DE1618808C

DE1618808C - Process for the production of the 10, 11 lactone deep 5 of the 3 ethylenedioxy 11 beta, 17 alpha dihydroxy 20 oxo-19 nor Delta high 5 pregnen 10 beta carboxylic acid

Info

Publication number: DE1618808C
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Ing Clichy sous Bois Seine et Oise Costerousse Germain Montrouge Nomine Gerard Dr Ing Pierdet Andre Noisy Ie See Seine Tessier Jean Paris Buccourt, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-06-15

Description

1 6188061 618806

Für die Teilsynthese von Cortisonhorrcionen war der Abbau einer lateralen Kette eines Steroids mit 24 oder 27 Kohlenstoffatomen seinerzeit eine schwierige Aufgabe.For the partial synthesis of cortisone hormones was The breakdown of a lateral chain of a steroid with 24 or 27 carbon atoms was difficult at the time Task.

Bei der Totalsynthese von Steroiden liegt zur Zeit das umgekehrte Problem vor. Bei diesen Herstellungsverfahren baut man zuerst das tetracyclische Skelett auf, geht im allgemeinen bis zu einem Cyclopentanopolyhydrophenanthren mit einer Hydroxyl- oder Ketonfunktion in 17· Stellung (vergleiche z. B. L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, C. R. Acad. des Sciences, Bd. 250, S. 1084, 1293 und 1510 [I960]), und es ergibt sich dann das Problem des Aufbaus einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen am Ring D in 17-Stellung und der Einführung einer Hydroxylgruppe in der gleichen Stellung.In the total synthesis of steroids, the opposite problem is presently present. In these manufacturing processes If you build up the tetracyclic skeleton first, you generally go as far as a cyclopentanopolyhydrophenanthrene with a hydroxyl or ketone function in the 17 position (compare e.g. L. V e 11 u ζ and coworkers, C. R. Acad. des Sciences, Vol. 250, pp. 1084, 1293 and 1510 [I960]), and there then arises the problem of building up a lateral chain with 2 carbon atoms on the Ring D in position 17 and the introduction of a Hydroxyl group in the same position.

Die bis jetzt benutzten Wege zur Lösung dieses Problems gehen entweder über ein Cyanhydrin in 17-Stellung oder über ein 17-Äthinylderivat.The methods used up to now to solve this problem are either via a cyanohydrin in 17-position or via a 17-ethynyl derivative.

Die erstgenannte Arbeitsweise ist umständlich und langwierig, da sie nach der Bildung des Cyanhydrins eine Wasserabspaltung aus demselben zum 17-Cyano-16,17-dehydroderivat, eine Grignard-Reaktion mit dem Nitril, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, und dann die Einführung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung erfordert, die noch drei weitere Stufen mit sich bringt: die Bildung des 16,17-Epoxyds, die Umwandlung desselben ins Bromhydrin und die Reduktion von Brom. Insgesamt sind dws sechs Stufen, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können:The first-mentioned procedure is cumbersome and tedious because it is after the formation of the cyanohydrin dehydration from the same to form 17-cyano-16,17-dehydroderivat, a Grignard reaction with the nitrile to obtain the corresponding methyl ketone, and then the introduction of the Requires hydroxyl group in the 17-position, which brings with it three further steps: the formation of the 16,17-epoxide, the conversion of it into bromohydrin and the reduction of bromine. There are a total of six stages, which are schematically shown as follows can be reproduced:

