DE1620441B2 - IAcyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcarboxylic acids and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents

IAcyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcarboxylic acids and pharmaceuticals containing these compounds

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Description

Die Erfindung betrifft neue l-Acyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel IThe invention relates to new 1-acyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcarboxylic acids of the general formula I.

CH, OCH, O

CH2-(CH2)„—COOHCH 2 - (CH 2 ) "- COOH

in der R einen unsubstituierten oder halogensubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat.in which R denotes an unsubstituted or halogen-substituted alkyl or alkenyl radical with up to 10 carbon atoms and η has the value 0, 1, 2 or 3.

CH, OCH, O

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auf verschiedene Weise herstellen; ein neuartiges Verfahren zu ihrer Herstellung ist in folgendem Reaktionsschema wiedergegeben:The compounds of the general formula I can be prepared in various ways; a new one The process for their preparation is shown in the following reaction scheme:

HClHCl

N · NH2 + CH3-CO—CH2CH2-(CH2)n—COOR1 CON • NH 2 + CH 3 -CO-CH 2 CH 2 - (CH 2 ) n -COOR 1 CO

(III)(III)

N-N=CN-N = C

COCO

CH2CH2-(CH2)„—COOR1 CH 2 CH 2 - (CH 2 ) "- COOR 1

R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.R 1 denotes a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.

Das Verfahren verläuft selbst in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt, doch ist in einigen Fällen die Verwendung von Lösungsmitteln bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel bei der Kondensation der freien aliphatischen Carbonsäuren sind z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohcxan, n-Hcxan, Benzol und Toluol, sowie polare Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid. Zur Kondensation der Ketocar-The process proceeds smoothly even in the absence of a solvent, but in some cases the use of solvents is preferred. Suitable solvents for the condensation of the free aliphatic carboxylic acids are, for. B. organic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid, lactic acid or butyric acid, non-polar organic solvents such as cyclohexane, n-hexane, benzene and toluene, and polar solvents such as dioxane and dimethylformamide. For condensation of the ketocar

bonsäurealkylester verwendet man vorzugsweise außer den genannten Lösungsmitteln auch Alkohole. Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 50 bis 2000C, vorzugsweise 65 bis 90° C. Kondensationsmittel sind nicht immer erforderlich, jedoch führt die Verwendung anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, im allgemeinen zu günstigeren Ergebnissen.In addition to the solvents mentioned, alcohols are also preferably used. The reaction temperature is about 50 to 200 0 C, preferably 65 to 90 ° C. condensing agents are not always necessary, but the use of leads inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, generally more favorable results.

CH3OCH 3 O

Setzt man eine Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel V mit einer Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel II oder deren Salz um, so wird in einigen Fällen die erhaltene l-Acylindolyl-(3)-carbonsäureverbindung decarboxyliert, so daß erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel VI entstehen. Diese Reaktion ist im folgenden Schema erläutert:If a ketocarboxylic acid compound of the general formula V is used with a hydrazine compound of the general formula II or its salt, in some cases the l-acylindolyl- (3) -carboxylic acid compound obtained decarboxylated, so that compounds of the general formula VI according to the invention are formed. This response is as follows Scheme explained:

COOHCOOH

N-NH2 + CH3-CO-CH2Ch2-(CH2)^1-CHN-NH 2 + CH 3 -CO-CH 2 Ch 2 - (CH 2 ) ^ 1 -CH

CO
RCO
R.

(V)(V)

COOHCOOH

CH3O,CH 3 O,

CH2-(CH2)^1-CH2COOH (VI)CH 2 - (CH 2 ) ^ 1 -CH 2 COOH (VI)

Die Arbeitstemperatur liegt in diesem Fall zwischen 60 und 2000C, vorzugsweise 80 und 140° C. Als Lösungsmittel werden organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und Milchsäure, unpolare Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, oder polare organische Lösungsmittel, wie Acetonitril und Butanol, verwendet. Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, oder Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid oder Borfluorid.The working temperature in this case is between 60 and 200 0 C, preferably 80 and 140 ° C. The solvents used are organic acids such as acetic acid, propionic acid and lactic acid, nonpolar solvents such as benzene and toluene, or polar organic solvent such as acetonitrile and butanol , used. Inorganic acids, such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or Lewis acids, such as zinc chloride or boron fluoride, are suitable as condensing agents.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung von N'-Acylphenylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel VIIThe compounds of the general formula I can also be prepared by reacting N'-acylphenylhydrazone compounds of the general formula VII

CH3OCH 3 O

CO
RCO
R.

