DE1670128B2

DE1670128B2 - Method of cleaning penicillins

Info

Publication number: DE1670128B2
Application number: DE19661670128
Authority: DE
Inventors: David Aaron Fayetteville Johnson; Herbert Horatius Dewitt Silvestri
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1966-08-13
Filing date: 1966-08-13
Publication date: 1975-05-07
Also published as: DE1670128A1; DE1670128C3

Description

2020th

HO₃SHO ₃ S

NH,NH,

SO₃HSO ₃ H

oder deren Salzen umsetzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einen Wert von etwa 1,0 bis 4,0 einstellt, das gebildete feste Reaktionsprodukt abtrennt, in Wasser suspendiert, den pH-Wert der Suspension in an sich bekannter Weise auf etwa 6,0 bis 8,0 einstellt und das anfallende Penicillin abtrennt.or their salts reacts, the pH of the reaction mixture to a value of about 1.0 adjusts to 4.0, separates the solid reaction product formed, suspended in water, the Adjusts the pH of the suspension in a manner known per se to about 6.0 to 8.0 and the resulting Separates penicillin.

35 wünschten Penicillin nichtumgesetzte 6-Aminopenicillansäure, '.lydrolysiertes Acylierungsmittel und Produkte von Nebenreaktionen, wie die Produkte des Acylierungsmitiels,umgesetzt mit sich selbst und/oder mit dem gewünschten Penicillin, enthalten. Da diese Verbindungen ähnliche Löslichkeitseigenschaften in verschiedenen Medien haben können, ist es häufig schwierig, das gewünschte Penicillin von den anderen Reaktionsprodukten zu isolieren. 35 wanted penicillin to contain unreacted 6-aminopenicillanic acid, lydrolyzed acylating agent and products of side reactions such as the products of the acylating agent reacted with themselves and / or with the desired penicillin. Because these compounds can have similar solubility properties in different media, it is often difficult to isolate the desired penicillin from the other reaction products.

In der belgischen Patentschrift 6 39 025 und der USA.-Patentschrift 31 57 640 sind Verfahrt zur Bildung vou Additionsverbindungen von ' zol- und Naphthalinsulfonsäuren, mit a-Aminobcuzylpenicillinen beschrieben. Aus diesen Additionsverbindungen kann man zwar gereinigte a-Aminobenzylpenicilline erhalten, jedoch versagen die beschriebenen Verfahren bei der Reinigung von u-Aminothienylmethylpenicillinen, da die Additionsverbindungen eine zu große Löslichkeit besitzen, die eine Wiedergewinnung aus den unreinen wäßrigen Lösungen nicht erlaubt.In Belgian patent specification 6 39 025 and USA patent specification 31 57 640 there are methods of formation vou addition compounds of 'zol- and Naphthalenesulfonic acids, with a-aminobcuzylpenicillins described. Purified α-aminobenzylpenicillins can be obtained from these addition compounds obtained, but the methods described fail in the purification of u-aminothienylmethylpenicillins, since the addition compounds have too great a solubility, recovery not allowed from the impure aqueous solutions.

Demgegenüber wurde überraschend gefunden, daß Aminonaphthalindisulfonsäureaddukte der u-Aminothienylmethylpenicüline ausreichend unlöslich sind, um eine Gewinnung reiner Additionsprodukte aus unreinen wäßrigen Lösungen zu erlauben.In contrast, it was surprisingly found that aminonaphthalene disulfonic acid adducts of the u-aminothienylmethylpeniculines are sufficiently insoluble to permit recovery of pure addition products from impure aqueous solutions.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird somit dadurch gelöst, daß man eine wäßrige Lösung des Penicillins in Gegenwart eines organischen, mit Wasser aicht mischbaren Lösungsmittels mit einer wasserlöslichen Säure der allgemeinen FormelThe object on which the invention is based is thus achieved in that an aqueous Solution of the penicillin in the presence of an organic, water-immiscible solvent with a water-soluble acid of the general formula

HO₃SHO ₃ S

NH,NH,

SO₃HSO ₃ H

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reinigen eines Penicillins der allgemeinen Formel 1The invention relates to a method for cleaning a penicillin of the general formula 1

oder deren Salzen umsetzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einen Wert von etwa 1,0 bis 4,0 einstellt, das gebildete feste Reaktionsprodukt abtrennt, in Wasser suspendiert, den pH-Wert der Suspension in an sich bekannter Weise auf etwa 6,0 bis 8,0 einstellt und das anfallende Penicillin abtrennt.
(I) 45 Beim erfindungsgemäßen Verfahren bilden sich intermediär die Verbindungen der allgemeinen Formel IIor its salts are converted, the pH of the reaction mixture is adjusted to a value of about 1.0 to 4.0, the solid reaction product formed is separated off, suspended in water, the pH of the suspension is set to about 6 in a manner known per se, 0 to 8.0 adjusts and separates the resulting penicillin.
(I) 45 In the process according to the invention, the compounds of the general formula II are formed as intermediates

oder dessen Salzen.or its salts.

u-AminothienylmethylpenicilÜne sind beispielsweise in den USA.-Patentschriften 29 85 648 und 3198 804 und der belgischen Patentschrift 6 31631 beschrieben. Hergestellt werden die Penicilline nach dieser Literatur durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit dem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid der iz-Aminothienylessigsäure, wobei die Aminogruppc durch eine: Carbobenzoxy- oder eine andere geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Nach Vervollständigung der Acylierungsreaktion wird die Schutzgruppe von der Aminogruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators entfernt.u-AminothienylmethylpenicilÜne are for example in U.S. Patents 29 85 648 and 3198 804 and Belgian Patent 6 31631 described. The penicillins are produced according to this literature by reacting 6-aminopenicillanic acid with the acid chloride, acid bromide, acid anhydride or mixed anhydride of iz-aminothienyl acetic acid, the amino group c is protected by a: carbobenzoxy or other suitable protecting group. After completion the acylation reaction is the protecting group from the amino group for example by Removed reaction with hydrogen in the presence of a catalyst.

