DE1643237B2 - CORE SUBSTITUTED 1-NITRILOPHENOXY-3-TERT-BUTYLAMINO-2-PROPANOL, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ON THE BASIS OF THEM - Google Patents
CORE SUBSTITUTED 1-NITRILOPHENOXY-3-TERT-BUTYLAMINO-2-PROPANOL, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ON THE BASIS OF THEMInfo
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- DE1643237B2 DE1643237B2 DE1967B0093645 DEB0093645A DE1643237B2 DE 1643237 B2 DE1643237 B2 DE 1643237B2 DE 1967B0093645 DE1967B0093645 DE 1967B0093645 DE B0093645 A DEB0093645 A DE B0093645A DE 1643237 B2 DE1643237 B2 DE 1643237B2
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Description
OCH2-CHOH-CH2-NH-C(CHj)3 (I)OCH 2 -CHOH-CH 2 -NH-C (CHj) 3 (I)
.1°.1 °
CNCN
in der R die angegebenen Bedeutungen hat, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3s jeweils in an sich bekannter Weisein which R has the meanings given, and of their physiologically compatible acid addition salts, characterized in that one 3s each in a manner known per se
a) die tert.-Butylaminogruppe mit einer im Phenylkern entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-propanol-Kette verknüpft, oder daß mana) the tert-butylamino group with one in the phenyl nucleus appropriately substituted l-phenoxy-2-propanol chain linked, or that one
b) den tert.-Butylrest in ein im Phenylkern entsprechend substituiertes primäres 3-Phenoxy-2-hydroxypropylamin einführt, oder daß manb) the tert-butyl radical in a primary 3-phenoxy-2-hydroxypropylamine correspondingly substituted in the phenyl nucleus introduces, or that one
c) einen an das Sauerstoffatom der 2-Hydroxylgruppe und/oder das Stickstoffatom der 3-teri.-Butylaminogruppe einer Verbindung der Formel I gebundenen Rest abspaltet, oder daß manc) one to the oxygen atom of the 2-hydroxyl group and / or the nitrogen atom of the 3-teri.-butylamino group of a compound of the formula I splits off a bonded radical, or that man
d) bei einer Vorstufe mit bereits vorgebildeterd) at a preliminary stage with an already pre-trained
l-Phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanol-Struktur einen Phenylsubstituenten einführt bzw. einen bereits vorhandenen Phenylsubstituenten in einen anderen umwandelt.l-phenoxy-3-tert-butylamino-2-propanol structure introduces a phenyl substituent or converts an already existing phenyl substituent into another.
55 am Menschen. Auch die hypotensiven Eigenschaften der Verbindungen der Formel I sind für die Anwendung am Menschen therapeutisch interessant. 55 on humans. The hypotensive properties of the compounds of the formula I are also of therapeutic interest for use in humans.
Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen herausgestellt, bei denen eine Methylgruppe oder ein Chloratom in m-Steliung steht oder die Nitrilgruppe oder ein Bromatom die o-Stellung beseizt. Als wertvolle Substanz sei z.B. das l-(2-Nitrilo-3-methyl)-3-terL-butylamino-2-propanol hervorgehoben.Those compounds in which a methyl group have proven to be particularly valuable or a chlorine atom is in the m position or the nitrile group or a bromine atom occupies the o position. A valuable substance is, for example, l- (2-nitrilo-3-methyl) -3-terL-butylamino-2-propanol highlighted.
Die Eiiizeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei 1 -300 mg (0,016-5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale und 0,1—25 mg (0,002—0,4 mg/kg) für die parenteral Anwendung am Menschen.The egg dose of the compounds according to the invention is 1-300 mg (0.016-5 mg / kg), preferably 15-100 mg (0.25-1.66 mg / kg) for the oral and 0.1-25 mg (0.002-0.4 mg / kg) for the parenteral Application on humans.
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel 1 bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen.The galenic processing of the compounds of formula 1 or their acid addition salts into the usual ones Application forms such as solutions, emulsions, tablets, coated tablets or depot forms can be in known Manner using the pharmaceutical auxiliaries commonly used for this purpose.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise auf vier verschiedenen Wegen erfolgen, nämlich durchThe compounds according to the invention can be prepared in a customary manner in four different ways Because of, namely through
A) Verknüpfung der 3-tert.-Butylaminogruppe mit dei (am Phenyikeni wie gewünscht substituierten) 1-Phenoxy-2-propanol-Kette.A) Linking of the 3-tert.-butylamino group with dei (substituted on the phenyikeni as desired) 1-phenoxy-2-propanol chain.
B) Einführung des tert.-Butylrestes in ein entsprechend phenylsubstituiertes primäres 3-Phenoxy-2-hydroxypropylamin. B) Introduction of the tert-butyl radical into a corresponding phenyl substituted 3-phenoxy-2-hydroxypropyl primary amine.
C) Abspaltung eines an das Sauerstoffatom der 2-Hydroxylgruppe und/oder das Stickstoffatom der 3-tert.-Butylaminogruppe einer Verbindung der Formel I gebundenen Restes (Schutzgruppe).C) cleavage of one to the oxygen atom of the 2-hydroxyl group and / or the nitrogen atom of the 3-tert-butylamino group of a compound of the formula I bonded radical (protective group).
D) Einführung oder Umwandlung von Substituenten am Phenylkern bei entsprechenden Vorstufen mit bereits vorgebildeter l-Phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanol-Struktur. D) Introduction or conversion of substituents on the phenyl nucleus with corresponding precursors pre-formed l-phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanol structure.
Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I auf dem mit A bezeichneten Wege kommen beispielsweise
folgende Methoden in Betracht:
a) Umsetzung einer Verbindung der FormelFor the preparation of the compounds of the formula I by the route designated A, for example, the following methods can be considered:
a) Implementation of a compound of the formula
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.The invention relates to the subjects defined in the claims.
Bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen bzw. ihrer Säureadditionssalze an üblichen
Versuchstieren wie z. B. Meerschweinchen haben sich wertvolle pharmakologische, insbesondere /?-adrenolytische
und hypotensive Eigenschaften gezeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher
vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung
von Herzarrhythmien (insbesondere Tachycardien) R
'^-OCH2-ZIn the investigation of the substances according to the invention or their acid addition salts on conventional test animals such. B. Guinea pigs have shown valuable pharmacological, especially /? - adrenolytic and hypotensive properties. The compounds according to the invention are therefore preferably suitable for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias (in particular tachycardias) R
'^ -OCH 2 -Z
CNCN
(H)(H)
in der R die genannte Bedeutung hat und Z die Gruppein which R has the meaning mentioned and Z is the group
CHCH
CH2 CH 2
oderor
- CHOH-CH2-HaI- CHOH-CH 2 -HaI
(HaI = Halogenatom) bedeutet, mit tert.-Butylamin in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheil eines basischen Kondensationsmittcls oder mit einem Überschuß an Amin.(Hal = halogen atom) means with tert-butylamine in the usual way, preferably in attendance a basic condensing agent or with an excess of amine.
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit Di-tert.-butylharnstoff in der Schmelze oder in Anwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetralin oder Dekalin, bei Temperaturen zwischen 150 und 2200C, vorzugsweise 180 bis 2000C.b) Reaction of a compound of the formula II with di-tert-butylurea in the melt or in the presence of an inert high-boiling solvent such as tetralin or decalin, at temperatures between 150 and 220 ° C., preferably 180 to 200 ° C.
