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Verfahren zur Herstellung von O,SDiaLkoxycarbonylthiaminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen, insbesondere von 0, S-Diäthoxycarbonyl-thiaminen.
Diese genannten 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine können durch die folgende Formel veranschaulicht werden :
EMI1.1
worin Rein Niederalkyl, vorzugsweise ein Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl und n-Butyl, bedeuten.
Seitdem über das Thiamin vom Thioltypus durch Zima und Mitarb. (Zima und Mitarb. : Ber. 73, 941 [1940]), berichtetwurde, sindeinigeThiaminderivatevomThioltypus mit einer schnellen und verlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeit synthetisiert worden. Diese Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden :
EMI1.2
Thiamin vom Thioltypus (Die mit der punktierten Linie umgebene Teilstruktur in der oben angeführten Formel wird in der vorliegenden Beschreibung im weiteren mit dem Ausdruck"Thia"benannt.)
EMI1.3
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EMI2.1
usw.
Von diesen Thiaminderivaten vom Thioltypus haben sich die Disulfid- - Verbindungen der Formeln D, E und F als die mit der schnellsten und am stärkstenverlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeiter- wiesen. In der Tat ist das Thiamin-propyl-disulfid (TPD) der Formel D, worin das Alkylradikal der Propylrest ist, im Handel als ein aktives Vitamin Bl-Mittel, mit einer schnellen und verlängerten Vitamin Bl-Wirksamkeit, bekannt. Dagegen ist es bekannt, dass die folgenden Thiaminderivate vom Thioltypus keine oder nur eine kleine Vitamin Bu-Wirksamkeit aufweisen :
EMI2.2
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EMI3.1
usw.
Von diesen Verbindungen sind die S-Alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiamine der Formel 0 in der chemischen Struktur verhältnismässig den 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiaminen der Formel I ähnlich, wogegen das erstere, z. B. das S-Äthoxycarbonyl-O-benzoylthiamin, nur eine kleine Vitamin B,-Wirk- samkeit aufweist (Shirakawa : J. Pharm. Soc. Japan, 74,367 [1954] ; Matsukawa : Yakugaku Kenkyu, 28, 427 [1956]).
Es wurde gefunden, dass die 0, S-Dialkoxycarbonyl-thiamine der Formel I unerwarteterweise eine ausgezeichnete Vitamin BI-Wirksamkeit, trotz der Ähnlichkeit in der chemischen Struktur zu den S-Alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiaminen der Formel 0, zeigen. Überdies soll bemerkt werden, dass die 0, S- Dialkoxycarbonylthiamine der Formel I im allgemeinen in einer höheren Konzentration im Blut zurückbehalten werden als das Thiamin-propyl-disulfid (TPD), welches letztere als eines der aktiven Vitamin Bi-Mittel, wegen seiner verlängerten Wirksamkeit bei oraler Verabreichung in verhältnismässig grossen Mengen, bekannt ist.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren kann mit Hilfe des folgenden Reaktionsschemas veranschaulich werden :
EMI3.2
worin Met. ein Alkalimetall, z. B. Kalium und Natrium, ist, X steht für ein Halogen, z. B. Chlor, Brom, und R besitzt die obige Bedeutung.
Die Ausgangsverbindungen, d. h. die Alkalimetallsalze des Thiamins vom Thioltypus der Formel II können erzeugt werden durch Umsetzung von Thiaminchloridhydrochlorid mit alkalischen Substanzen, wie Alkalimetall, Alkalimetallhydroxyd und Alkalimetallalkoxyd, gemäss einem bekannten Verfahren. Zum Beispiel kann das Natriumsalz des Thiamins des Thioltypus erhalten werden durch Behandlung von Thiaminchlorid-hydrochlorid mit 3 molaren Mengen von Natriumalkoxyd in einem Niederalkanol bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C. Gewöhnlich erfolgt die Herstellung von 0, S -Dialkoxycarbonyl-
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thiaminen I im Anschluss an die Erzeugung der Alkalimetallsalze des Thiamins vom Thioltypus 11.
Die erste Stufe der Reaktion wird so durchgeführt, dass man Alkalimetallsalze des Thiamins vom Thioltypus H mit einem Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, welches die als Zwi-
EMI4.1
i. bei -30 bis - 500 C behandelt. Unter dem Phosgen wird Carbons urediha -Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan und Trichloräthan erwähnt werden. Die Verwendung niedriger Al- kanole in dieser Stufe ist nicht zweckmässig.
Die zweite Stufe wird so durchgeführt, dass man 0, S-Dihalogenocarbonylthiamin III mit niedrigen
Alkanolen bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, behandelt, wobei 0, S-DiaIkoxycarbonylthiamin I erhalten wird. Die in dieser Stufe verwendbaren Niederalkanole sind z. B. Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol.