Die bekannten Arbeitsweisen für die Herstellung der u-Aminothienylmethylpenicilline durch die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure führen zur Herstellung von Mischungen, die zusätzlich zu dem ge-The known procedures for the preparation of u-aminothienylmethylpenicillins by acylation of 6-aminopenicillanic acid lead to the production of mixtures, which in addition to the

O S CH₃ OS CH ₃

Il / \ /Il / \ /

CH-C-NH-CH— CH C (II)CH-C-NH-CH— CH C (II)

NH,-XNH, -X

-N--N-

CH₃
CH-COOHCH ₃
CH-COOH

worin X die Gruppe der allgemeinen Formelwherein X is the group of the general formula

NH₂ NH ₂

SO₃HSO ₃ H

bedeutet.means.

Insbesondere können intermediär — abhängig vonIn particular, can be intermediate - depending on

der Wahl der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Aminonaphthalindisulfonsäure — das l:l-molare Anlagerungsprodukt von (-)-«-Amino-2-thienylmethylpenicillin und 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure, das l:l-molare Anlagerungsprodukt von (-)-a-Amino-2-thienylmethylpeniciHin und 6-Ainino-l,3-naphthalindisulfonsäure entstehen.the choice of the method according to the invention aminonaphthalene disulfonic acid used - the 1: 1 molar addition product of (-) - «- amino-2-thienylmethylpenicillin and 7-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid, the l: l-molar addition product of (-) - a-amino-2-thienylmethylpeniciHin and 6-Ainino-1,3-naphthalenedisulfonic acid are formed.

Geeignete Salze der Aminonaphthalindisulfonsäure zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die Ammonium-, substituierten Ammonium-, Alkali- und Erdalkalimetallsalze.Suitable salts of aminonaphthalene disulfonic acid for use in the process of the invention are the ammonium, substituted ammonium, alkali and alkaline earth metal salts.

Wie aus den Beispielen ersehen werden kann, sind die durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Antagerungsprodukte unveränderlich das l:l-molare Anlagerungsprodukt des besonderen Penicillins und Aminonaphthalindisulfonsäure. Es wird angenommen, daß dies auf die Bildung eines »inneren Salzes« der Aminonaphthalindisulfonsäure. d. h. zwischen der Aminogruppe und einer der Sulfogruppen, zurückzuführen ist, was zu einer Konfiguration führt, die nur eine Sulfogruppe für die Umsetzung mit der «-Aminogruppe des Penicillins zur Verfügung hat.As can be seen from the examples, are those made by the process according to the invention Addition products invariably the 1: l-molar addition product of the particular Penicillins and aminonaphthalene disulfonic acid. It is believed that this is due to the formation of a "Inner salt" of aminonaphthalene disulfonic acid. d. H. between the amino group and one of the sulfo groups, is due, resulting in a configuration that has only one sulfo group for reaction with the «amino group of penicillin is available.

Das a-Kohlenstoffatom der Acylgruppe (an welche die Aminogruppe gebunden ist) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die Verbindungen gemäß der Erfindung in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen existieren können; alle derartigen isomeren Formen der Verbindungen sind in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen. The a-carbon atom of the acyl group (to which the amino group is bonded) is an asymmetric carbon atom, so that the compounds according to of the invention in two optically active isomeric forms (the D- and L-diastereomers) as well as in one Mixtures of the two optically active forms can exist; all such isomeric forms of Compounds are included within the scope of the invention.

Der hier verwendete Ausdruck (- H«-Aminothienylmethylpenicillin bezieht sich nicht auf die Drehung des Penicillinmoleküls in seiner Gesamtheit [welche ganz allgemein ( + ) ist], sondern vielmehr auf die (— (-Drehung des Derivats von «-Aminothienylessigsäure, aus welchem das Penicillin hergestellt wurde, d. h., es bezieht sich auf die Konfiguration des vorstehend erwähnten asymmetrischen -!-Kohlenstoffatoms der Acylgruppe des Penicillins. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck (+ )-«-Aminothienylmethylpenicillin auf die (+ )-Drehung dieses asymmetrischen i-Kohlenstoflatoms. Wenn kein Zeichen besonders angegeben ist, ist die OL-Mischung gemeint.The term used here (- H «-aminothienylmethylpenicillin does not refer to the rotation of the penicillin molecule in its entirety [which quite generally (+) is], but rather on the (- (-rotation of the derivative of «-amino thienyl acetic acid, from which the penicillin was made, d. that is, it relates to the configuration of the above mentioned asymmetric -! - carbon atom of the acyl group of penicillin. In a similar way The term (+) - «- aminothienylmethylpenicillin relates wisely on the (+) rotation of this asymmetric i-carbon atom. If no sign is particularly indicated, the OL mixture is meant.

