thienylmethylpenicillin sodium salt
2.62g (0,01 Mol) Mono-phenyl-3-thienylmalonat werden in das Säurechlorid übergeführt und dann gemäß ^der Arbeitsweise von Beispiel 1 mit 2,16g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht, wodurch man 3,4 g (70,6%) des Penicillinnatriumsalzes in Form eines cremefarbenen nichtkristallinen Feststoffes erhält.2.62g (0.01 mole) mono-phenyl-3-thienylmalonate are converted into the acid chloride and then according to ^ the procedure of Example 1 with 2.16g (0.01 mol) 6-aminopenicillanic acid reacted to give 3.4 g (70.6%) of the penicillin sodium salt obtained in the form of an off-white, non-crystalline solid.
Beispiel 3
a) Mono-p-tolylphenylmalonatExample 3
a) Mono-p-tolylphenylmalonate
Eine Lösung von 27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure in 80 ml trockenem Äther wird in das Monosäurechlorid übergeführt und dann mit 16,2 g (0,15 Mol) p-Kresol zur Reaktion gebracht. Das rohe Reaktionsprodukt wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, und man erhält so 33 g (81.5%) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124 C.A solution of 27 g (0.15 mol) of phenylmalonic acid in 80 ml of dry ether is converted into the monoacid chloride transferred and then with 16.2 g (0.15 mol) of p-cresol brought to reaction. The crude reaction product is made from a mixture of benzene and petroleum ether (60 to 80 C) recrystallized, and so 33 g (81.5%) of colorless crystals with a melting point are obtained from 122 to 124 C.
b) «-(p-Tolyloxycarbonyll-benzylpenicillin-Natriumsalz b) «- (p-Tolyloxycarbonyl-benzylpenicillin sodium salt
2.7 g (0,01 Mol) Mono-p-to!ylphenylmalonat werden in das Säurechlorid übergeführt und dann mit 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so 3,6 g (73,5%) des Penicillins in Form eines farblosen nichtkristallinen Festkörpers. 2.7 g (0.01 mol) of mono-p-to! Ylphenylmalonate are converted into the acid chloride and then with 2.16 g (0.01 mole) 6-aminopenicillanic acid for reaction brought. 3.6 g (73.5%) of the penicillin are thus obtained in the form of a colorless, non-crystalline solid.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |