DE1618716C - Square brackets on 2,3, dichloro 4 (2 methylenbutyryl) phenoxy Square brackets on fluoroacetic acid and its pharmacologically acceptable salts and process for the preparation of these compounds - Google Patents
Square brackets on 2,3, dichloro 4 (2 methylenbutyryl) phenoxy Square brackets on fluoroacetic acid and its pharmacologically acceptable salts and process for the preparation of these compoundsInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind [2.3 Dich'.or-4-(2-methylenbutyryl)-phenox\]-fluoressigsaure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Hersteilung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise 2-Methylen-2'.3■-dichlor-4■-hydroxybutyrophenon mit Bromfluoressigsäureäthylester in Gegenwart einer Base umsetzt, anschließend den so gebildeten [2.3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl)-phenoxy] - fiuoressigsäureäthvlester in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Säure D5 gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.The invention relates to [2.3 dich'.or-4- (2-methylenebutyryl) -phenox \] -fluoroacetic acid and their pharmacologically acceptable salts and a process for the preparation of these compounds, the is characterized by it. that in a known manner 2-methylene-2'.3 ■ -dichlor-4 ■ -hydroxybutyrophenone with ethyl bromofluoroacetate in the presence of a base, then the so formed [2.3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) phenoxy] - fluoroacetic acid ether in known per se Way hydrolyzed and the acid D5 obtained, optionally in a manner known per se in a transferred pharmacologically acceptable salt.
Die [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutvryl)-phenoxy]-fluoressigsäure hat folgende Strukturformel:[2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyl) phenoxy] fluoroacetic acid has the following structural formula:
4040
C2H5-C-CO -<
CH2 C 2 H 5 -C-CO - <
CH 2
CHF-COOHCHF-COOH
4545
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methylen-2',3'-dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon und seine Herstellung sind in der deutschen Offenlegungsschrift 1 543 185 beschrieben.The 2-methylene-2 ', 3'-dichloro used as starting compound in the process according to the invention - 4 '- hydroxy - butyrophenone and its production are in the German Offenlegungsschrift 1 543 185.
Die erfindungsgemäße Hydrolyse kann mit Hilfe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.The hydrolysis of the present invention can be carried out with the aid of an acid such as hydrochloric acid will.
Die erfindungsgemäßen Salze lassen sich mit Hilfe von Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten u. dgl., herstellen. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.The salts according to the invention can be with the help of bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and the like. Suitable bases are, for example, sodium bicarbonate, Sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydroxide and calcium hydroxide.
Dieerfindungsgemäßen Salze werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem niedrigen Alkanol, cereiniet werden.The salts according to the invention are generally obtained as crystalline solids and can optionally by recrystallization from a suitable solvent such as water or a mixture of water and a lower alkanol.
Herstelluns von Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylen-" butyryU-phenoxyJ-fiuoracetatProduction of sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylene " butyryU-phenoxyJ-fluoracetate
Stufe ALevel a
[2.3-DichIor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fiuoressigsäureäthylester Ethyl [2.3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetate
Zu einer Lösung von 4.90 g (0,02 Mol) 2-Methylenbutyryl - 2'.3' - dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon(I) in 20 ml Dimethylformamid werden 6,08 g (0,044 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 8.14 g (0.044 Mol) Bromfluoressigsäureäthylester zugegeben^ und die Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Minuten auf 55 bis 60" C erhitzt.To a solution of 4.90 g (0.02 mol) of 2-methylenebutyryl - 2'.3 '- dichloro - 4' - hydroxy - butyrophenone (I) in 20 ml of dimethylformamide are 6.08 g (0.044 mol) Given potassium carbonate. Then 8.14 g (0.044 mol) of ethyl bromofluoroacetate are added ^ and the reaction mixture is heated to 55 to 60 "C for 30 minutes with stirring.
Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit ^l ml Wasserbehandelt. und da* sich bildende öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werd.ii über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ä:her wird bei vermindertem Druck verdampit. wobei der Äthylester der [ J.3-Dichlor-4-(2-methy!enbutyryllphenoxy] - fluorcssigsäure in Form eino Öls zurückbleibt.The cooled reaction mixture is with ^ l ml Water treated. and the oil that forms becomes with Ether extracted. The combined extracts are ii dried over anhydrous magnesium sulfate, and the ether is evaporated under reduced pressure. the ethyl ester of [J.3-dichloro-4- (2-methy! enbutyryllphenoxy] - Fluoroacetic acid remains in the form of an oil.