Die wäßrige Lösung, die ein «-Aminothienylmethylpenicillin wie in der vorstehenden allgemeinen Formel I definiert, enthält, kann dadurch erhalten werden, daß das betreffende kristalline Penicillin in Wasser gelöst wird. Jedoch werden die maximalen Vorteile der Erfindung unter Verwendung einer unreinen Lösung erzielt, die ein u-Aminothienylmethylpenicillin enthäk. Bezeichnenderweise wird die das Penicillin enthaltende wäßrige Lösung durch die Acylierung von (!-Aminopenicillansäure mit einem geeigneten Acylierungsmittel erhalten, wie es in der LJSA.-Patentschrift 29 85 648 und der belgischen Patentschrift 6 316:11 beschrieben ist. Diese Reaktionsmischung kann zusätzlicn zu dem gewünschten κ - Aminothienylmethylpenicillin nichtumgesetzte 6-Aminopenicillansäure und Hydrolyse- oder Nebenreaktionsprodukte des Acylierungsmittels enthalten. Zahlreiche andere Nebenreaktionsprodukte sind häufig ebenfalls als Verunreinigungen vorhanden. Die das (i-Aminothienylmethylpenicillin enthaltende Lösung kann auch die nach der Umkristallisation des entsprechenden Penicillins zurückbleibende Mutterlauge sein.The aqueous solution containing a «-aminothienylmethylpenicillin as defined in the above general formula I, can be obtained by that the crystalline penicillin in question is dissolved in water. However, the maximum benefits will be of the invention using an impure solution containing a µ-aminothienylmethylpenicillin enthäk. Significantly, the aqueous solution containing the penicillin becomes through the acylation obtained from (! -aminopenicillanic acid with a suitable acylating agent as described in the LJSA. patent 29 85 648 and Belgian patent 6 316: 11. This reaction mixture can in addition to the desired κ - Aminothienylmethylpenicillin unreacted 6-aminopenicillanic acid and hydrolysis or side reaction products of the acylating agent. Numerous other side reaction products are common also present as impurities. The solution containing the (i-aminothienylmethylpenicillin can also be the mother liquor remaining after recrystallization of the corresponding penicillin be.

Vorzugsweise enthält die Lösung zwischen 25 bis 100 mg des gewünschten Penicillins je ml der Lösung. Wenn dies erforderlich ist, kann die Lösung konzentriert werden, indem man die Lösung bei einer Temperatur von 30 bis 40⁰C mehrere Minuten unter ein Teilvakuum bringt.The solution preferably contains between 25 to 100 mg of the desired penicillin per ml of the solution. If this is necessary, the solution can be concentrated by bringing the solution ^{under a partial vacuum at a temperature of 30 to 40 °} C. for several minutes.

Zu der das a-Aminothienylmethylpenicillin enthaltenden wäßrigen Lösung wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Methylisobutylketon, zugegeben. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen andere (niedere) Ketone, (niedere) aliphatische Ester, wie Butylacetat, halogenierte (niedere) Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, und Mischungen hiervon miteinander oder mit Methylisobutylketon. Die Anwesenheit des Lösungsmittels erleichtert die Kristallisation und ergibt ein reineres Produkt. Das Volumenverhältnis des organischen Lösungsmittels zu der wäßrigen Phase ist nicht kritisch. So können für jedes Volumen an vorhandenem Wasser zwei Volumina oder mehr an organischem Lösungsmittel vorhanden sein.To those containing the a-aminothienylmethylpenicillin aqueous solution is a water-immiscible organic solvent, preferably Methyl isobutyl ketone was added. Other solvents that can be used include other (lower) ketones, (lower) aliphatic esters such as butyl acetate, halogenated (lower) hydrocarbons, such as methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof with each other or with methyl isobutyl ketone. The presence of the solvent facilitates crystallization and gives a purer product. The volume ratio of the organic solvent to the aqueous phase is not critical. So can for each Volume of Water Present Two volumes or more of organic solvent present be.

Bevorzugte Aminonaphthalindisulfonsäuren, die gemäß der praktischen Durchführung der Erfindung verwendet werden können, sind 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure, 6-Amino-1,3-naphthalindisulfonsäure, 3-Amino-l,5-naphthalindisulfonsäure, 8-Amino-1,5 - naphthalindisulfonsäure, 3 - Amino - 2,7 - naphthalindisulfonsäure und 2-Amino- 1,5-naphthalindisulfonsäure. Die Aminonaphthalindisulfonsäuren, die verwendet werden können, sind in der Technik beschrieben, und viele davon sind im Handel erhältlich. Hs wird vorzugsweise eine konzentrierte wäßrige Lösung der freien Säure verwendet, obgleich die wasserlöslichen Ammonium- oder substituierten Ammonium-, Alkali- und Erdalkalimetallsalze dieser Säuren ebenfalls verwendet werden können. Vorzugsweise werden etwa 1 bis 2 Mol der Aminonaphthalindisulfonsäure je Mol fi-Aminothienylmethylpenicillin in der Lösung verwendet.Preferred aminonaphthalenedisulfonic acids which are used in accordance with the practice of the invention can be used are 7-amino-l, 3-naphthalenedisulfonic acid, 6-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid, 3-amino-1,5-naphthalenedisulfonic acid, 8-amino-1,5 - naphthalenedisulphonic acid, 3 - amino - 2,7 - naphthalenedisulphonic acid and 2-amino-1,5-naphthalenedisulfonic acid. The aminonaphthalene disulfonic acids that can be used are well known in the art and many of them are commercially available. Hs is preferably a concentrated aqueous one Solution of the free acid used, although the water-soluble ammonium or substituted ammonium, Alkali and alkaline earth metal salts of these acids can also be used. Preferably about 1 to 2 moles of aminonaphthalene disulfonic acid per mole of fi-aminothienylmethylpenicillin used in the solution.

Die Aminonaphthalindisulfonsäure wird im allgemeinen mit der wäßrigen, das Penicillin enthaltenden Lösung bei niedrigen Temperaturen, d. h. bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 10 C, in Berührung gebracht, um die Zersetzung des Produkts und Verluste der Lösung auf ein Minimum zu beschränken sowie die Kristallisation des Produkts zu beschleunigen. Der pH-Wert der Lösung während der Bildung des Aminonaphthalindisulfonsäure-Anlagerungsprodukts des a-Aminothienylmethylpenicillins soll innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis 4,0 liegen. Der pH-Wert der Lösung kann höher sein als 4,0, z. B. etwa 4,5, während der Zugabe der Arylsulfonsäure. aber das gewünschte Salz wird sich nicht bilden, bis der pH-Wert innerhalb des Bereiches von etwa 1.0 bis 4.0 liegt; der bevorzugte pH-Wert liegt im Bereich von 1,5 bis 2,0. Wenn der pH-Wert durch Zugabe der Aminonaphthalindisulfonsäure nicht auf den Bereich innerhalb von 1,0 bis 4,0 gebracht wird, kann eine Mineralsäure^ wie HCI oder H₂SO₄, zur Einstellung des pH-Wertes zugegeben werden.The aminonaphthalenedisulfonic acid is generally brought into contact with the aqueous solution containing the penicillin at low temperatures, ie at temperatures between about 0 and 10 ° C., in order to minimize the decomposition of the product and losses of the solution, as well as the crystallization of the product to accelerate. The pH of the solution during the formation of the aminonaphthalene disulfonic acid addition product of the α-aminothienylmethylpenicillin should be within the range from about 1 to 4.0. The pH of the solution can be higher than 4.0, e.g. About 4.5, during the addition of the aryl sulfonic acid. but the desired salt will not form until the pH is within the range of about 1.0 to 4.0; the preferred pH is in the range from 1.5 to 2.0. If the pH value is not brought to the range within 1.0 to 4.0 by adding the aminonaphthalene disulfonic acid, a mineral acid such as HCl or H ₂ SO ₄ can be added to adjust the pH value.

Die Kristallisation des Aminonaphthalindisulfonsäurc-Anlagerungsprodukts des a-Aminothienylmethylpenicillins kann erforderlichenfalls durch Impfen eingeleitet werden. Nachdem die Ausfällung des Produkts beendet ist, wird es durch irgendwelche geeigneten Mittel, z. B. durch Filtrieren, gewonnen.The crystallization of the aminonaphthalenedisulfonic acid addition product the α-aminothienylmethylpenicillin can be vaccinated if necessary be initiated. After the precipitation of the product is over, it will go through any suitable means, e.g. B. by filtration, obtained.

Das Produkt kann dann mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, gewaschen und anschließend getrocknet werden.The product can then be mixed with water and / or an organic solvent such as methyl isobutyl ketone, washed and then dried.

Wenn das Aminoaryldisulfonsäure-Anlagerungsprodukt des besonderen a-Aminothienylmethylpenicillins Jn einer hydratisierten Form erhalten wird, kann es leicht in die wasserfreie Form umgewandelt werden. Dies kann dadurch erzieh werden, daß das Hydrat in einem großen Volumta trockenen Aceton, z. B. etwa 10 ml Aceton je Gramm Hydrat, aufge- is schlämmt wird. Die Menge an verwendetem Aceton soll so sein, daß weniger als 2 Gewichtsprozent Wasser in der Acetonaufschlämmung vorliegen, nachdem das Hydrat (das zu Beginn feucht oder naß sein kann) in dem Aceton aufgeschlämmt ist Die Aufschlämmung ι s wird dann etwa 3 Stunden bei etwa 25 bis 30° C gerührt, filtriert, der Filterkuchen mit etwa fünf Volumen trockenem Aceton gewaschen und bei etwa 50° C getrocknet.When the aminoaryldisulfonic acid addition product of the particular α-aminothienylmethylpenicillin is obtained in a hydrated form, it can be easily converted into the anhydrous form. This can be trained by soaking the hydrate in a large volume of dry acetone, e.g. B. about 10 ml of acetone per gram of hydrate, is slurried. The amount of acetone used should be such that less than 2 percent by weight of water is present in the acetone slurry after the hydrate (which can be damp or wet at the beginning) is slurried in the acetone. The slurry is then about 3 hours at about 25 Stirred to 30 ° C, filtered, the filter cake washed with about five volumes of dry acetone and dried at about 50 ° C.