CNCN

OH
CH₃
COOH
CH ₃
CO

O —O -

CNCN

CH₁
COCH ₁
CO

CH,CH,

coco

BrBr

Die Arbeitsweise, welche auf die Athinylierung zurückgreift, ist nicht viel schneller. Das 17/?-Hydroxy-17fi-äthiny!steroid wird zuerst zum entsprechenden Vinylderivat reduziert, dann wird das Hydroxyl in den Bromhydfinäther unter den Bedingungen übergeführt, welche gleichzeitig eine Allylumlagerung ergeben» wodurch das Brom io 21-Stellung erscheint unter gleichzeitiger Verlagerung der Doppelbindung 20^1 in 17,20-Stelluflg, Durch Acetoxylferung und hydroxylierende Oxydation erhält man dann ein 17o*Hydroxy*20KHto*21*acetoxyliertes Derivat. Diese Arbeitsweise, welche demnach gemäß dem folgenden Schema RIm Stufen umfaßt: The procedure that relies on athynylation is not much faster. The 17 /? - Hydroxy-17fi-äthiny! Steroid is first reduced to the corresponding vinyl derivative, then the hydroxyl is converted into the bromohydefin ether under the conditions which at the same time result in an allyl rearrangement, whereby the bromo 21-position appears with a simultaneous relocation of the double bond 20 ^ 1 in 17.20-Stelluflg, By acetoxylation and hydroxylating oxidation one then obtains a 17o * hydroxy * 20KHto * 21 * acetoxylated derivative. This procedure, which accordingly comprises stages according to the following scheme RIm:

5555

OH OHOH OH

bCH » / CH=»CH_a »bCH »/ CH =» CH _a »

CH₁Br CH₂ — OAc CH₂ - OAcCH ₁ Br CH ₂ - OAc CH ₂ - OAc

CH CHCH CH

CO
OHCO
OH

hat einen schwerwiegenden Nachteil, nämlich die Schwierigkeiten der Bromierungsstufe. Diese Reaktion ist mit guten Ausbeuten mitunter schwer durchführbar und kann bei gewissen Steroiden völlig versagen.has a serious disadvantage, namely the difficulty of the bromination step. This reaction is sometimes difficult to carry out with good yields and can be completely with certain steroids fail.

Man weiß andererseits, daß (vgl. insbesondere F. Sondheimer und R. Mechoulam, J.A.C. S., 79, S. 5029 [1957]) verschiedene Ylide des Phosphors mit Ketosteroiden kondensiert werden können, jedoch haben die erhaltenen Produkte, wie beispielsweise im Falle von 3/f-Hydroxy-17-methylen-,l⁵-androsten, keinen praktischen Wert für die Lösung des fraglichen Problems.On the other hand, it is known that (cf. in particular F. Sondheimer and R. Mechoulam, JACS, 79, p. 5029 [1957]) various ylides of phosphorus can be condensed with keto steroids, but the products obtained have, for example, in the case of 3 / f-Hydroxy-17-methylene, l ⁵ -androsten, no practical value for the solution of the problem in question.

Andere Autoren sind bei ihren /ersuchen, Phosphonoäthylacetat mit der 17-ständigen Ketogruppe von Steroiden reagieren zu lassen, völlig gescheitert (s. insbesondere A. K. Böse und Mitarbeiter, Tetrahedron Letten, Nr. 15, S. 959 bis 963 [1963]).Other authors are at their / request phosphonoethyl acetate Reacting with the 17-position keto group of steroids failed completely (see in particular A. K. Böse and colleagues, Tetrahedron Letten, No. 15, pp. 959 to 963 [1963]).

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-11 ιί,ΧΊιι - dihydroxy - 20 - oxo -19 - nor - I⁵ - pregnen-10/i-carbonsäure der FormelThe invention relates to a process for the preparation of the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-11 ιί, ΧΊιι - dihydroxy - 20 - oxo -19 - nor - I ⁵ - pregnen-10 / i-carboxylic acid of the formula

CH₃ CH ₃

C = OC = O

OHOH

3535

CH₃ CO CH ₃ CO

OHOH

dadurch gekennzeichnet, daß man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-11 //-hydroxy- 17-oxo-,l⁵-östren-10^-carbonsäure mit einem Carbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise hydroxylierend oxydiert.characterized in that the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-11 // -hydroxy- 17-oxo-, l ⁵ -estren-10 ^ -carboxylic acid is condensed with a carbanion of an ethylidene phosphorane and the product obtained is known per se Oxidized way by hydroxylating.