(VII)(VII)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und B der Rest eines Ketons oder Aldehyds ist, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel III oder V hergestellt werden. Der Rest B soll vorzugsweise nicht an der Ringschlußreaktion teilnehmen. Geeignete Reste für B sind z. B. die CH3CH =-, C2H5CH =-, C6H5 — CH =- oder CCI3CH —Gruppe. Als Lösungsmittel werden organische Säuren, wie Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol und Toluol, oder polare organische Lösungsmittel,' wie Alkohole, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 50 bis 200° C, vorzugsweise 65 bis 95° C. Als Kondensationsmittel können anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, Lewis-Säuren, z. B. Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, Borfluoride oder Polyphosphorsäuren verwendet werden.in which R has the above meaning and B is the residue of a ketone or aldehyde, can be prepared with a ketocarboxylic acid compound of the general formula III or V. The radical B should preferably not take part in the ring closure reaction. Suitable radicals for B are e.g. B. the CH 3 CH = -, C 2 H 5 CH = -, C 6 H 5 - CH = - or CCI 3 CH - group. Organic acids such as formic acid, propionic acid, lactic acid or butyric acid, non-polar organic solvents such as cyclohexane, η-hexane, benzene and toluene, or polar organic solvents such as alcohols are used as solvents. The reaction temperature is in the range from 50 to 200 ° C., preferably 65 to 95 ° C. Inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, Lewis acids, e.g. B. metal halides such as zinc chloride and copper chloride, heavy metal powder, boron fluoride or polyphosphoric acids can be used.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VIIIThe compounds of general formula I can also be prepared by using phenylhydrazones of the general formula VIII

CH3O.CH 3 O.

CH2-(CH2Jn-COOR1 NHN=C (VIII)CH 2 - (CH 2 J n -COOR 1 NHN = C (VIII)

CH3 CH 3

in der R1 und η die vorstehende Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Acylverbindung der allgemeinen Formel ΓΧ kondensiert,in which R 1 and η have the above meaning, condensed in a suitable solvent with an acyl compound of the general formula ΓΧ,

45 Y—C—R 45 Y-C-R

Il οIl ο

(IX)(IX)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder einen Esterrest darstellt.in which R has the above meaning and X represents a halogen atom or an ester radical.

Als Lösungsmittel eignen sich in diesem Verfahren z. B. unpolare Lösungsmittel, organische Säuren und Ester. Spezielle Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan und Tetrahydrofuran, Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Chloressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure und Caprylsäure; Beispiele für Ester sind Chloressigsäureäthylester, Buttersäuremethylester, Acrylsäuremethylester, Valeriansäuremethylester und Sorbinsäuremethylester.Suitable solvents in this process are, for. B. non-polar solvents, organic acids and Ester. Specific examples of inert solvents are benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane and tetrahydrofuran, Examples of organic acids are acetic acid, chloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, Caproic acid and caprylic acid; Examples of esters are ethyl chloroacetate, methyl butyrate, Acrylic acid methyl ester, valeric acid methyl ester and sorbic acid methyl ester.

Unter den Acylverbindungen der allgemeinen Formel IX sind Acylchloride bevorzugt; ferner sind Acylbromide und Säureanhydride gut geeignet.Among the acyl compounds of the general formula IX, acyl chlorides are preferred; acyl bromides are also used and acid anhydrides are well suited.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 30 bis 15O0C, vorzugsweise 80 bis 120° C. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb-mehrerer Stunden'beendet; im Anschluß daran wird die Lösung einge-The reaction temperature is in the range of 30 to 15O 0 C, preferably 80 to 120 ° C. The reaction is generally within several-Stunden'beendet; then the solution is

dampft oder mit Essigsäure, Wasser oder Petroläther versetzt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Falls die Lösung eingedampft wird,extrahiert man den Rückstand mit Äther, Benzol oder Chloroform und gewinnt aus dem Extrakt das gereinigte Produkt.evaporates or mixed with acetic acid, water or petroleum ether, whereby the desired product precipitates. If the solution is evaporated, the residue is extracted with ether, benzene or chloroform and the purified product is obtained from the extract.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, Verbindungen der allgemeinen Formel XAnother process for the preparation of the compounds of general formula I consists in Compounds of the general formula X

CH3O- CH 3 O -

CH2-(CH2),-COR2 CH 2 - (CH 2 ), - COR 2

(X)(X)

in der R und η die vorstehende Bedeutung haben, und R2 eine Alkoxy-, Amino- oder Benzyloxygruppe ist, in die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI zu überführen.in which R and η have the above meaning and R 2 is an alkoxy, amino or benzyloxy group, to be converted into the free carboxylic acids of the general formula VI.

Durch Hydrieren des Benzylesters der Verbindung der allgemeinen Formel X in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium, erhält man z. B. die freie Indolyl-(3)-carbonsäure. Wird ein tert.-Butylester der ' Indolyl-(3)-carbonsäure mit einer Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, behandelt, so erfolgt Verseifung. In manchen Fällen entsteht das gewünschte Produkt bereits beim Erhitzen und Schmelzen des tert.-Butylesters.By hydrogenating the benzyl ester of the compound of general formula X in the presence of a metal catalyst, like palladium, one obtains z. B. the free indolyl (3) carboxylic acid. If a tert-butyl ester is the 'Indolyl (3) carboxylic acid with an aryl sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid treated, then saponification takes place. In some cases, the desired product is created as soon as the is heated and melted tert-butyl ester.

Bei der Umsetzung eines Indolyl-(3)-carbonsäureamids in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Menge salpetriger Säure erhält man ebenfalls die freie Indolyl-(3)-carbonsäure. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Wasserabspaltung und gleichzeitigen Hydrolyse von l-Acyl-3-hydroxy-2,3-dihydroindolyl-(3)-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel XIWhen converting an indolyl (3) carboxamide in an inert solvent in the presence of a suitable amount of nitrous acid is obtained also the free indolyl (3) carboxylic acid. Another method of making compounds of the General formula I consists in the elimination of water and simultaneous hydrolysis of l-acyl-3-hydroxy-2,3-dihydroindolyl- (3) -acetic acid compounds of the general formula XI

CH, OCH, O

OH
CH2COOR1 OH
CH 2 COOR 1

CH3
HCH 3
H

(XI)(XI)

in der R und R1 die vorstehende Bedeutung haben. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen der Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel unter Rühren. Die Reaktionstemperatur beträgt hierbei 70 bis 200° C. Sofern die Umsetzung nicht glatt verläuft, wird die Verbindung entweder unter Rückfluß gekocht, wobei das Wasser azeotrop mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, abdestilliert wird, oder aber man erhitzt in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, z. B. wasserfreiem Natriumsulfat. Ist der Rest R1 ein tert.-Butylrest, so wird die Verbindung in Gegenwart einer Arylsulfonsäure verseift, ohne die Säureamidbindung zu spalten. l-Acylindolyl-(3)-carbonsäure.verbindungen der allgemeinen Formel I können schließlich dadurch hergestellt werden, daß man eine l-Acyl-2,3-dihydroindolyl-(3)-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel XIIin which R and R 1 have the above meaning. This reaction is generally carried out by heating the compounds in an inert solvent with stirring. The reaction temperature here is 70 to 200 ° C. If the reaction does not proceed smoothly, the compound is either boiled under reflux, the water being azeotropically distilled off with a solvent such as benzene, toluene or xylene, or heated in the presence of one dehydrating agent, e.g. B. anhydrous sodium sulfate. If the radical R 1 is a tert-butyl radical, the compound is saponified in the presence of an arylsulfonic acid without cleaving the acid amide bond. Finally, l-acylindolyl- (3) -carboxylic acid compounds of the general formula I can be prepared by adding an l-acyl-2,3-dihydroindolyl- (3) -carboxylic acid compound of the general formula XII

CH1OCH 1 O

CH2COOHCH 2 COOH

(XII)(XII)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, dehydriert.in which R has the preceding meaning, dehydrated.

Die Dehydrierung kann z. B. in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, und verschiedenen anderen organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B. in Aceton, Essigsäure, Chloroform, Äthanol und Methanol. Zur Dehydrierung eignen sich Oxidationsmittel, wie Chloranil, Selendioxid oder Halogene.The dehydration can e.g. B. in the presence of non-polar solvents such as benzene, xylene or toluene, and various other organic solvents can be carried out, e.g. B. in acetone, acetic acid, Chloroform, ethanol and methanol. Oxidizing agents such as chloranil are suitable for dehydration, Selenium dioxide or halogens.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer, analgetischer und antipyretischer Wirkung. Außerdem wirken sie gegen Arteriosklerose und senken den Cholesterinblutspiegel. The compounds of the invention are valuable drugs with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effect. They also work against arteriosclerosis and lower blood cholesterol levels.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von' ödemtesten (Rattenpfotentest; vgl. Ch. A. Winter et al, Proc. Soc. exp. Biol. Med., Bd. 111, [1962],The table below shows the results of 'edema tests (rat paw test; cf. Ch. A. Winter et al, Proc. Soc. exp. Biol. Med., Vol. 111, [1962],

S. 547) zusammengefaßt.P. 547) summarized.

^^~^~-~^_^^ ' ' Wirkungen ' '
■ Verbindung ^^~^^^^^ ~ ^ ~ - ~ ^ _ ^^ '' Effects ''
■ Connection ^^ ~ ^^^ Hemmung des
Carrageenin-
Udems an der
Rattenpfote1),
ED50, mg/kg,
p.o.Inhibition of
Carrageenin
Udems at the
Rat paw 1 ),
ED 50 , mg / kg,
po LD50 Ratte2),
• p.o.'
(mg/kWLD 50 rat 2 ),
• po '
(mg / kW •
LD511ZED5,,•
LD 511 ZED 5 ,, Toxizität3)Toxicity 3 ) 1 -p-Chlorbenzöyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessig-
säure (Indomethacin)
3,5-Dioxy-l,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin
(Phenylbutazon)1 -p-chlorobenzoyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylessig-
acid (indomethacin)
3,5-Dioxy-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidine
(Phenylbutazone) 7'5
145 7 ' 5
145 25 -■
68025 - ■
680 3,3
4,73.3
4.7 + + + .^+ + +. ^

') In die Rattenhinterpfote wurden 0,05 ml einer l%igen Carrageeninlösung in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung injiziert. ) Berechnet aus der Zahl der innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung der Testverbindung gestorbcnenTicrc. 3) Gemessen am Blutgehalt der Faeces nach dem Carrageenintest; das Körpergewicht wurde während der folgenden 4 Tage täglich bestimmt.') The rat hind paw was injected with 0.05 ml of a 1% carrageenin solution in sterile 0.9% saline. Calculated from the number of Ticrc that died within 4 days after administration of the test compound. 3 ) Measured on the blood content of the faeces after the carrageenin test; the body weight was determined daily for the following 4 days.

+ + = Blut in den Faeces, Körpergewicht nimmt ab. ''.-:.. + + = Blood in the faeces, body weight decreases. '' .-: ..

+ + + = Blut in den Faeces, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung. Die mittlere Dosis, bei der occulte Blutungen auftraten, betrug bei Indomethacin 6,0 und bei Phenylbutazon 200 mg/kg. + + + = Blood in the faeces, some animals died on the 4th day after the administration of the compound. The mean dose at which occult bleeding occurred was 6.0 mg / kg for indomethacin and 200 mg / kg for phenylbutazone.

Fortsetzungcontinuation

—\_^^ Wirkungen
Verbindung ^-_^^- \ _ ^^ effects
Connection ^ -_ ^^ Hemmung des
Carrageenin-
ödems an der
Rilltenpfote1).
ED50, mg/kg,
p.o.Inhibition of
Carrageenin
edema on the
Grooved paw 1 ).
ED 50 , mg / kg,
po LD50 Ratte2),
p.o.
(mg/kg)LD 50 rat 2 ),
po
(mg / kg) LD5O/ED5O LD 50 / ED 50 Toxizität3)Toxicity 3 ) -(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure
-Chloracetyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure
-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
-n-Hexanoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure
-(y-Chlor-n-butanoyl)-2-methyI-5-methoxy-
3-indolylessigsäure
-(y-MethyI-n-pentanoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indol y lessigsäure
-n-Decanoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure
-[l-(2,4-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl]-buttersäure- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-
3-indolylacetic acid
-Chloracetyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid
Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid
-n-Hexanoyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid
- (y-chloro-n-butanoyl) -2-methyl-5-methoxy-
3-indolylacetic acid
- (y-methyl-n-pentanoyl) -2-methyl-5-methoxy-
3-indol y lessetic acid
-n-Decanoyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid
- [1- (2,4-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl] butyric acid 75
160
280
110
150
120
450
29075
160
280
110
150
120
450
290 O OOOO O OO
Λ Λ Λ' Λ Λ Λ ΛΛ O OOOO O OO
Λ Λ Λ 'Λ Λ Λ ΛΛ > 13,3
>6,3
>3,6
>9,2
>6,2
>8,3
>3,3
>3,4> 13.3
> 6.3
> 3.6
> 9.2
> 6.2
> 8.3
> 3.3
> 3.4 Il I I I I I IIl I I I I I I

') In die Rattenhinterpfote wurden 0,05 ml einer l%igen Carrageeninlösung in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung injiziert.') The rat hind paw was injected with 0.05 ml of a 1% carrageenin solution in sterile 0.9% saline.

2) Berechnet aus der Zahl der innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung der Testverbindung gestorbenenTiere. 2 ) Calculated from the number of animals that died within 4 days after the administration of the test compound.