Die Aminonaphthalindisulfonsäuresalze eines a-Aminothienylmethylpenicillins sind in ihrer wasserfreien Form in Methanol, Äthanol, Formamid, Dimethylformamid und Pyridin löslich und in anderen üblichen Lösungsmitteln unlöslich.The aminonaphthalene disulfonic acid salts of an α-aminothienylmethylpenicillin are anhydrous in their own Form soluble in methanol, ethanol, formamide, dimethylformamide and pyridine and in others insoluble in usual solvents.

Das Anlagerungsprodukt eines a-Aminothienylmethylpenicillins mit einer Aminonaphthalindisulfonsäure, wie es beim erfindungsgemäßen Verfahren auftritt, kann zu dem entsprechenden a-Aminothienylmethylpenicillin durch Neutralisation, wie z. B. durch Suspendieren des Anlagerungsprodukts in Wasser und Einstellen des pH-Wertes der Suspension auf etwa 6,0 bis 8,0 und vorzugsweise etwa 6,7 bis 7,2, umgewandelt werden. Die Einstellung des pH-Wertes der Lösung wird vorzugsweise durch die Zugabe eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, Vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur erzielt. Andere alkalische Stoffe, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniumcarbonat oder Kaliumcarbonat können ebenfalls verwendet werden. Die Einstellung des pH-Wertes verursacht den Beginn der Ausfällung des entsprechenden Penicilltntrihydrats. Der pH-Wert der Lösung wird anschließend auf etwa 4,5 bis 4,6 durch die Zugabe einer Säure, wie HCl, eingestellt, und es wird zur vollständigen Ausfällung gekühlt. Nachdem die Ausfällung des Penicillintrihydrats beendet ist, kann es durch Filtration gewonnen werden. Das Produkt kann dann mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, gewaschen und getrocknet werden.The addition product of an α-aminothienylmethylpenicillin with an aminonaphthalene disulfonic acid, as occurs in the process according to the invention, the corresponding α-aminothienylmethylpenicillin can be obtained by neutralization, such as. B. by suspending the addition product in water and adjusting the pH of the suspension to about 6.0 to 8.0 and preferably about 6.7 to 7.2, being transformed. The adjustment of the pH value of the solution is preferably carried out by the addition a tertiary amine such as triethylamine, preferably obtained at about room temperature. Other alkaline Substances such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, ammonium carbonate or potassium carbonate can also be used. Adjusting the pH value causes the precipitation of the corresponding penicillin trihydrate to begin. The pH of the solution is then adjusted to about 4.5 to 4.6 by the addition of an acid such as HCl, and it becomes cooled to complete precipitation. After the precipitation of the penicillin trihydrate has ended, can it can be obtained by filtration. The product can then be mixed with water and / or an organic Solvents such as methyl isobutyl ketone, washed and dried.

Nach einer bevorzugten und besonders eleganten Arbeitsweise zur Gewinnung des Penicillins aus seinem Anlagerungsprodukt mit einer Aminonaphthalindisulfonsäure wird dieses Anlagerungsprodukt mit einem Amin oder einer Mischung von Aminen der allgemeinen Formel IIIAccording to a preferred and particularly elegant procedure for obtaining the penicillin This addition product becomes his adduct with an aminonaphthalene disulfonic acid with an amine or a mixture of amines of the general formula III

CH₃ CH₃ H R*CH ₃ CH ₃ HR *

Il IlIl Il

Ch₃-C-CH₂-C-CH₂-CH=CH-CH₂-N-C-R² Ch ₃ -C-CH ₂ -C-CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -NCR ²

CH₃ CH₃ R³ CH ₃ CH ₃ R ³

(HI)(HI)

(in der R², R' und R⁴ jeweils einen aliphatischen Koh'.enwasserstoffrest von insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten) in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel umgesetzt, worauf das amphotere Penicillin ausgefallt wird und durch Filtrieren gewonnen werden kann. Vorzugsweise wird das Penicillin in Form eines Trihydrats isoliert, und das Amin-Lösungsmittehnediura soll daher wenigstens 3 Mol Wasser je Mol Penicillin enthalten. Zur Erzielung des Peniciliintrihydrats ist es wesentlich, das PeniciUin-Aminonaphthalimdisulfonsäure-Anlagerungsprodukt mit dem Artun bei einer Temperatur unterhalb von 6O⁰C in Berührung zu bringen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 0 und 35° C. Wenn Temperaturen oberhalb etwa 6O⁰C verwendet werden, wird das wasserfreie Penicillin gebildet.(in which R ² , R 'and R ⁴ each represent an aliphatic Koh'.enwasserstoffrest totaling 11 to 14 carbon atoms) in a water-immiscible organic solvent, whereupon the amphoteric penicillin is precipitated and can be obtained by filtration. The penicillin is preferably isolated in the form of a trihydrate, and the amine-solvent diura should therefore contain at least 3 moles of water per mole of penicillin. To achieve the Peniciliintrihydrats it is essential to bring the PeniciUin-Aminonaphthalimdisulfonsäure-adduct with the Artun at a temperature below 6O ⁰ C into contact. The preferred temperature range is between about 0 and 35 ° C. If temperatures are used above about 6O ⁰ C, the anhydrous penicillin is formed.