en der Formel I genwasserstoffsäure und konz. Wasserstoffperoxid) in :t sich Verbindungen der allgemeinen Formels of the formula I genhydrogen acid and conc. Hydrogen peroxide) in : t are compounds of the general formula
Umsetzung eines primären Amins der FormelImplementation of a primary amine of the formula
5 R R5 R R
OCH2-CHOH-CH2-NH-C(CH3)3 OCH 2 -CHOH-CH 2 -NH-C (CH 3 ) 3
<^%-OCH2-CHOH-CH2-NH2 (IM)<^% - OCH 2 -CHOH-CH 2 -NH 2 (IM)
CNCN
in der R die genannte Bedeutung hau mit einem »reaktionsfähigen Ester« des tert-Butanols, vor allem einem tert-Butylhalogenid. Auch hierbei verwendet ,-man vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin der Formel III.In the R, the meaning mentioned is mainly associated with a "reactive ester" of tert-butanol a tert-butyl halide. Also used here, -man preferably a basic condensing agent or an excess of amine of the formula III.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem mit C bezeichneten Wege sind z. B. folgende Verfahrensweisen geeignet: 1Q For the preparation of the compounds according to the invention by the route marked C, for. B. the following procedures are suitable: 1Q
a) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formela) Cleavage of a customary protective group from compounds of the general formula
OCH2-CH-(
OGOCH 2 -CH- (
1st floor
C(CH3 )3 C (CH 3 ) 3
in der R die genannte Bedeutung hat und G eine reduktiv oder hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) bedeutet, oderin which R has the meaning mentioned and G is an easily split off reductively or hydrolytically Group (for example an acyl or acetal group) means, or
b) Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus einem Amin der Formelb) cleavage of a customary protective group from an amine of the formula
R SchR Sch
-OCH2-CHOH-CH2-N-R-OCH 2 -CHOH-CH 2 -NR
(V)(V)
in der R die genannte Bedeutung hat und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe wie ein «-Aralkylgruppe
(beispielsweise den Benzylrest) oder eine Acylgruppe (wie den Acetylrest) bedeutet;
c) Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formelin which R has the meaning mentioned and Sch is an easily cleavable group such as a «-aralkyl group (for example the benzyl radical) or an acyl group (such as the acetyl radical);
c) hydrolysis of an oxazolidinone of the formula
OCH2-CH CH2 OCH 2 -CH CH 2
(VI)(VI)
N-C(CH3).,NC (CH 3 ).,
4545
5555
in der R die genannte Bedeutung hat, vorzugsweise mit starken Basen wie wäßriger Kalilauge.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin düngen auf dem mit D bezeichneten Wege eignet sich
z. B. folgende Methode:in which R has the meaning mentioned, preferably with strong bases such as aqueous potassium hydroxide solution.
For the production of the verbin according to the invention fertilize on the path indicated by D is suitable, for. B. the following method:
Einführung eines Halogenatoms, vorzugsweise von Chlor oder Brom, mit Hilfe üblicher Kernhalogenierungsmittel (beispielsweise einem Gemisch aus I IaIo-Introduction of a halogen atom, preferably chlorine or bromine, with the aid of conventional nuclear halogenating agents (for example a mixture of I IaIo-
('S('S
(VlI)(VI)
wobei R Wasserstoff ist.where R is hydrogen.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahren A bis D sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann meistens von Epoxiden der Formel I oder von Verbindungen der allgemeinen FormelSome of the starting compounds for processes A to D are already known, and some can be used Customary methods can be obtained, then mostly of epoxides of the formula I or of Compounds of the general formula
(VIII)(VIII)
in der R die genannte Bedeutung hat und Kt Wasserstoff oder ein Ka'ion (beispielsweise ein Alkalimetallen) bedeutet, rusgeht.in which R has the meaning mentioned and Kt is hydrogen or a Ka'ion (for example an alkali metal) means rus goes.