3) Gemessen am Blutgehalt der Faeces nach dem Carrageenintest; das Körpergewicht wurde während der folgenden 4 Tage täglich bestimmt. — = Kein Blut in den Faeces, normale Körpergewichtszunahme. 3 ) Measured on the blood content of the faeces after the carrageenin test; the body weight was determined daily for the following 4 days. - = No blood in the faeces, normal body weight gain.

Unter den bekannten entzündungshemmenden bzw. ntiphlogistischen Verbindungen, die nicht zur Klasse ier antiphlogistisch wirkenden Steroide gehören, csitzt Indomethacin die größte Aktivität, jedoch auch ine sehr hohe Toxizität. Bei oraler Verabfolgung von ur 10 mg/kg dieser Verbindung an Ratten wurden cculte Blutungen beobachtet. Sämtliche herkömmichen Antiphlogistika rufen Blutungen im Verdauingstrakt hervor; es ist sogar in der Literatur über /lagen- und Darmdurchbrüche berichtet worden, 'henylbutazon, d. h. 3,5-Dioxy-l,2-diphenyl-4-n-bu-/lpyrazolidin, ist eines der z. Z. am häufigsten verendeten Antiphlogistika, es hat jedoch bei sehr oher akuter Toxizität nur eine verhältnismäßig cringe Wirkung und damit einen ungünstigen theraeutischen Quotienten.Among the known anti-inflammatory or anti-inflammatory compounds that are not part of the class ier anti-inflammatory steroids include, indomethacin has the greatest activity, however, too very high toxicity. Upon oral administration of ur 10 mg / kg of this compound to rats cculte bleeding observed. All common anti-inflammatory drugs cause bleeding in the digestive tract forth; it has even been reported in the literature about / layer and intestinal perforations, 'henylbutazone, d. H. 3,5-Dioxy-1,2-diphenyl-4-n-bu- / lpyrazolidine, is one of the z. Z. most often died Anti-inflammatory drugs, but with very high acute toxicity it has only one relatively cringe effect and thus an unfavorable therapeutic quotient.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich agegen durch eine geringe Toxizität aus; selbst bei ■raler Verabfolgung von 1000 mg/kg an Ratten oder /lausen treten kaum toxische Symptome auf. Auch cculte Blutungen konnten nicht festgestellt werden. )ie Verbindungen der Erfindung sind wirksamer als 'henylbutazon und Indomethacin, so daß insgesamt ir therapeutischer Quotient günstiger liegt als der der anderen bekannten Verbindung mit ähnlicher Virkung.On the other hand, the compounds of the invention are characterized by low toxicity; even at After administration of 1000 mg / kg to rats or lice, hardly any toxic symptoms occur. Even Occult bleeding could not be detected. ) The compounds of the invention are more effective than 'henylbutazone and indomethacin, so that overall ir therapeutic quotient is more favorable than that the other known compound with a similar effect.

Die meisten Verbindungen der Erfindung besitzen Öhere analgetische und antipyretische Wirkung als ^midopyrin und Acetylsalicylsäure. Ferner eignen sie ich zur prophylaktischen Behandlung der experimen-•llen Arteriosklerose und bewirken eine beträchtliche enkung des Cholesterinblutspiegels.Most of the compounds of the invention have greater analgesic and antipyretic activity than ^ midopyrin and acetylsalicylic acid. They are also suitable I for the prophylactic treatment of the experimental Arteriosclerosis and cause a considerable decrease in the blood cholesterol level.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

dem Abkühlen wird das flüssige Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,2 g rohe 1 -Chloracetyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure erhalten, F. 155 bis 156° C nach Umkristallisation aus Äthanol.After cooling, the liquid reaction mixture is poured into cold water, the precipitated crystals are filtered off and dried. There are 2.2 g of crude 1 -chloroacetyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid obtained, mp 155 to 156 ° C after recrystallization from ethanol.

Beispiel 2Example 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird das Hydrochlorid der entsprechenden Hydrazinverbindung mit einer aliphatischen Carbonsäureverbindung 90 Minuten bis 2,5 Stunden unter Rühren auf 75 bis 800C erwärmt. Man erhält in hoher Ausbeute die nachstehenden Verbindungen:Following the process of Example 1, the hydrochloride of the corresponding hydrazine compound is heated to 75 to 80 ° C. with an aliphatic carboxylic acid compound for 90 minutes to 2.5 hours with stirring. The following compounds are obtained in high yield:

l-Acetyl-2-methyI-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 163 bis 164,50C nach Umkristallisation aus Aceton,l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, F. 163 to 164.5 0 C after recrystallization from acetone,

l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-l- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-