Die vorstehend beschriebene Klasse von Aminen besteht aus Flüssigkeiten, und diese Amine oder Mischungen hiervon werden zu der Lösung in ihrer freien Basenform gegeben. Die Menge solcher Amine, die verwendet wird, variiert im allgemeinen zwischen etwa 68 und 250 Gewichtsprozent und vorzugsweise 85 und 150 Gewichtsprozent des Penicillin-Aminonaphthalindisulfonsäure-Anlagerungsprodukts. Obgleich größere Mengen Amin verwendet werden können, wird bei Verwendung von mehr als etwa 250 Gewichtsprozent des Penicillin-Aminonaphthalindisulfonsäure-Anlagerungsprodukts kein bedeutender Vorteil erzielt.The class of amines described above consists of liquids, and these amines or Mixtures of these are added to the solution in its free base form. The amount of such amines which is used generally varies between about 68 and 250 weight percent and preferably 85 and 150 percent by weight of the penicillin-aminonaphthalene disulfonic acid adduct. Although greater amounts of amine can be used, greater than about 250 weight percent will be used of the penicillin-aminonaphthalenedisulfonic acid addition product no significant benefit achieved.

Amine der vorstehenden allgemeinen Formel III sind im Handel erhältlich. Eine solche Mischung sekundärer Amine, in der jedes sekundäre Amin die Struktur der allgemeinen Formel III besitzt, wird manchmal als »flüssige Aminmischung Nr. l« bezeichnet und ist eine klare bernsteingelbe Flüssigkeit mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität bei 25^CC 70Centipoise; spez. Gewicht bei 20 C 0,845; Brechungszahl bei 25° C 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160⁰C — 4%; 160 bis 210⁰C -- 5%; 210 bis 220⁰C — 74%; oberhalb 220° C- 17%.Amines of the above general formula III are commercially available. Such a mixture of secondary amines wherein each secondary amine has the structure of general formula III has, sometimes referred to as "liquid amine mixture No. l" and is a clear amber liquid having the following physical properties:. Viscosity at 25 ^C C 70Centipoise; spec. Weight at 20 C 0.845; Refractive index at 25 ° C 1.467; Distillation range at 10 mm: up to 160 ⁰ C - 4%; 160 to 210 ⁰ C -5%; 210 to 220 ⁰ C - 74%; above 220 ° C - 17%.

Das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, in dem das Penicillin-Aminoaryldisulfonsäure-Anlagerungsprodukt mit dem Amin in Berührung gebracht wird, ist vorzugsweise Methylisobutylketon. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen andere (niedere) Alkylketone, (niedere) Alkylester, wie Butylacetat, halogenierte (niedere) Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, (niedere) Alkyläther, wie Diamyläther, mit Wasser nicht mischbare (niedere) Alkanole und Mischungen hiervon miteinander oder mit Methylisobutylketon. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch, und es können große Mengen an Lösungsmittel verwendet werden, da die erhaltenen Penicillintrihydrate in diesen Stoffen nicht löslich sind. Da die Penicillintrihydrate auch in Wasser verhältnismäßig unlöslich sind, kann in dem System eine beträchtliche Wassermenge vorhanden sein, ohne die Ausbeute des gewünschten Produkts in irgendeinem großen Ausmaß zu verringern.The water-immiscible organic solvent in which the penicillin-aminoaryldisulfonic acid addition product is brought into contact with the amine, is preferably methyl isobutyl ketone. Other solvents that are used may include other (lower) alkyl ketones, (lower) alkyl esters such as butyl acetate, halogenated (lower) hydrocarbons such as chloroform or methylene dichloride, aromatic hydrocarbons, such as toluene, (lower) alkyl ethers, such as diamyl ethers, water-immiscible (lower) alkanols and Mixtures thereof with one another or with methyl isobutyl ketone. The amount of solvent used is not critical and large amounts of solvent can be used as the obtained Penicillin trihydrates are not soluble in these substances. Since the penicillin trihydrates are also proportionate in water are insoluble, there can be a significant amount of water in the system without reduce the yield of the desired product to any great extent.

Durch das Verfahren gemäß der Erfindung können viel größere Ausbeuten an a-Aminothienylmethylpenicillinen aus den Reaktionsmischungen erhalten werden, in denen diese Penicilline durch die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure hergestellt wurden, als dies bisher in einer großtechnischen Arbeitsweise möglich war. Darüber hinaus werden die fi-Aminothienylmethylpenicilline in einem Zustand größerer Reinheit als bei früheren Verfahren erhalten.Much greater yields of α-aminothienylmethylpenicillins can be obtained by the process according to the invention can be obtained from the reaction mixtures in which these penicillins are obtained by acylation of 6-aminopenicillanic acid than was previously possible in a large-scale process was possible. In addition, the fi-aminothienylmethylpenicillins are in a state greater purity than previous processes.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the invention Procedure.