Die Verbindungen der Formel VIII lassen sich auch aus den entsprechenden Aminoverbindungen mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion gewinnen; sie können aber auch aus den entsprechenden Aldehyd-Phenolen bzw. -Phenolaten durch Umsetzung mit Hydroxylaminsalzen und anschließende Wasserabspullung aus der -CH = NOH-Gruppe unter Bildung der —CN-Gruppe gewonnen werden. Die Epoxide der Formel II lassen sich aus den Verbindungen der Formel VIII dadurch herstellen, daß man letztere mit Epichlorhydrin umsetzt.The compounds of the formula VIII can also be prepared from the corresponding amino compounds with the aid win the Sandmeyer reaction; but they can also be obtained from the corresponding aldehyde phenols or -Phenolates by reaction with hydroxylamine salts and subsequent rinsing off of the water -CH = NOH group to form the —CN group. Leave the epoxides of formula II can be prepared from the compounds of the formula VIII by reacting the latter with epichlorohydrin.
Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird außerdem auf folgende Literaturstellen verwiesen:With regard to the production of the starting material, reference is also made to the following literature:
Journal of Pharm. med. ehem. Bd. 5, S. 69-76(1962) Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5,S. 359-369(1953) Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9, S. 10-19 (1957)Journal of Pharm. Med. formerly Vol. 5, pp. 69-76 (1962) Journal Pharm. Pharmacol. Vol. 5, p. 359-369 (1953) Journal Pharm. Pharmacol. Vol. 9, pp. 10-19 (1957)
GB-Patentschrift8 94 198GB patent 8 94 198
BE-Patentschrift6 41 133BE patent 6 41 133
Chemical Abstracts Bd. 58, S. 3337e (1962), sowieChemical Abstracts Vol. 58, p. 3337e (1962), as well as
Houben — Weyl, 1. und 2. Auflage.Houben - Weyl, 1st and 2nd edition.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der —CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.The compounds of the general formula I have an asymmetric group on the —CHOH group C atom and therefore occur in the form of racemates as well as optically active antipodes. the Optically active compounds can be obtained by either starting from optically active compounds goes out or the racemates obtained in a conventional manner, for example with dibenzoyltartaric acid or bromocamphor sulfonic acid, splits into their optical antipodes.
Die nach den Verfahren A bis D erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Malein-, Essig-. Oxal-, Milch- oder Weinsäure oder 8-ChlortheophylIin.The compounds of general formula I obtained by processes A to D can if desired, can be converted into their physiologically acceptable acid addition salts in the customary manner. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric, hydrogen bromide, sulfur, methanesulfone, Malein, vinegar. Oxalic, lactic or tartaric acid or 8-chlorotheophylin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
A. VerfahrensbeispieleA. Process examples
1 -(2-Nitrilo-3-methyl-phenoxy)-3-tert.-butyl-1 - (2-nitrilo-3-methyl-phenoxy) -3-tert-butyl-
amino-2-propanol - HCIamino-2-propanol - HCI
Das aus 17 g (0,128MoI) 2-NitriIo-3-methylphenol und 12,2 g (0,132MoI) Epichlorhydrin in 125 m! 1 N-NaOH hergestellte 1 -^-Nitrilo-S-methyl-phenoxy)-2,3-propanepoxid wird als dunkles, viskoses Öl in rohem Zustand in 200 ml Methanol gelöst und 29 ml tert.- Butylamin zugegeben.That from 17 g (0.128 mol) of 2-nitrile-3-methylphenol and 12.2 g (0.132MoI) epichlorohydrin in 125 ml! 1 - ^ - Nitrilo-S-methyl-phenoxy) -2,3-propane epoxide prepared 1N-NaOH is dissolved as a dark, viscous oil in the crude state in 200 ml of methanol and 29 ml of tert-butylamine admitted.
Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der braune Rückstand mit verdünnter HCl extrahiert Die über Kohle filtrierte klare Lösung wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Äther aufgenommen und die organische Phase abgetrenntAfter boiling under reflux for two hours, the solvent is distilled off in vacuo and the brown one The residue is extracted with dilute HCl. The clear solution, filtered through charcoal, becomes alkaline with NaOH placed, the precipitating base was taken up in ether and the organic phase was separated off
Sie wird wiederholt mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Einengen bis zur Gewichtskonstanz verbleiben 4,5 g basische Anteile. It is washed repeatedly with water and dried over MgSO 4. After concentration to constant weight, 4.5 g of basic components remain.