Stufe BLevel B.
[2.3-Dichlor-4-(2-mcthylenbutyryl)-phenGxy]-fluoressigsäure [2.3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenGxy] fluoroacetic acid
Der in Stufe A erhaltene Ester wird in 75 rrl Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,36 l> (0,04 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren 15 Minuten erhitzt und dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wird durch Zugabe von 6 n-Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorotpapier auf sauer eingestellt. Das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei sich 6.42 g (100%. bezogen auf I. vgl. Stufe A) eines öligen Rückstandes ergeben, der als [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxy] - fluoressigsäure identifiziert wird. [KMR-Spektrum (CDCl1) Λ =1,13 (3 H. t = CH3), 2.48 (2 H, q = CH2), 5.68 (1 M, s = CH). 6.05 (1 H. s = CH), 6.10 (1 H. d = CHF-), 7,23 (2 H, S = ArH). 11.03 (IH. S = COOH); FR-Spektrum (KBr) 1770 (COOH,, !670 (C = O), 1585 (C = C) Cm"1].The ester obtained in stage A is dissolved in 75 ml of ethanol and treated with a solution of 3.36 l> (0.04 mol) of sodium bicarbonate in 150 ml of water. The mixture is heated on a steam bath with stirring for 15 minutes and then concentrated under reduced pressure to a volume of 50 ml. 50 ml of water are added to the residue, and the solution is made acidic against Congo red paper by adding 6N hydrochloric acid. The oil that forms is extracted with ether and the combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether is evaporated off under reduced pressure, resulting in 6.42 g (100%. Based on I. cf. stage A) of an oily residue which is known as [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] - fluoroacetic acid is identified. [KMR spectrum (CDCl 1 ) Λ = 1.13 (3 H. t = CH 3 ), 2.48 (2 H, q = CH 2 ), 5.68 (1 M, s = CH). 6.05 (1 H. s = CH), 6.10 (1 H. d = CHF-), 7.23 (2 H, S = ArH). 11.03 (IH. S = COOH); FR spectrum (KBr) 1770 (COOH ,,! 670 (C = O), 1585 (C = C) Cm " 1 ].
Stufe CLevel C
Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbulyryl)-phenoxy]-fluoracetat Sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylenebulyryl) phenoxy] fluoroacetate
Die [2.3-Dichlor-4-(2-methyIenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure von Stufe B wird in einer siedenden Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonal in 50 ml Wasser gelöst, und der pH wird durch Zugabe von mehreren Tropfen einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung aur 7,5 bis 8,0 eingestellt. Die siedende Lösung wird dann schnell in einem Eisbad gekühlt, wobei sich 4,71 g (69%, bezogen auf I, vgl. Stufe A), Natrium[2,3-dich1or-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes abscheiden. Dieses Salz kann durch Umkristallisieren aus siedendem Wasser weiter gereinigt werden und weist einen F. = 143 bis 144°C (Zers.) auf.[2.3-Dichloro-4- (2-methylenebutyryl) -phenoxy] -fluoroacetic acid of step B is in a boiling solution of 1.68 g (0.02 mol) of sodium bicarbonate in Dissolve 50 ml of water, and the pH is adjusted by adding several drops of a 20% aqueous sodium hydroxide solution set only 7.5 to 8.0. The boiling solution is then quickly put in an ice bath cooled, whereby 4.71 g (69%, based on I, cf. Stage A), sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) -phenoxy] -fluoroacetate deposit in the form of a white, crystalline solid. This salt can go through Recrystallize from boiling water to be further purified and has a m.p. = 143 to 144 ° C (Dec.) On.