Beispiel 1
Teil Aexample 1
Part A

( — )-«- Amino - 2 - thienylmethy!penicillin (3,0 g; 0,0085 Mol) wird in 50 ml Wasser aufgeschlämml, die Aufschlämmung in einem Eisbad gekühlt und 30 ml Methylisobutylketon zugegeben. Zu dieser Mischung wird langsam eine Lösung von 4,5 g (0,015MoI) 6-Amino-J,3-naphthalindisulfonsäure in 10 ml Wasser gegeben. Die Kristallisation setzt sofort ein, und der pH-Wert wird durch periodische Zugabe von Triethylamin während der Zugabe der letzten Anteile der Aminonaphthalindisulfonsäure bei 1,7 gehalten. Die sich ergebende dicke Aufschlämmung wird in einem Eisbad 2 Stunden gerührt und der Feststoff durch Filtration entfernt, mit kleinen Anteilen Eiswasser, Methylisobutylketon und Petroläther gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Das Produkt, das i: 1-molare Addukt von (- )-u-Amino-2-thienylmethylpenicillin und 6-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure, hat ein Gewicht von 4,5 g.(-) - «- Amino - 2 - thienylmethy! Penicillin (3.0 g; 0.0085 mol) is slurried in 50 ml of water, the slurry is cooled in an ice bath, and 30 ml of methyl isobutyl ketone is added. A solution of 4.5 g (0.015 mol) of 6-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid in 10 ml of water is slowly added to this mixture. Crystallization begins immediately and the pH is kept at 1.7 by periodically adding triethylamine while the last portions of the aminonaphthalenedisulfonic acid are being added. The resulting thick slurry is stirred in an ice bath for 2 hours and the solid removed by filtration, washed with small portions of ice water, methyl isobutyl ketone and petroleum ether and dried in vacuo over P ₂ O ₅ . The product, the i: 1 molar adduct of (-) -u-amino-2-thienylmethylpenicillin and 6-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid, weighs 4.5 g.

Teil Bpart B

Das in dem vorstehenden Teil A erhaltene Anlagerungsprodukt wird in einer Mischung von 50 ml Methylisobutylketon, 10 ml Wasser und 7,5 ml einer Mischung sekundärer Amine (bei der Mischung sekundärer Amine handelt es sich um ein Gemisch, in dem jedes sekundäre Amin die Struktur der Formel III besitzt; sie ist eine klare, bernsteingelbe Flüssigkeit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität bei 25° C 70 Centipoise; spez. Gewicht bei 20⁰C 0,845; Brechungsindex bei 25" C 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160⁰C — 47o, 160 bis 210⁰C — 5%; 210 bis 220' C — 74%; oberhalb 220" C - 17%), aufgeschlämmt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Feststoffprodukt wird durch Filtration entfernt, mit einem kleinen Anteil Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt, (-)-a-Amino-2-thienylmethylpenicillintrihydrat, hat ein Gewicht von 2,96 g, enthält 11,3% Wasser, wie durch Kaii-Fischer-Analyse bestimmt wurde, und hat eine biologische Aktivität oder Wirksamkeit von 1,077 γ (_ )-_(i-Aminobenzylpenicillin je Milligramm.The adduct obtained in Part A above is dissolved in a mixture of 50 ml of methyl isobutyl ketone, 10 ml of water and 7.5 ml of a mixture of secondary amines (the mixture of secondary amines is a mixture in which each secondary amine has the structure of formula III has: it is a clear, amber liquid having the following physical properties: viscosity at 25 ° C 70 cps; a specific gravity at 20 ⁰ C 0,845; refractive index at 25 "C 1,467; distillation range mm at 10. up to 160 ⁰ C - 47o, 160 to 210 ⁰ C - 5%; 210 to 220 ° C - 74%; above 220 "C - 17%), slurried and stirred for 4 hours at room temperature. The solid product is removed by filtration, washed with a small portion of methyl isobutyl ketone and dried in vacuo. The product, (-) - α-amino-2-thienylmethylpenicillin trihydrate, weighs 2.96 g, contains 11.3% water as determined by Kaii-Fischer analysis, and has a biological activity or potency of 1.077 γ (_) - _(i -aminobenzylpenicillin per milligram.

Example 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1, Teil B, wird unter Verwendung von 15 ml Wasser und 15 ml einer Mischung sekundärer Amine (bei der Mischung sekundärer Amine handelt es sich um ein Gemisch, in dem jedes sekundäre Amin die Struktur der Formel III besitzt; sie ist eine klare, bernsteingelbe Flüssigkeit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften : Viskosität bei 25°C 70 Centipoise; spez. Gewicht bei 20⁰C 0,845; Brechungsindex bei 25 C 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160 C — 4%; 160 bis 210⁰C — 5%; 210 bis 220⁰C - 74%; oberhalb 220° C — 17%), wiederholt. Das Produkt, (- )-ri-AmiMO-2-tbienyhnethylpenicillintrihydrat, hat ein Gewicht von 2,7 g, enthält 12,8% Wasser, wie durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt wurde, und hat eine biologische Wirksamkeit gleichwertig 1,040 γ (— )-ci-Aminobenzylpenicillin je Milligramm.The procedure of Example 1, Part B, is followed using 15 ml of water and 15 ml of a mixture of secondary amines (the mixture of secondary amines is a mixture in which each secondary amine has the structure of Formula III; it is a clear, amber-yellow liquid with the following physical properties: viscosity at 25 ° C 70 centipoise; specific gravity at 20 ⁰ C 0.845; refractive index at 25 C 1.467; distillation range at 10 mm: up to 160 C - 4%; 160 to 210 ⁰ C - 5%; 210 to 220 ⁰ C - 74%; above 220 ° C - 17%), repeated. The product, (-) -ri-AmiMO-2-tbienyhnethylpenicillin trihydrate, weighs 2.7 g, contains 12.8% water as determined by Karl Fischer analysis, and has a biological effectiveness equivalent to 1.040 γ ( -) -ci-aminobenzylpenicillin per milligram.

Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren i«t auch bei Mutterlaugen anwendbar, die bei der Herstellung von a-Aminothienylmethylpenicillinen anfallen.The purification process according to the invention can also be used with mother liquors that are used during manufacture of a-aminothienylmethylpenicillins.