Die so erzeugten 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I können leicht im rohen Zustand aus dem Reak- tionsgemisch, auf bekannte Weise, z. B. mittels eines Lösungsmittel-Verfahrens, gewonnen werden ; diese Verbindungen sind aber manchmal in freiem Zustand schwer kristallisierbar. Deshalb werden sie im allgemeinen, zwecks Reinigung, in Form des Hydrochlorids kristallisiert. Zu diesem Zweckewird empfohlen, diese Operation so durchzuführen, dass man das rohe Produkt mit Chlorwasserstoffsäure in
Gegenwart von Chloroform im Laufe der Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch behandelt.
Zum Beispiel kann die Lösung des rohen Produktes in Chloroform mit Chlorwasserstoffsäure, gewöhnlich mit einer 3-15'igen verdunnten Chlorwasserstoffsaure, geschtitteit werden.
Das Produkt wird in das Hydrochlorid, welches in Chloroform löslich ist, konvertiert, währenddem die Verunreinigungen in der Chlorwasserstoffsäure-Phase zurückbehalten werden. Das so erhaltene Hydrochlorid wird leicht kristallisiert und, gemäss einem üblichen Kristallisationsvorgang, gereinigt. Die Kristalle des Hydrochlorids können manchmal etwas Kristallwasser enthalten. Die Umwandlung des Hydrochlorids in die freie Base kann so erreicht werden, dass man z. B. das Hydrochlorid in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung auf etwa 7 einstellt, wobei die Kristalle der freien Base ausfallen, und die niedergeschlagenen Kristalle sammelt ; oder dass man das Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung mit Chloroform in Gegenwart von Natriumbicarbonat schüttelt und das Lösungsmittel aus der Chloroform-Phase abdampft, wobei die freie Base erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind somit 0, S-DiaIkoxycarbonylthiamine der Formel 1, von welchen folgende als Beispiele angeführt werden können : 0, S-Dimethoxycarbonylthiamin, 0, S- Di- äthoxycarbonylthiamin, 0, S-Dipropoxycarbonylthiamin, 0, S-Dibutoxycarbonylthiamin, 0-Äthoxy- carbonyl-S-butoxycarbonylthiamin, O-Butoxycarbonyl-S-äthoxyearbonylthiamin, usw. Alle diese Verbindungen und ihre nicht-toxischen Salze besitzen eine Vitamin B1-Wirksamkeit. Folgende Eigenschaften können besonders hervorgehoben werden :
1. Diese Verbindungen können schnell vom Darmkanal, bei oraler Verabreichung, absorbiert werden ;
2. diese Tendenz ist ausgeprägter bei grösseren Dosierungen, z.
B. 100 mg als Thiaminchlorid-hydrochlorid/kg an Körpergewicht ; und
3. wird die höhere Konzentration an Vitamin B1 im Blut, im Verhältnis zu den bis jetzt bekannten aktiven Vitamin Bl-Mitteln, eine längere Zeit aufrecht erhalten.
Die Testergebnisse der mit diesen Verbindungen durchgeführten Versuche an Tieren und an Menschen sind in den Tabellen I - IV, im Vergleich mit einigen im Handel erhältlichen aktiven Vitamin B l-Mitteln, aufgetragen. In diesen Tabellen sind die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen mit einem * bezeichnet.
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Tabelle 1 (Versuche an Tieren) Vitamin Bl-Konzentration im Blut bei einer gewissen Zeit nach oraler Verabreichung
EMI5.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> Bl-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> r/dl
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> 0 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 22,2 <SEP> 24,2 <SEP> 27,5 <SEP> 32, <SEP> 9 <SEP> 34,4 <SEP> 28,7
<tb> Thiaminpropyl-disulfid <SEP> 23,1 <SEP> 38,9 <SEP> 50,9 <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 52,3 <SEP> 39,7
<tb> 0, <SEP> S-Dimethoxycarbonylthiaminhydrochlorid <SEP> *) <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 62,1 <SEP> 81,2 <SEP> 74, <SEP> 4 <SEP> 62,2 <SEP> 44,0
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiaminhydrochloridhydrat <SEP> 22,2 <SEP> 26,7 <SEP> 44,7 <SEP> 84,7 <SEP> 75,8 <SEP> 65,0
<tb> 0, <SEP> S-Dibutoxycarbonylthiaminhydrochloridhydrat <SEP> 23,1 <SEP> 32,6 <SEP> 45,0 <SEP> 62,6 <SEP> 60,
8 <SEP> 52,1
<tb> O-Äthoxycarbonyl-S-butoxy- <SEP> *)
<tb> carbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 44,5 <SEP> 60,6 <SEP> 73,1 <SEP> 72,1 <SEP> 61,6
<tb> O-Butoxycarbonyl-Säthoxycarbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 46,2 <SEP> 61,2 <SEP> 67,2 <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP> 53,0
<tb>
Jede der testierten Verbindungen, in einer Menge von 5 mg bezogen auf Thiaminchlorid-hydro-
EMI5.2
oraler Verabreichung in verschiedenen grösseren Dosierungen.