Die Kondensation der Athylidenphosphorane mit 17-Ketosteroiden führt zu 17-Äthylidenderivaten, die nach dem folgenden Schema leicht in 17«-Hydroxy-20-oxosteroide überführbar sind:The condensation of the Athylidenphosphorane with 17-Ketosteroiden leads to 17-Äthylidenivaten, the can easily be converted into 17'-hydroxy-20-oxosteroids according to the following scheme:

6060

Die so erhaltenen Produkte können dann in 2i-Stellung nach an sieh bekannten Arbeitsweisen hydroxyliert oder acetoxylien werden (vergleich« z.B. die französische Patentschrift 1222408 und USA.-Patentschrin 3 062 848).The products thus obtained can then be used in the 2i-position according to procedures known per se are hydroxylated or acetoxylated (compare "e.g. French patent specification 1222408 and U.S. Patent 3,062,848).

Zur Durchführung der Kondensation des Äthylidenphosphorans mit dem 17-Ketosteroid ist es besonders vorteilhaft, in Dimethylsulfoxyd zu arbeiten. Ein anderes sehr zweckmäßiges Lösungsmittel für die Durchführung dieser Reaktion ist Dioxan.To carry out the condensation of the ethylidene phosphorane with the 17-ketosteroid it is particularly advantageous to work in dimethyl sulfoxide. Another very useful solvent for carrying out this reaction is dioxane.

Die hydroxylierende Oxydation des 17-Äthylidensteroids ist in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in einem tertiären Alkohol, wie tert.-Butylalkohol oder tert.-Amylalkohol in Gegenwart eines Peroxyds des Oxyds eines tertiären Amins, wie demjenigen von Trimethylamin, Triäthylamin, Picolin, leicht durchführbar.The hydroxylative oxidation of the 17-ethylidene steroid is in a known manner by the action of osmium tetroxide in a tertiary Alcohol, such as tert-butyl alcohol or tert-amyl alcohol in the presence of a peroxide of the oxide of a tertiary amine, such as that of trimethylamine, triethylamine, Picoline, easy to do.

example

Herstellung des Lactons in 10,11-Stellung der 3-Äthylendiosy-20-oxo-l 1 /i,17«-dihydroxy-Production of the lactone in the 10,11-position 3-Äthylendiosy-20-oxo-l 1 / i, 17 «-dihydroxy-

19-nor- l⁵-pregnen-10/»-carbonsäure19-nor- l ⁵ -pregnen-10 / »- carboxylic acid

Stufe ALevel a

10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-l l/»-hydroxy- ! 9-n or- I^s ·' ⁷⁽²⁰⁾-pregnadien-1 O^ carbonsäure10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-l / »- hydroxy-! 9-n or- I ^s · ' ^{7 (20)} -pregnadiene-1 O ^ carboxylic acid

■ Man rührt während 40 Minuten bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus 68 ecm Dioxan, 10,1 g Triphenyläthylphosphoniumbromid und 11.4 ecm einer 2,2 η-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man destilliert etwa 15 ecm Lösungsmittel in 30 Minuten ab, bis die Temperatur der Dämpfe 100 bis 101°C erreicht, und fügt 1,002 g 10,1 i-Iactcn der 3-Äthylendioxy-11 /»-hydroxy- 17-oxo-19-nor-. I⁵ -androsten-10/i-carbonsäure zu, die wie weiter unten beschrieben erhalten wurde.A mixture of 68 ecm of dioxane, 10.1 g of triphenylethylphosphonium bromide and 11.4 ecm of a 2.2 η solution of butyllithium in hexane is stirred for 40 minutes at room temperature. About 15 ecm of solvent are distilled off in 30 minutes until the temperature of the vapors reaches 100 to 101 ° C, and 1.002 g of 10.1-lactic acid of 3-ethylenedioxy-11 / »- hydroxy-17-oxo-19- nor-. I ⁵ -androsten-10 / i-carboxylic acid, which was obtained as described below.

Man bringt während 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und gießt dann auf Eis.The mixture is refluxed for 5 hours under a nitrogen atmosphere and then poured onto ice.

Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne und Chromatographien die Substanz an Magnesiumsilikat. Nach Waschen der Säule mit Methylenchlorid eluiert man das 10,11-Lacton der 3-Äthyleniiioxy-11 /»-hydroxy-19-nor- I^s ·' ^7(20>-pregnadien-10/»-carbonsäure mit Methylenchlorid, das 40% Äther enthält. Die Substanz schmilzt nach Reinigen bei 205⁰C. Ausbeute = «) bis 70%.It is extracted with ether, the extracts are washed with water, dried and evaporated to dryness in vacuo and the substance is chromatographed on magnesium silicate. After washing the column with methylene chloride, the 10,11-lactone of 3-ethylene-oxy-11 / »- hydroxy-19-nor- I ^s · ' ^{7 (20>} -pregnadiene-10 /» - carboxylic acid is eluted with methylene chloride, the 40 % Ether. The substance melts after cleaning at 205 ^° C. Yield = «) up to 70%.

Das Produkt ergibt skh in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.The product gives skh in the form of colorless crystals that are diluted in water and aqueous Acids and alkalis are insoluble and soluble in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform.

Analyse: C₂₃H₃₀O₄ = 370,47.Analysis: C ₂₃ H ₃₀ O ₄ = 370.47.

Berechnet ... C 74,56, H 8,16%; gefunden ... C 74,2, H 8,2%.Calculated ... C 74.56, H 8.16%; found ... C 74.2, H 8.2%.

Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.

Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-Production of the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy

5555

10/i-carbonsäure10 / i-carboxylic acid

Man suspendiert 3,2 g Chromsäure in 32 ecm Pyridin, kühlt bei etwa 0⁰C, rührt ¹A Stunde und gibt eine Lösung von 3,2 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy* 110,170-dihydroxy · I9«nor-/l*-androsten· lüÄ-carbonsäure in 32 ecm doppelt destilliertem Pyridin langsam zu. (Das 10,11-Lacton der 3-Älhylendioxy · 11 fatfß - dihydroxy * 19 · nor - Δ* · androsten- «5 100'carbonsäure ist nach der in der Patentanmeldung R 33 766 IVb/12o beschriebenen Arbeitsweise her·Suspending 3.2 g of chromic acid in 32 cc of pyridine, cooled at about 0 ⁰ C, stirred for ¹ hour and A is a solution of 3.2 g of 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy * 110.170-dihydroxy · I9 "normal / l * -androsten · lüÄ -carboxylic acid in 32 ecm double-distilled pyridine slowly added. (The 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy · 11 fatfß - dihydroxy * 19 · nor - Δ * · androsten- «5,100'carboxylic acid is produced according to the procedure described in patent application R 33 766 IVb / 12o. Sb)Sb)

Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, gibt dann 3,2 ecm Methanol zu und rührt noch '/4 Stunde weiter. Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 3% Pyridin enthält, und gewinnt 3,092 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxyll/J-hydroxy-17-oxo-19-nor-J⁵-androsten-10/i-car- The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then 3.2 ecm of methanol are added and stirring is continued for a further 1/4 hour. The reaction mixture is taken up in methylene chloride, the extract is washed with water, dried and chromatographed on magnesium silicate. It is eluted with methylene chloride, which contains 3% pyridine, and 3.092 g of 10,11-lactone of 3-ethylenedioxyl / J-hydroxy-17-oxo-19-nor-J ⁵ -androsten-10 / i-car-

bonsäure, die bei der Durchführung der Synthese, so wie sie ist, verwendbar ist. Zur Analyse verreibt man das eben gewonnene Produkt mit einem im Verhältnis 1:4 bereiteten Gemisch aus Methylalkohol und Isopropyläther, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält eine Probe des 10,11-Lactons der 3 - Äthylendioxy -11 β - hydroxy -17 - oxo -19 - norl^s-androsten-10/»-carbonsäure, F. = 236°C, [V]S = +85~ C ± 1 (c = 0,4% Methanol).bonic acid usable in carrying out the synthesis as it is. For analysis, the product just obtained is rubbed with a mixture of methyl alcohol and isopropyl ether prepared in a ratio of 1: 4, then filtered off with suction, washed and dried. A sample of the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-11 β- hydroxy-17-oxo-19-norl ^s -androstene-10 / »- carboxylic acid is obtained, mp = 236 ° C., [V] S = + 85 ~ C ± 1 (c = 0.4% methanol).

