DE1595929C - 5-Nitroimidazoles and their salts and a process for their preparation and medicaments containing them - Google Patents
5-Nitroimidazoles and their salts and a process for their preparation and medicaments containing themInfo
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Description
O2NO 2 N
-N-N
CH,CH,
H
CXH
CX
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formelin a manner known per se with a compound of the formula
Η — Ν' RΗ - Ν 'R
umsetzt,, wobei X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35 bedeutet und der Rest O7Nconverts, where X is a halogen atom with an atomic weight of more than 35 and the remainder is O 7 N
-N H-N H
1
CH3 1
CH 3
CX
HCX
H
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formelin a manner known per se with a compound of the formula
Η —ΝΗ —Ν
umsetzt, wobei X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35 bedeutet und der Restreacted, where X is a halogen atom with an atomic weight of more than 35 and the remainder
— N R- NO
den Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeutet.denotes the morpholino, pyrrolidino or piperidino radical.
3. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Verdünnungsstoffen. 3. Medicaments consisting of compounds according to claim 1 and customary carriers and diluents.
3535
Die Erfindung betrifft 1 - Methyl - 2 - piperidinomethyl - 5 - nitroimidazol, 1 - Methyl - 2 - morpholinomethyl - 5 - nitroimidazol, 1 - Methyl - 2 - pyrrolidinomethyl - 5 - nitroimidazol und deren Säureadditionssalze. The invention relates to 1 - methyl - 2 - piperidinomethyl - 5 - nitroimidazole, 1 - methyl - 2 - morpholinomethyl - 5 - nitroimidazole, 1 - methyl - 2 - pyrrolidinomethyl - 5 - nitroimidazole and their acid addition salts.
Die neuen Verbindungen sind wirksame Arzneimittel gegen gewisse Parasitenerkrankungen, insbesondere gegen Histomoniasis und Trichomoniasis. Trichomoniasis ist eine durch den Protozoenparasiten Trichomonas vaginalis hervorgerufene Erkrankung. Histomoniasis ist eine Geflügelerkrankung, die durch den Protozoenparasiten Histomonas" maleagridis verursacht wird. Diese Erkrankung, die Truthähne bzw. Truthühner befällt, ist auch als Enterohepatitis bekannt. The new compounds are effective drugs against certain parasitic diseases, in particular against histomoniasis and trichomoniasis. Trichomoniasis is one caused by the protozoal parasite Disease caused by Trichomonas vaginalis. Histomoniasis is a disease of poultry caused by caused by the protozoan parasite Histomonas "maleagridis. This disease, which affects turkeys or turkeys. Affecting turkeys is also known as enterohepatitis.
Die erfindungsgemäßen l-Methyl-2-substituierten-5-nitroimidazole können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:'The l-methyl-2-substituted-5-nitroimidazoles of the invention can be represented by the following general formula: '
O7NO 7 N
N-N-
I— CH2 — N' RI-CH 2 -N 'R
CH,CH,
— Ν- Ν
6o6o
6565
den Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeutet.denotes the morpholino, pyrrolidino or piperidino radical.
Beispiel 1
A. l-Methyl-2-chlormethyl:5-nitroimidazolexample 1
A. 1-Methyl-2-chloromethyl : 5-nitroimidazole
1,0 g (0,0064 Mol) 1 - Methyl - 2 - Hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 100 ml Benzol unter Rückfluß gelöst. Zu dieser heißen Lösung werden 20 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 20 Minuten erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand von l-Methyl^-chlormethyl-S-nitroimidazol-hydrochlorid wird dann mehrere Male mit Benzol gespült, um Spuren von Thionylchlorid, zu entfernen. (Das auf diese Weise hergestellte 1-Methyl-2 - chlormethyl - 5 - nitroimidazol - hydrochlorid ist für Synthesezwecke ohne weitere Reinigung geeignet.)1.0 g (0.0064 moles) of 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole are dissolved in 100 ml of benzene under reflux. 20 ml Thionyl chloride added. The solution is heated on a steam bath for 20 minutes and then im Evaporated to dryness in vacuo. The residue of l-methyl ^ -chloromethyl-S-nitroimidazole hydrochloride obtained in this way is then rinsed several times with benzene to remove traces of thionyl chloride. (The 1-methyl-2-chloromethyl-5-nitroimidazole hydrochloride produced in this way is for Suitable for synthetic purposes without further purification.)