3-indoIylessigsäure,3-indolylacetic acid,

F. 157 bis 16O0C nach Umkristallisation aus
Aceton.F. 157 to 16O 0 C after recrystallization
Acetone.

Beispiel 3Example 3

4,8 g N'-Acetyl-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 2,5 g Lävulinsäure werden in 20 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 76° C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit etwa 60 ml Wasser versetzt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 4,2 g rohe l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, die aus Aceton umkristallisiert werden, F. 163 bis 164,50C.4.8 g of N'-acetyl-N '- (p-methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 2.5 g of levulinic acid are added to 20 ml of acetic acid, and the mixture is heated to 76 ° C. for 2 hours while stirring. About 60 ml of water are then added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are filtered off and dried. It will be 4.2 g of crude l-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid are obtained which are recrystallized from acetone, mp 163 to 164.5 0 C.

Beispiel 1example 1 Beispiel 4Example 4

2,7 g N1 - Chloracetyl - N1 - (p - methoxyphenyl)-2.7 g N 1 - chloroacetyl - N 1 - (p - methoxyphenyl) -

2,8 g N1 - Chloracetyl - N1 - (p - methoxyphenyl)- hydrazin und 1,6 g Lävulinsäure werden in 30 ml2.8 g of N 1 - chloroacetyl - N 1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazine and 1.6 g of levulinic acid are dissolved in 30 ml

ydrazin-hydrochlorid und 9,3 g Lävulinsäure werden Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird mit etwa 2 mlYdrazine hydrochloride and 9.3 g of levulinic acid are added to glacial acetic acid. The mixture is made with about 2 ml

'4 Stunden unter Rühren auf 75° C erwärmt. Nach konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter'Heated to 75 ° C. for 4 hours with stirring. After concentrated hydrochloric acid added and 2 hours under

409 538/361409 538/361

Rühren auf 75° C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,3 g rohe 1-Chloracetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, F. 155 bis 157° C nach Umkristallisation.Stirring heated to 75 ° C. After the reaction has ended, the precipitated crystals are filtered off and dried. 2.3 g of crude 1-chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid are obtained obtained, mp 155 to 157 ° C after recrystallization.

Beispiel 5Example 5

20 g N1 - Crotonoyl - N1 - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid werden in 40 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2,5 Stunden unter Rühren auf 78° C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das flüssige Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser eingegossen, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther extrahiert, und danach wird der Äther destilliert. Es hinterbleibt rohe kristalline l-Crotonoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure, die aus einem 85:15-Gemisch von Äther und Alkohol umkristallisiert wird. Ausbeute 7,5 g (44% der Theorie); F. 130 bis 1310C.20 g of N 1 - crotonoyl - N 1 - (p - methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride are introduced into 40 g of levulinic acid, and the mixture is heated to 78 ° C. for 2.5 hours while stirring. After the reaction has ended, the liquid reaction mixture is poured into 200 ml of cold water, the crystals obtained are filtered off, extracted with ether, and then the ether is distilled. What remains is crude crystalline 1-crotonoyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid, which is recrystallized from an 85:15 mixture of ether and alcohol. Yield 7.5 g (44% of theory); F. 130 to 131 0 C.

Beispiel 6Example 6

Gemäß Beispiel 5 wird l-Decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolessigsäure hergestellt, F. 126°C nach Umkristallisation aus Aceton.According to Example 5, 1-decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indole acetic acid is used produced, mp 126 ° C after recrystallization from acetone.

B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7

20 g N'-Caproyl-N'-ip-methoxyphenyO-hydrazinhydrochlorid werden in 40 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 75°C erwärmt. Danach wird das flüssige Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser eingegossen, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 13,0 grohe l-CaproyW-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Aceton/Wasser 8,7 g (37% der Theorie) der reinen Verbindung, F. 140 bis 141°C, ergeben.20 g of N'-caproyl-N'-ip-methoxyphenyO-hydrazine hydrochloride are added to 40 g of levulinic acid, and the mixture is stirred for 2 hours Heated to 75 ° C. Then the liquid reaction mixture is poured into 100 ml of cold water, and the obtained crystals are filtered off and dried. There are 13.0 large 1-CaproyW-methyl-S-methoxy-3-indolylacetic acid obtained which, after recrystallization from acetone / water, give 8.7 g (37% of theory) of the pure compound, mp 140 to 141 ° C.