Analyse für CnH10Cl2FNaO4:Analysis for C n H 10 Cl 2 FNaO 4 :
Berechnet... C45,50. H 2.94. Cl 20.<S7. F 5.54%· gefunden ... C 45.43, H 3.25. Cl 20 54. F 5.45%.'Calculated ... C45.50. H 2.94. Cl 20. <S7. F 5.54% found ... C 45.43, H 3.25. Cl 20 54. F 5.45%. '
Die erfindung-vgemäßen Verbindungen sind wirksame diuretische und saluretische Mittel, die bei der Behandlung \ pathologischen Zuständen verwendet werden können, die mit Elektrolyt- und Flüssiskeitsretention sowie Hypertension verbunden sind. Wenn sie in therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägermitteln verabreicht werden, vermindern sie wirksam die Menge von Natrium- und Chloridinnen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse an Flüssigkeitsmengen auf annehmbare Werte und erleichtern allgemein die gewöhnlich mit Ödemen verbundenen pathologischen Zustände,The compounds according to the invention are effective diuretic and saluretic agents used in the Treatment of \ pathological conditions can be used with electrolyte and fluid retention as well as are linked to hypertension. When used in therapeutic dosages in conventional When administered to vehicles, they are effective in reducing the amount of sodium and chloride in the blood in the body, dangerous excesses decrease Fluid levels to acceptable levels and generally relieve those commonly associated with edema pathological conditions,
Die erfindungsgemäüen Produkte können in einer großen Viel/ah' .on therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette sowie durch intravenöse Injektion. Die Dosierungder Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten, die ν λπ 5 bis etwa 500mg aktiven Bestandteil fürdiesymptomatische Einteilung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.The products according to the invention can be used in one large quantities of therapeutic dosages in conventional carriers are administered, for example by oral administration in the form of a capsule or tablet, as well as by intravenous injection. The dosage of the products can also vary within a wide range, for example in form of capsules or tablets containing ν λπ 5 to about 500mg active ingredient for this symptomatic classification the dosage on the patient to be treated. These dosages are well below the toxic or lethal dose of the products.
Fine geeignete Einheitsdosierungsfurm der erfindungsgemüßen Produkte kann hergestellt werden, indem man 50 mg des Produktes mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat misc ι und die 200-mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3 einbringt. In gleicher Weise können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 gebracht werden. Gepreßte Tabletten. Pillen oder andere erwünschte F.inheitsdosierungen können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen nach üblichen Methoden eingearbeitet werden, und gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Pharmazeuten bekannten Verfahren als Elixiere oder injizierbare Lösungen aufbereitet werden.A suitable unit dosage form of the invention Products can be made by adding 50 mg of the product with 144 mg of lactose and 6 mg magnesium stearate mix and the 200 mg mix in a # 3 gelatin capsule. In the same way, by using more active ingredient and less lactose put other dosage forms in # 3 gelatin capsules will. Compressed tablets. Pills or other desired unit dosages can be made up by incorporating the compounds according to the invention by customary methods, and If appropriate, the compounds according to the invention can be prepared by methods known to pharmacists be prepared as elixirs or injectable solutions.
Die diuretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryU-phenoxy] -fluoracetat(l) wurde mit der diuretischen Wirksamkeit der bekannten Verbindungen 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure!2), 3-Chlor-4-(2-phenylacryloyl)-phenoxyessigsäure^) und [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] - essigsäure(4) verglichen. Dazu wurden folgende Versuche durchgeführt:The diuretic activity of the compound according to the invention sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryU-phenoxy] -fluoroacetate (l) has been identified with the diuretic potency of the compounds 2,3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) - phenoxyacetic acid! 2), 3-chloro-4- (2-phenylacryloyl) -phenoxyacetic acid ^) and [3-chloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] acetic acid (4) compared. These were carried out the following experiments:
I. Intravenöse VersucheI. Intravenous trials
Abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Stadium werden -tral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin verabreicht. Es wird eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, der Mannit enthält.Trained mixed breed dogs in the post-absorptive stage are given 500 ml of water and subcutaneously 3.0 g creatinine administered. It will be an infusion of isotonic phosphate buffer that contains mannitol.