B. l-Methyl-2-piperidinomethyl-5-nitroimidazolB. 1-methyl-2-piperidinomethyl-5-nitroimidazole
500 mg 1 - Methyl - 2 - hydroxymethyl - 5 - nitroimidazol-hydrochlorid wird in 100 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 1,5 ml Piperidin behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 500C erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Ul wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd bis zu pH 10 alkalisch gemacht. Die erhaltene wäßrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Chloroform gelöst und an 15 g Aluminiumoxyd chromatograp.hiert. Das Aluminiumoxyd wird mit Chloroform eluiert, und die Chloroformeluate werden zur Trockne eingedampft, wobei 1-Methyl - 2 - piperidinomethyl - 5 - nitroimidazol erhalten wird. Das Produkt wird aus Aceton-Äther umkristallisiert, wobei man ein Material vom F. = 83 bis 85° C erhält.500 mg of 1 - methyl - 2 - hydroxymethyl - 5 - nitroimidazole hydrochloride is dissolved in 100 ml of benzene, and the resulting solution is treated with 1.5 ml of piperidine. The mixture is heated at 50 ° C. for 15 minutes and then evaporated to dryness in a vacuum. The remaining UI is diluted with 10 ml of water and made alkaline to pH 10 with sodium hydroxide. The aqueous solution obtained is extracted three times with 50 ml of chloroform each time. The chloroform extracts are combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 5 ml of chloroform and chromatographed on 15 g of aluminum oxide. The alumina is eluted with chloroform and the chloroform eluates are evaporated to dryness to give 1-methyl-2-piperidinomethyl-5-nitroimidazole. The product is recrystallized from acetone-ether, a material with a temperature of 83 to 85 ° C. being obtained.
Verwendet man Morpholin bzw. Pyrrolidin an Stelle des Piperidine bei der obigen Reaktion, so erhält man die folgenden entsprechenden Aminomethylverbindungen: If morpholine or pyrrolidine is used instead of the piperidine in the above reaction, then the following corresponding aminomethyl compounds:
Aus Morpholin:From morpholine:
l-Methyl^-morpholinomethyl-S-nitro-l-methyl ^ -morpholinomethyl-S-nitro-
imidazol vom F. = 116 bis 117° C.
Aus Pyrrolidin:imidazole from F. = 116 to 117 ° C.
From pyrrolidine:
l-Methyl^-pyrrolidinomethyl-S-nitro-l-methyl ^ -pyrrolidinomethyl-S-nitro-
imidazol vom F. = 64 bis 65° C.imidazole from the F. = 64 to 65 ° C.
Aus wäßriger Salzsäure kristallisieren die drei obengenannten Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride aus.The three above-mentioned compounds crystallize in the form of their hydrochlorides from aqueous hydrochloric acid out.
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Trichomoniasis wird wie folgt bestimmt:The pharmacological activity of the compounds according to the invention against trichomoniasis is determined as follows:
CF-1-Mäuse (Carworth Farms, Inc., New City, New York) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 20 g wurden in Gruppen zu fünft oder zu acht aufgeteilt. Unmittelbar nachdem man den Tieren mittels einer Magensonde die Testverbindung verabreicht hatte, wurden die Mäuse intraperitoneal mit 1 ml einer 48-Stundenkultur, welche etwa 2 Millionen Trichomonas foetus enthielt, geimpft. (Die Testverbindungen waren in l%iger Butylcellulose suspendiert, die verabreichte Dosis war in einem Volumen von 0,4 ml Wasser enthalten.) Die orale Behandlung wurde an drei aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich durchgeführt. Täglich wurde die Sterblichkeit der Mäuse registriert. Die unter schweren Lähmungen leidenden Mäuse wiesen eine erhebliche Aszites (Wasserbauch) auf, und die Flüssigkeit in der Bauchhöhle war mit Trichomonaden angefüllt. Die Versuche wurden bis 16 Tage nach der Impfung fortgesetzt.Weighing CF-1 mice (Carworth Farms, Inc., New City, New York) of both sexes of about 20 g were divided into groups of five or eight. Immediately after seeing the animals having administered the test compound by gavage, the mice were administered intraperitoneally with 1 ml of a 48 hour culture containing approximately 2 million Trichomonas fetus was inoculated. (The test connections were suspended in 1% butyl cellulose, the dose administered was in a volume of 0.4 ml of water included.) Oral treatment was once daily for three consecutive days accomplished. The mortality of the mice was recorded daily. Those with severe paralysis Suffering mice exhibited significant ascites (water belly) and fluid in the abdominal cavity was filled with trichomonads. The experiments continued until 16 days after vaccination.