Beispiel 8Example 8

17 g N1 - (2',4' - Hexadienoyl) - N1 - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 10 g Ö-Acetylvaleriansäure werden in 35 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 70 bis 80° C erwärmt. Danach wird das flüssige Reaktionsgemisch in 150 ml kaltes Wasser eingegossen, und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 10 g rohe y-[l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure erhalten, die nach Umkristallisation aus Aceton/ Wasser 4,6 g Reinprodukt, F. 127 bis 129° C, ergeben.17 g of N 1 - (2 ', 4' - hexadienoyl) - N 1 - (p - methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 10 g of O-acetylvaleric acid are introduced into 35 ml of acetic acid, and the mixture is heated to 70 for 2 hours while stirring heated to 80 ° C. The liquid reaction mixture is then poured into 150 ml of cold water, and the crystalline precipitate obtained is filtered off and dried. 10 g of crude y- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] butyric acid are obtained which, after recrystallization from acetone / water, 4.6 g of pure product, F. 127 to 129 ° C.

B e i s ρ i e 1 9B e i s ρ i e 1 9

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:Following the procedure of Example 8, prepare the following compounds:

/;-[l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-/; - [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-

3-indolyl]-propionsäure,3-indolyl] propionic acid,

F. 166 bis 167° C nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton,F. 166 to 167 ° C after recrystallization aqueous acetone,

l-(4'-Methylpentenoyl)-2-methyl-5-methoxy-l- (4'-methylpentenoyl) -2-methyl-5-methoxy-

3-indolylessigsäure,3-indolylacetic acid,

F. 135° C nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton,Mp 135 ° C after recrystallization from aqueous Acetone,

l-(4'-Chlorbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-l- (4'-chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-

3-indolylessigsäure,3-indolylacetic acid,

F. 149 bis 150° C nach Umkristallisation aus Aceton, a-[l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-F. 149 to 150 ° C after recrystallization Acetone, a- [l- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-

3-indolyl]-propionsäureäthylester,3-indolyl] propionic acid ethyl ester,

F. 57 bis 6O0C.F. 57 to 6O 0 C.

Beispiel 10Example 10

4,7 g l-Decanoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure-tert.-butylester werden mit 45 ml Benzol versetzt. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure wird das Gemisch unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mehrmals mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Danach wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält l-Decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 126° C.4.7 g of 1-decanoyl-1-methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid tert-butyl ester 45 ml of benzene are added. After adding p-toluenesulfonic acid, the mixture is heated to boiling under reflux. The reaction mixture is then diluted with 30 ml of 10% strength aqueous sodium bicarbonate solution and then washed several times with water and then dried. The benzene is then distilled off under reduced pressure and the residue is removed from acetone recrystallized. 1-decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is obtained, 126 ° C.

Beispiel 11Example 11

Nach dem Verfahren von Beispiel 10 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the procedure of Example 10, the following compounds are made:

l-(4'-Chlorbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 149 bis 15013C,
l-(4'-Methylvaleroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 135° C.1- (4'-chlorobutyroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, mp 149-150 13 C,
1- (4'-Methylvaleroyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, mp 135 ° C.

Beispiel 12Example 12

3,6 g N1 - (2',4' - Hexadienoyl) - N1 - (p - methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 2,4 g Acetonylmaionsäure werden 4 Stunden in 10 ml Essigsäure unter Rühren auf 85° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen.3.6 g of N 1 - (2 ', 4' - hexadienoyl) - N 1 - (p - methoxyphenyl) hydrazine hydrochloride and 2.4 g of acetonylmaionic acid are heated to 85 ° C. for 4 hours in 10 ml of acetic acid while stirring. After cooling, the reaction mixture is poured into cold water.

Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 3,0 g rohe l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, die bei der Umkristallisation aus wäßrigem Aceton in gelben Nadeln, F. 162 bis 163° C, kristallisieren.The precipitated crystals are filtered off and dried. 3.0 g of crude 1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid are obtained obtained, which on recrystallization from aqueous acetone in yellow needles, mp 162 to 163 ° C, crystallize.

Beispiel 13Example 13

Nach dem Verfahren von Beispiel 12 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the procedure of Example 12, the following compounds are prepared:

l-n-Hexanoyl^-methyl-S-methoxy^-indolylessigsäure, F. 140 bis 14FC,
l-Chloracetyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure, F. 156 bis 157° C.ln-hexanoyl ^ -methyl-S-methoxy ^ -indolylacetic acid, m.p. 140 to 14FC,
l-chloroacetyl ^ -methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid, m.p. 156 to 157 ° C.