Diese werden in etwas Äthanol gelöst Durch Zugabe von ätherischer HCl wird das Hydrochlorid ausgefällt und als Festsubstanz isoliert Es wird aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiertThese are dissolved in a little ethanol. The hydrochloride is precipitated by adding ethereal HCl and isolated as a solid substance. It is recrystallized from acetonitrile with the addition of ether
Erneute Umkristallisation aus Äthanol unter Ätherzusatz liefert analysenreine Substanz vom Fp. 178 — 180° C.Another recrystallization from ethanol with the addition of ether gives an analytically pure substance with a melting point of 178 - 180 ° C.
2525th
1-(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol · HCl1- (2-Nitrilo-4-chlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol · HCl
5,7 g (0,02 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propar.ol (hergestellt analog dem Endprodukt des Beispiels I) werden in 32 ml cone. HCI gelöst. Unter Rühren werden bei 45°C 2,27 g 35%iges H2O2 so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 65°C steigt. Anschließend wird 30 Minuten auf 60°C gehalten. Nach Einengen im Vakuum verbleibt ein festen Rückstand. Das rohe Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert.5.7 g (0.02 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propar.ol (prepared analogously to the end product of Example I) are in 32 ml of cone. HCI solved. 2.27 g of 35% H 2 O 2 are added dropwise at 45.degree. C. with stirring in such a way that the temperature does not rise above 65.degree. It is then held at 60 ° C. for 30 minutes. After concentration in vacuo, a solid residue remains. The crude hydrochloride is recrystallized from ethanol with the addition of ether.
Ausbeutet g;Fp. 180-182DC.Yields g; m.p. 180-182 D C.
l-(2-Meihyl-4-nitrilophenoxy)-3-terl.-butylamino-2-propanol - HCl1- (2-methyl-4-nitrilophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol - HCl
24 g 1-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-propan-2,3-epoxid werden mit 25 ml tert-Butylamin in 150 ml Äthanol umgesetzt. Nach zweistündigem Kochen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in verdünnter HCI gelöst. Nach Extrahieren mit Äther wird die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und schließlich der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl versetzt. Das ausfallende kristalline Hydrochlorid wird isoliert und aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Man erhält 17 g Reinsubstanz vom Fd. 230-2310C.24 g of 1- (2-methyl-4-nitrilophenoxy) propane-2,3-epoxide are reacted with 25 ml of tert-butylamine in 150 ml of ethanol. After boiling for two hours, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in dilute HCl. After extraction with ether, the aqueous phase is made alkaline with NaOH and the base which precipitates out is taken up in ether. The ether solution is washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and finally the ether is distilled off. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol and treated with ethereal HCl. The precipitated crystalline hydrochloride is isolated and recrystallized from methanol with the addition of ether. This gives 17 g of pure substance from Fd. 230-231 0 C.
4040
4545
B. Formulierungsbei:>piele
1) Tablet tenB. Formulation in:> piele
1) tablets
l(2-NitriIo-3-methyI-phenoxy)-2-tert-l (2-NitriIo-3-methyI-phenoxy) -2-tert-
butyIarnino-2-propanol-hydrochloridbutylarnino-2-propanol hydrochloride
MaisstärkeCornstarch
CalciumphosphatCalcium phosphate
MagnesiumstearatMagnesium stearate
40,0 g
164,0 g
240,0 g40.0 g
164.0 g
240.0 g
445,0 g445.0 g
Herstellung:Manufacturing:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und wie üblich granuliert. Das Granulat wird sodann zu 1000 Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält:The individual components are intensively mixed with one another and granulated as usual. The granules is then compressed into 1000 tablets weighing 445 mg, each of which contains 40 mg of active ingredient:
2) Gelatine-Kapseln2) gelatin capsules
Der Inhalt der Kapsel setzt sich wie folgt zusammen:The contents of the capsule are made up as follows:
l-(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tertbutyIamino-2-propanol-maIeinat 25,0 mg1- (2-Nitrilo-4-chlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol malate 25.0 mg
Maisstärke 175,0 mgCorn starch 175.0 mg
200,0 mg200.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200-mg-Portionen in Gelatine-Kapseln abgefüllt Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.The components of the capsule contents are intensively mixed and 200 mg servings in gelatin capsules bottled Each capsule contains 25 mg of the active ingredient.