Die Antitrichomonadenwirksamkeit der geprüften Verbindungen wurde festgestellt an der Zahl der überlebenden behandelten Mäuse im Vergleich zu den nicht behandelten Kontrolltieren.The antitrichomonas activity of the compounds tested was determined by the number of survivors treated mice compared to the untreated control animals.
Die Bewertung der Aktivität der geprüften Verbindungen, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht/Tag · 4 einzelnen täglichen oralen Verabreichungen, erfolgte bei einer Uberlebensquote von 90% oder mehr.The rating of the activity of the tested compounds, expressed in mg / kg body weight / day x 4 single daily oral administrations, occurred when the survival rate was 90% or greater.
Das Ergebnis der Versuche wird also ausgedrückt als ED90 (effektive Dosierung), d. h., daß die wirksame Dosierung in mg/kg ausgedrückt wird bei einer Uberlebensquote von 90% oder mehr der infizierten Tiere.The result of the experiments is thus expressed as ED 90 (effective dosage), ie that the effective dosage is expressed in mg / kg with a survival rate of 90% or more of the infected animals.
Es werden die folgenden In-vito-Aktivitäten gemessen: The following in-vito activities are measured:
Verbindungenlinks
l-Methyl^-morpholinomethyl-S-nitroimidazol 1-methyl ^ -morpholinomethyl-S-nitroimidazole
l-Methyl^-piperidinomethyl-S-nitroimidazol 1-methyl-1-piperidinomethyl-S-nitroimidazole
l-Methyl^-pyrrolidinomethyl-S-nitroimidazol 1-methyl-1-pyrrolidinomethyl-S-nitroimidazole
Aktivität (mg/kg)Activity (mg / kg)
10
33
1Oi10
33
1Oi
Unter den gleichen Versuchsbedingungen zeigt das bekannte Handelsprodukt 2-(2'-Hydroxyäthyl)-l-methyl-5-nitroimidazol eine Aktivität von 40 mg/kg und das Produkt l,2-Dimethyl-5-nitroirrMdazol eine Aktivität von 40 bis 60 mg/kg.Under the same test conditions, the known commercial product shows 2- (2'-hydroxyethyl) -l-methyl-5-nitroimidazole an activity of 40 mg / kg and the product 1,2-dimethyl-5-nitroirrMdazole an activity from 40 to 60 mg / kg.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in dem Vorliegen der Aminogruppen zu sehen, weil dadurch sehr leicht eine Säuresalzbildung ermöglicht wird. Diese Säuresalzbildung ist vorteilhaft für pharmakologische Zubereitungen, bei denen es aufseine verbesserte Löslichkeit ankommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Kontrolle von Enterohepatitis bei Truthähnen wirksam. Zu diesem Zweck werden sie den Truthähnen und Truthühnern, vermischt mit einem Bestandteil von deren Nahrung, beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht.A particular advantage of the compounds according to the invention is the presence of the amino groups can be seen, because this very easily enables acid salt formation. This acid salt formation is advantageous for pharmacological preparations where improved solubility is important. The compounds of the invention are also useful in the control of enterohepatitis in turkeys effective. For this purpose they are called turkeys and turkeys mixed with an ingredient from their food, for example the feed or drinking water, administered.