B e i s ρ i e 1 14B e i s ρ i e 1 14

7,5 g Acetaldehyd-N'-chloracetyl-N'-ip-methoxyphenyl)-hydrazon werden mit 50 g Lävulinsäure versetzt, und unter Eiskühlung werden 1,45 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich erhöht, und schließlich wird das Gemisch 3 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und anschließend in eine große Menge Wasser eingegossen. Das hierbei ausfallende amorphe Produkt wird wiederholt aus Alkohol und Aceton zusammen mit etwas Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert. Man erhält l-Chloracetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 156 bis 157° C.7.5 g of acetaldehyde-N'-chloroacetyl-N'-ip-methoxyphenyl) hydrazone 50 g of levulinic acid are added and 1.45 g of dry acid are obtained while cooling with ice Hydrogen chloride gas initiated. After that, the temperature of the reaction mixture is gradually increased, and finally the mixture is heated to 80 ° C for 3 hours. The mixture is left to stand overnight and then poured into a large amount of water. The amorphous one that fails here Product is repeated from alcohol and acetone together with some activated charcoal to decolorize recrystallized. 1-chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is obtained, F. 156 to 157 ° C.

Beispiel 15Example 15

Nach dem Verfahren von Beispiel 14 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the procedure of Example 14, the following compounds are prepared:

l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 162 bis 164° C,l-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, m.p. 162 to 164 ° C,

l-n-llexanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcssigsäure, F. 138 bis 140rC.ln-llexanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcssigsäure, F. 138 to 140 C. r

Beispiel 16Example 16

Ein Gemisch aus 3,8 g l-Acetyl^-methyl-S-hydroxy-5-methoxy-2,3-dihydro-3-indolylessigsäure-tert.-butylester, 500 ml Toluol und 3 g p-ToluoIsulfonsäure wird 3 Stunden unter Rühren auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen und die Toluollösung über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Toluollösung eingedampft. Beim Stehen im Kühlschrank scheidet sich rohe kristalline l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure ab, F. 167 bis 1680C nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton.A mixture of 3.8 g of l-acetyl ^ -methyl-S-hydroxy-5-methoxy-2,3-dihydro-3-indolylacetic acid tert-butyl ester, 500 ml of toluene and 3 g of p-toluene-sulfonic acid is added for 3 hours stirring to 100 0 C heated. The reaction mixture is then washed three times with water and the toluene solution is dried over sodium sulfate. The toluene solution is then evaporated. On standing in a refrigerator to crude crystalline l-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid precipitates, F. 167-168 0 C after recrystallization from aqueous acetone.

Beispiel 17Example 17

Gemäß Beispiel 16 werden folgende Verbindungen hergestellt:According to example 16, the following connections are made:

/y-[l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure, F. 166 bis 1670C,/ y [l- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] propionic acid, mp 166-167 0 C,

y-[l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure, F. 127 bis 129° C.y- [1- (2 ', 4'-hexadienoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -butyric acid, F. 127 to 129 ° C.

Beispiel 18Example 18

3,7 g l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-3-indolylessigsäure werden in 100 ml Benzol eingetragen und danach mit 7,5 g Chloranil versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß3.7 g of 1-acetyl-2-methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-3-indolylacetic acid are introduced into 100 ml of benzene and then treated with 7.5 g of chloranil. That The reaction mixture is refluxed for 3 hours

ίο zum Sieden erhitzt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Aceton aufgenommen und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Die Acetonlösung wird zur Trockene eingedampft. Die rohe kristalline l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Die hellgelben Kristalle schmelzen bei 163 bis 164° C.ίο heated to the boil, after which the solvent Distilled off under reduced pressure, the residue taken up in acetone and insoluble Filtered off substances. The acetone solution is evaporated to dryness. The crude crystalline 1-acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid is recrystallized from aqueous acetone. The light yellow crystals melt at 163 to 164 ° C.

Beispiel 19Example 19

Gemäß Beispiel 18 wird l-Chloracetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, F. 156 bis 157° C, hergestellt. According to Example 18, l-chloroacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid, M.p. 156 to 157 ° C.

Claims (2)

1 2 Patentansprüche:1 2 claims: 1.1- Acyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel I1.1 acyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylcarboxylic acids of the general formula I CH3O CH2- (CH2)„—COOHCH 3 O CH 2 - (CH 2 ) "- COOH in der R einen unsubstituierten oder halogensubstituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat.in which R denotes an unsubstituted or halogen-substituted alkyl or alkenyl radical with up to 10 carbon atoms and η has the value 0, 1, 2 or 3. 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfsund Trägerstoffen.2. Medicament, consisting of a compound according to claim 1 and pharmaceutically customary auxiliaries Carriers.
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