,₀ Analyse: C₂₁H₂₆O₅ = 358,42., ₀ Analysis: C ₂₁ H ₂₆ O ₅ = 358.42.

Berechnet ... C 70,36, H 7,31%;
gefunden ... C 70,0, H 7,2%.Calculated ... C 70.36, H 7.31%;
found ... C 70.0, H 7.2%.

Stufe BLevel B.

10,11-Lacton der 3-Äthyhndioxy-ll^,17a-dihydroxy-20-oxo-19-nor-, 1⁵-pregnen-10 /»-carbonsäure10,11-lactone of 3-Äthyhndioxy-ll ^, 17a-dihydroxy-20-oxo-19-nor-1 ⁵ -pregnen-10 /> - carboxylic acid

Man löst 1,214 g des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy - 1 l/i - hydroxy - 19 - nor - J⁵·¹⁷·²⁰' - pregnadien-10/»-carbonsäure in 80 ecm tert.-Buianol und versetzt mit 2 ecm einer Lösung von 152 mg Osmiumtetroxyd und 6 ecm Pyridin. Man rührt die Lösung während 40 Minuten bei etwa 35° C und gibt dann innerhalb einer Stunde anteilweise 1,32 g des Peroxyds von Triäthylaminoxyd zu.1.214 g of the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy - 1 l / i - hydroxy - 19 - nor - J ⁵ · ¹⁷ · ²⁰ '- pregnadiene-10 / »- carboxylic acid are dissolved in 80 ecm of tert-butanol and added with 2 ecm of a solution of 152 mg osmium tetroxide and 6 ecm pyridine. The solution is stirred for 40 minutes at about 35.degree. C. and then 1.32 g of the peroxide of triethylamine oxide are added in portions over the course of one hour.

Man hält das Rühren während einer Viertelstunde aufrecht und gießt dann in 1 1 Wasser, das 5 g Natriumsulfit enthält.The stirring is maintained for a quarter of an hour and then poured into 1 l of water, the 5 g of sodium sulfite contains.

Man extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.It is extracted with ether, washed, dried and evaporated to dryness in vacuo.

Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat und erhält 0,718 g des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-l 1 /»-nn-dlhydroxy^O-oxo-^-nor-zl'-pregnen-10/»-carbonsäure vom F. = 272° C.The residue is crystallized from ethyl acetate and 0.718 g of the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-1 is obtained 1 / »- nn-dlhydroxy ^ O-oxo - ^ - nor-zl'-pregnen-10 /» - carboxylic acid from F. = 272 ° C.

Diese Verbindung, welche neu ist, ist ein Zwischenprodukt für die Synthese des 10,11-Lactons der 3,20-Dioxo-l 1 /i,17n,21-trihydroxy-19-nor-/1⁴-pregnen-10/»-carbonsäure. This compound, which is new, is an intermediate product for the synthesis of the 10,11-lactone of 3,20-dioxo-l 1 / i, 17n, 21-trihydroxy-19-nor- / 1 ⁴ -pregnen-10 / » -carboxylic acid.

Claims

Claim:

Process for the preparation of the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-l 1 / J, 17n-dihydroxy-20-oxo-19-norl ⁵ -pregnen-10 / »- carboxylic acid of the formula

CH,

characterized in that the 10,11-lactone of 3-ethylenedioxy-11 ^ -hydroxy-17-oxo / l ⁵ -estren-l 0 / i-carboxylic acid is condensed with a carbanion of an ethylidene phosphorane and the product obtained is known per se .iter way oxidized hydroxylating.