Beispiel 3
ίο Teil AExample 3
ίο Part A

Herstellung von ( — )-a-Amino-2-thienyImethylpenicillin Production of (-) -a-amino-2-thienyimethylpenicillin

23,8 g (0,11 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 275 ml Eiswasser durch die Zugabe verdünnter NaOH auf einen pH-Wert von 7,2 gelöst. Zu dieser Lösung (insgesamt 320 ml) werden 1280 ml kaltes Aceton gegeben. Die Lösung wird auf 0° C gekühlt und der pH-Wert mit Salzsäure auf 3,5 eingestellt.23.8 g (0.11 mol) of 6-aminopenicillanic acid are diluted by the addition in 275 ml of ice water NaOH dissolved to pH 7.2. To this solution (a total of 320 ml) are 1280 ml of cold Given acetone. The solution is cooled to 0 ° C. and the pH value is adjusted to 3.5 with hydrochloric acid.

Zu der unter Rühren gehaltenen Lösung werden 21,2 g (0,1 Mol) (-J-d-Amino^-thienyl-acetylchloridhydrochlorid über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wird während der Reaktion durch periodische Zugabe verdünnter NaOH zwisehen 2,5 und 3,0 gehalten. Am Ende der Reaktionszeit von 20 Minuten ist die Temperatur auf 5° C angestiegen. Der pH-Weit wird auf 2,9 eingestellt, und das Rühren wird weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. 2560 ml Methylisobutylketon werden zugesetzt, und nach sorgfältigem Mischen wird die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Methylisobutylketonschicht wird mit einem zweiten 200-ml-Anteil Wasser und mil einem dritten 100-ml-Anteil Wasser extrahiert. Die vereinten wäßrigen Schichten werden auf einen pH-Wert von 4,7 eingestellt, 250 ml Methylisobutylketon wird zugegeben und die Mischung unter einem Vakuum auf annähernd 350 ml konzentriert, zu welchem Zeitpunkt sich ein kristalliner Feststoff bildet. Die Mischung wird nitriert und das Fesestoffmaterial mit kleinen Anteilen Wasser und Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Das erhaltene Produkt, (- !-«-Amino-2-thienylmethylpenicillintrihydrat, hat ein Gewicht von 10.7 g.21.2 g (0.1 mol) of (-Jd-Amino ^ -thienyl-acetylchloride hydrochloride are added to the stirred solution over a period of 20 minutes. During the reaction, the pH is adjusted by periodically adding dilute NaOH , 5 and 3.0 At the end of the reaction time of 20 minutes the temperature has risen to 5 ° C. The pH is adjusted to 2.9 and stirring is continued for a further 15 minutes 2560 ml of methyl isobutyl ketone are added , and after thorough mixing, the aqueous layer is separated, the methyl isobutyl ketone layer is extracted with a second 200 ml portion of water and a third 100 ml portion of water, and the combined aqueous layers are adjusted to pH 4.7 Add 250 ml of methyl isobutyl ketone and concentrate the mixture under vacuum to approximately 350 ml, at which point a crystalline solid forms, the mixture is nitrated and the solids material with small Washed n portions of water and methyl isobutyl ketone and dried _{in vacuo over P 2} O _5. The product obtained, (-! - «- Amino-2-thienylmethylpenicillin trihydrate, has a weight of 10.7 g.

Teil Bpart B

Herstellung des Anlagerungsprodukts vonProduction of the adduct of

(- )-u-Aminothienylmelhylpenicillin und(-) -u-aminothienylmethylpenicillin and

7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure7-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid

Die mit den Methylisobutylketonablaugen vereinigte Mutterlauge aus Teil A, oben, wird auf 0 C gekühlt; hierzu wird eine Lösung von 30,0 g (0,099 Mol) 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure in 200 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert wird von 3,7 auf 2.4 eingeregelt, worauf die Kristallisation beginnt. Der pH-Wert wird mit konz. HCl auf 1,8 eingestellt und die sich ergebende Aufschlämmung 1 Stunde in einem Eisbad gerührt und filtriert. Das feste Material wird mit kleinen Anteilen Eiswasser und Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Das Produkt, das 1:1-molare Anlagern ngsprodukt von ( —)-a-Amino-2-thienylmethylpeniciIliTi un<3 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure, hat ein Gewicht von 14,5 g.The mother liquor from Part A, above, combined with the methyl isobutyl ketone liquor, is cooled to 0 C; a solution of 30.0 g (0.099 mol) of 7-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid in 200 ml of water is added. The pH is adjusted from 3.7 to 2.4, whereupon crystallization begins. The pH is measured with conc. Adjusted HCl to 1.8 and stir the resulting slurry in an ice bath for 1 hour and filter. The solid material is washed with small portions of ice water and methyl isobutyl ketone and dried _{in vacuo over P 2} O _5. The product, the 1: 1 molar addition product of (-) - a-amino-2-thienylmethylpeniciIliTi and <3 7-amino-1,3-naphthalenedisulfonic acid, has a weight of 14.5 g.

509 519/36509 519/36

Claims

Claim:

Process for cleaning a penicillin of the general formula I.

or its salts, characterized that an aqueous solution of penicillin in the presence of an organic, water-immiscible solvent with a water-soluble acid of the general formula

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