EMI5.3
<tb>
<tb>
Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Vitamin <SEP> B-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Thiaminchlo-Verbindungen <SEP> y/dl <SEP>
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP>
<tb> rid/kg <SEP> Körpergewicht) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 19 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 35 <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid <SEP> - <SEP>
<tb> hydrat <SEP> 23 <SEP> 112 <SEP> 150 <SEP> 172 <SEP> 140
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzuns)
EMI6.1
<tb>
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Vitamin <SEP> B1-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Thiaminchlo- <SEP> #/dl
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> Verbindungen <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden
<tb> rid/kg <SEP> Körpergewicht)
<SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 20 <SEP> 41 <SEP> 47 <SEP> 39 <SEP> 35
<tb> 20 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> *) <SEP> 22 <SEP> 182 <SEP> 271 <SEP> 280 <SEP> 211
<tb> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> 23 <SEP> 49 <SEP> 60 <SEP> 58 <SEP> 49
<tb> 50 <SEP> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochloridhydrat <SEP> *) <SEP> 26 <SEP> 400 <SEP> 625 <SEP> 765 <SEP> 660
<tb>
Als Tiere zum Testieren wurden Kaninchen verwendet.
EMI6.2
halten, im Verhältnis zu der Grösse der Dosierungen, ersehen werden. Im Gegensatz dazu kann das Thiaminchlorid-hydrochlorid nicht in einer höheren Vitamin Bl-Konzentration im Blut aufrecht erhalten werden, auch wenn die Dosis stark erhöht wird.
Tabelle III (Klinische Versuche)
Vitamin B 1 -Konzentration im Blut 3 h nach oraler
Verabreichung bei verschiedenen grösseren Dosierungen
EMI6.3
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 1- <SEP> Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Verbindungen <SEP> (y/dl)
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum)
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> von <SEP> Verabreichung <SEP> 5,8 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> -- <SEP>
<tb> Thiaminchlorid
<tb> hydrochlorid <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 10,6 <SEP> 9,4 <SEP> 8, <SEP> 8
<tb> vor <SEP> Verabreichung <SEP> 5,5 <SEP> 12,3 <SEP> 7, <SEP> 2
<tb> Thiamino-pro- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verpyl-disulfid <SEP> abreichung <SEP> 28,5 <SEP> 23,5 <SEP> 15,8
<tb> vor <SEP> Verabreichung--8, <SEP> 0--5,
<SEP> 0 <SEP>
<tb> O-Benzoylthiamin- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verdisulfid <SEP> abreichung-15, <SEP> 2-27, <SEP> 8 <SEP>
<tb> vor <SEP> Verabreichung-11, <SEP> 2 <SEP> 9,1 <SEP> 6,2
<tb> S-Benzoylthiamin-0-3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verabmonophosphat <SEP> reihung-23, <SEP> 4 <SEP> 16,0 <SEP> 32,2
<tb>
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Ta belle III (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B1-Konzentration <SEP> im <SEP> Blut
<tb> Verbindungen <SEP> (7/dol)
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum) <SEP>
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxy- <SEP> vor <SEP> Verabreichung <SEP> 11, <SEP> 8-7, <SEP> 0 <SEP> 5,0
<tb> carbonylthia- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Vermin-hydrochlo- <SEP> abreichung <SEP> 17,5 <SEP> -- <SEP> 30,0 <SEP> 46,
0
<tb> rid-hydrat.)
<tb>
EMI7.2
Mitteln, nach oraler Verabreichung an menschliche Individuen in starken Dosierungen.