Eine gute Kontrolle der Erkrankung wird erzielt, wenn die erfindungsgemäß erhältlichen Imidazolverbindungen in eine Truthahnfutterration in Mengen von etwa 0,003 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent des Futters eingebracht werden.A good control of the disease is achieved when the imidazole compounds obtainable according to the invention in a turkey ration in amounts of from about 0.003 to about 0.1 percent by weight of the Forage are brought in.
Werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Behandlung von Trichomoniasis verwendet, so werden sie im allgemeinen zu geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen konfektioniert, zu denen verpreßte Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen für orale Verabreichung und Vaginalcremes oder -suppositorien für örtliche Anwendung gehören. Ein typisches Beispiel für eine verpreßte Tablette ist das folgende:If the compounds obtainable according to the invention are used for the treatment of trichomoniasis, they are generally packaged into suitable pharmaceutical preparations, too including compressed tablets, coated tablets, capsules, suspensions or solutions for oral administration and vaginal creams or suppositories for topical use. Case in point for a compressed tablet is the following:
mg je Tablette l-Methyl^-morpholinomethyl-S-nitro-mg per tablet l-methyl ^ -morpholinomethyl-S-nitro-
. imidazol 250. imidazole 250
Dicalciumphosphat..; 100Dicalcium phosphate ..; 100
Lactose 75Lactose 75
Stärke 50Strength 50
Guar Gum 12Guar Gum 12
Magnesiumstearat 2Magnesium stearate 2
Das Imidazol wird gleichförmig mit den anderen Komponenten gemischt, und das Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Bestandteile der Tabletten können unter Verwendung eines Verdünnungsmittels (an Stelle von Dicalciumphosphat oder Lactose), wie beispielsweise Kaolin, Calciumsulfat, Saccharose oder Sorbit; eines Granulierungsmittels (an Stelle von Stärke), wie beispielsweise Acacia oder Tragacanthgummi; eines Sprengmittels, wie beispielsweise getrocknete Stärke oder Cellulose (an Stelle von Guar Gum), und eines Gleitmittels, wie beispielsweise Talkum oder Stearinsäure (an Stelle von Magnesiumstearat), variiert werden. Außerdem können andere hier beschriebene 5-Nitroimidazole an Stelle des 1 - Methyl - 2 - morpholinomethyl - 5 - nitroimidazols verwendet werden.The imidazole is uniformly mixed with the other components, and the mixture is then mixed compressed into tablets. The ingredients of the tablets can be made using a diluent (instead of dicalcium phosphate or lactose), such as kaolin, calcium sulfate, sucrose or Sorbitol; a granulating agent (instead of starch) such as acacia or gum tragacanth; a disintegrant such as dried starch or cellulose (instead of guar Gum), and a lubricant such as talc or stearic acid (instead of magnesium stearate), can be varied. In addition, other 5-nitroimidazoles described here can be used in place of the 1 - methyl - 2 - morpholinomethyl - 5 - nitroimidazoles can be used.
Die Tabletten können durch Anwendung eines dicken Zuckersirups mit Zucker dragiert werden oder durch Aufsprühen eines Materials, wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat, einen Enteralüberzug erhalten. The tablets can be coated with sugar or by using a thick sugar syrup obtained an enteric coating by spraying a material such as cellulose acetate phthalate.
Kapseln werden durch Mischen des Mittels gegen Trichomonas mit einem Füllstoff, wie beispielsweise Stärke, Lactose oder Kaolin, und Schmälzen mit Calcium- oder Magnesiumstearat vor der Einkapselung hergestellt.Capsules are made by mixing the anti-Trichomonas agent with a filler such as Starch, lactose or kaolin, and lettuce with calcium or magnesium stearate before encapsulation manufactured.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35542864 | 1964-03-27 | ||
| US355428A US3299090A (en) | 1964-03-27 | 1964-03-27 | Nitroimidazoles |
| DEM0064563 | 1965-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1595929A1 DE1595929A1 (en) | 1970-02-26 |
| DE1595929C true DE1595929C (en) | 1973-03-01 |
Family
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