mit einer. Geschwindigkeit von 3,0 ml/Min, gegeben, nach 20 Minuten wird die Harnblase mittels Katheter entleert, und danach wird in Abständen von 10 Minuten zu wiederholten Malen Urin gesammelt. In der Mitte zwischen zwei Urinentnahmen werden Proben von venösem Blut entnommen. Nach dieser Kontrollphase wird der zu prüfende Stoff in einer Grunddosis intravenös injiziert, und weiteres Material wird der Infusion in den angezeigten Mengen zugesetzt. Nach einem Zeitraum von 20 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichtes Aird zu wiederholten Malen in Abständen von 10 Minuten Urin und Blut gesammelt.with a. Speed of 3.0 ml / min, given, After 20 minutes, the urinary bladder is emptied using a catheter, and then every 10 minutes repeatedly collected urine. Samples are taken in the middle between two urine samples taken from venous blood. After this control phase, the substance to be tested is given a basic dose Injected intravenously and additional material added to the infusion in the amounts indicated. To a period of 20 minutes to adjust the equilibrium Aird to repeated times in Urine and blood were collected at 10 minute intervals.
II. Stationärer VersuchII. Stationary experiment
Hier wird keine Infusionsdosis verabreicht, statt dessen wird der zu prüfende Stoff nach der Kontrollphase intravenös als Einzeldosis injiziert, und nach Ablauf eines Zeitraums von 15 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichts werden serielle Urin- und Blutentnahmen durchgeführt.No infusion dose is administered here, instead the substance to be tested is used after the control phase Injected intravenously as a single dose, and after a period of 15 minutes for cessation serial urine and blood samples are taken to maintain equilibrium.
Die von jeder Verbindung verursachte Zunahme der Natrium-, Kalium- und Cnioridionen-Ausschei-The increase in the excretion of sodium, potassium and chloride ions caused by each compound
" dung ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Zunahme der Ausscheidung wird in Mikroäquivalenten je Minute bei den genannten Dosierungsniveaus angegeben. Elimination is given in the table below. The increase in excretion is expressed in microequivalents specified per minute at the stated dosage levels.
Die Versuchsergebnisse lassen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegenüber den zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen (2).The test results show the superiority of the compound (1) according to the invention over the prior art compounds (2).
(3) und (4) bei der diuretischen Wirksamkeit erkennen.Recognize (3) and (4) in diuretic effectiveness.
Verbindungconnection
"T"T
Verbindung (1):
erfindungsgemäßConnection (1):
according to the invention
OCHCO,NaOCHCO, Well
Verbindung (2):Connection (2):
2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyry])-phenoxyessigsäure 2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyry]) phenoxyacetic acid
dosis
mg^g,hInfusions
dose
mg ^ g, h
stationär1 mg
stationary
Na*N / A*
JL
1262 JL
1262
21
1746 21
1746
8
1369 8th
1369
Rückresorption Reabsorption
99,9_
83,899.9_
83.8
99,9
83,099.9
83.0
geschiedene
Flüssijkeits-
mengenOut
divorced
Liquid
amounts
ηC.
η
D c_
D.
C = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird.C = increase in excretion caused by administration of the control compound.
D = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird.D = increase in excretion caused by administration of the compound to be investigated.
Fortsetzungcontinuation
X'erhinduri'jX'erhinduri'j
Verbir.dur i3): j 6.25mg kg ;Connection length i3): j 6.25mg kg;
3-Chlor-' 2-phenyIacryioyII-phenoxy- j i3-chloro- '2-phenyIacryioyII-phenoxy- j i
essigsaure I jacetic acid I j
Verbindung (4): j 2.5 irm. k« !Connection (4): j 2.5 irm. k «!
[3-Ch!or-4-(?-methylenbutyry!)- j j[3-Ch! Or-4 - (? - methylenbutyry!) - j j
pheno.<v]-essigsiiure ! jpheno. <v] acetic acid! j
*l ( - hrhohung der Ausscheidung, die durch Gabe der k.omroll>erbindung bei.irkt wird D I rhohung der Ausscheidung- die durch (i.ibe der /u uniersuchenden Verbindung bewirk! wird* l (- hrhohung of excretion, which is bei.irkt by administration of k.omroll> Getting Connected DI rhohung the Ausscheidung- the i.ibe by (the / u uniersuchenden connection bewirk is!
Claims (3)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56006966A | 1966-06-24 | 1966-06-24 | |
US56006966 | 1966-06-24 | ||
DEM0074457 | 1967-06-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1618716A1 DE1618716A1 (en) | 1972-04-13 |
DE1618716C true DE1618716C (en) | 1973-05-17 |
Family
ID=
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