3) Injektionslösung3) solution for injection
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: The solution is made from the following components:
1-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol-hydrochlorid 2,5 Teile1- (2-Methyl-4-nitrilophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride 2.5 parts
Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,2 TeileEthylenediaminetetraacetic acid sodium salt 0.2 parts
Dest Wasser ad 100,0 TeileDest water to 100.0 parts
Herstellung:Manufacturing:
Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1-ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.The active ingredient and the EDTA salt are dissolved in enough water and applied to the desired volume topped up. The solution is filtered free of suspended particles and placed in 1 cc ampoules filled under aseptic conditions. Finally, the ampoules are sterilized and sealed. Every Ampoule contains 25 mg of active ingredient.
4) Depotdragees
Kern:4) depot dragees
Core:
1 -(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-tert.-1 - (2-nitrilo-3-methylphenoxy) -3-tert.-
butylamino-2-propanol-hydrochlorid 25,0 gbutylamino-2-propanol hydrochloride 25.0 g
Carboxymethylcellulose (»CMC«) 295,0 gCarboxymethyl cellulose ("CMC") 295.0 g
Stearinsäure 20,0 gStearic acid 20.0 g
Celluloseacetatphthalat (»CAP«) 40,0 gCellulose acetate phthalate ("CAP") 40.0 g
380,0 g380.0 g
Herstellung der Dragees:Production of the coated tablets:
Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher WeiseThe active ingredient, the CMC and the stearic acid are mixed intensively and the mixture in the usual way
f,o granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380-mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogenf, o granulated, a solution of the CAP in 200 ml a mixture of ethanol / ethyl acetate is used. The granulate is then compressed into 380 mg cores, which are coated in the usual way with a sugar-containing 5% solution of polyvinylpyrrolidone in water
6_s wp, den. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.6_s wp, the. Each coated tablet contains 25 mg of active ingredient.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus folgenden pharmakologischen Testdaten hervor.The superiority of the compounds according to the invention is evident from the following pharmacological test data emerged.
Substanz (als HCl-SaIz)Substance (as HCl salt)
lsoproterenol-isoproterenol-
antagonist.antagonist.
Wirkung»)Effect")
A. Gemäß der Erfindung:A. According to the invention:
l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol l-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol 1 -(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol 1- (2-Nitrilo-3-methylphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol 1- (2-methyl-4-nitrilophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol 1 - (2-Nitrilo-4-chlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol
B. Gemäß Stand der Technik (BE-PS 6 52 336):
1 -^-Cyanophenoxy-S-isopropylamino-2-propanol
B. According to the state of the art (BE-PS 6 52 336):
1 - ^ - cyanophenoxy-S-isopropylamino-2-propanol
60fach DCl60-fold DCl
33fach DCl33-fold DCl
lUfachDCllUfachDCl
3,4fach DCl3.4 times DCl
*) Die Teste wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente das 3,4-Dichlorisoproterenol = DCl, dessen Wirkung = 1 gesetzt wurde.*) The tests were carried out on live guinea pigs. The 3,4-dichloroisoproterenol served as the standard substance = DCl, whose effect = 1 was set.
709514/475709514/475
Claims (4)
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US700376A US3541130A (en) | 1967-02-06 | 1968-01-25 | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| NL6803167A NL6803167A (en) | 1963-08-26 | 1968-03-06 | |
| BE712200D BE712200A (en) | 1966-06-24 | 1968-03-14 | |
| GB1356568A GB1184827A (en) | 1966-06-24 | 1968-03-20 | Cyanophenoxyaminopropanols |
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