Tabelle IV (Klinische Versuche)
Vitamin Bl-Exkretion im Urin 24 h nach oraler
Verabreichung einer Vielfalt von hohen Dosierungen
EMI7.3
<tb>
<tb> Menge <SEP> des <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 24 <SEP> h <SEP> in <SEP> mg
<tb> Verbindungen <SEP> abgesonderten <SEP> Vitamins <SEP> B <SEP> 1 <SEP>
<tb> Dosis <SEP> (mg <SEP> als <SEP> Thiaminchlorid-hydrochlorid <SEP> per <SEP> menschliches <SEP> Individuum)
<tb> 20 <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Thiaminchloridhydrochlorid <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> -- <SEP> -- <SEP> -- <SEP> -- <SEP>
<tb> Thiaminpropyl-disulfid <SEP> 4, <SEP> 50-4, <SEP> 19 <SEP> 12,4 <SEP> 25,7
<tb> 0-Benzoylthiamin-disulfid <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 2,71 <SEP> 5,09 <SEP> 5,3 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S-BEnzoylthiamin-O-monophosphat <SEP> 2,51 <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP> 4, <SEP> 39 <SEP> 6,9 <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 0,
<SEP> S-Diäthoxycarbonylthiaminhydrochlorid-hydrat <SEP> 4,29 <SEP> 4, <SEP> 47--33. <SEP> 2
<tb>
Aus dieser Tabelle ist klar zu ersehen, dass die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I, bei oraler Verabreichung, leichter absorbiert werden, als Thiaminchloridhydrochlorid und einige andere aktive Vitamin B1-Mittel.
Die erfindungsgemäss erzeugten 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I sind bedeutend weniger toxisch
EMI7.4
tion, 441, 6 mg/kg Körpergewicht und jene von Thiaminchlorid-hydrochlorid 94,8 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Wie oben angeführt sind die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine als aktive Vitamin Bl-Mittel nützlich, die sich insbesondere für orale Verabreichung in grösseren Dosierungen eignen. Diese Verbindungen können als die ersten aktiven Vitamin B 1- Mittel betrachtet werden, bei welchen es möglich ist, eine so hohe Vitamin B1-Konzentration im Blut, durch orale Verabreichung, zu erhalten, was bis jetzt nur auf dem Wege der Injektion erreicht wurde.
Obschon die 0, S-Dialkoxycarbonylthiamine I und die nicht-toxischen Salze derselben in gleichwertiger Weise als aktive Vitamin B1-Mittel nützlich sind, ist doch das 0, S-Diäthoxycarbonylthiamin, wegen seiner Stabilität bei der pharmazeutischen Präparierung, das zum praktischen Gebrauch am meisten geeignete Mittel. Es werden infolgedessen einige physikochemische Eigenschaften des 0, S-Di-
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äthoxycarbonylthiamins weiter unten angeführt.
Das 0, S-Diäthoxycarbonylthiamin wird gewöhnlich als Hydrochlorid-hydrat nach Reinigung erhalten.
1. Struktur :
EMI8.1
Molekulargewicht = 480, 97
2. Aussehen : Geruchlose und farblose Prismen, F = 120-121 C. Freie Base : Geruchlose und farblose Prismen mit F = 113, 5-114, 50 C.
EMI8.2
:Aceton und Dioxan und unlöslich in Äther und Benzol bei Zimmertemperatur. d. i. bei etwa 20 Oc.
Freie Base : Leicht löslich in Chloroform und Methanol, löslich in Aceton, Äthanol, Äthylacetat und Äther und gering löslich in Wasser bei Zimmertemperatur, d. i. bei etwa 200 C.
4. Stabilität : Das Hydrochlorid-hydrat und seine festen Präparate sind während einer längeren Zeit beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur, etwa 200 C, unter Ausschluss von Feuchtigkeit, stabil. Die auf die Stabilität sich beziehenden experimentellen Angaben sind in den Tabellen V und VI ange- führt.
Tabelle V
Stabilität der mit Shellac überzogenen Tabletten.
EMI8.3
<tb>
<tb>
Mengen <SEP> des <SEP> übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> %
<tb> Bestandteiles <SEP> in <SEP> Verbindung <SEP> Bedingung
<tb> jeder <SEP> aufbewahrt <SEP> während <SEP> aufbewahrt <SEP> während
<tb> Tablette
<tb> Tablette <SEP> 3 <SEP> Monaten <SEP> bei <SEP> 370 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> bei <SEP> 370 <SEP> C
<tb> mit <SEP> Silicagel <SEP> bei <SEP> piger
<tb> Feuchtigkeit
<tb> Thiaminchlorid-
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> hydrochlorid <SEP> 96,2 <SEP> 94,5
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat <SEP> 95,2 <SEP> 94, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Thiaminchlorid <SEP> - <SEP>
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> hydrochlorid <SEP> 97,9 <SEP> 96,2
<tb> 0, <SEP> S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat <SEP> 96,8 <SEP> 96, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Die Menge des Bestandteiles in jeder Tablette ist als Thiaminchlorid-hydrochlorid berechnet.
Die Tabletten enthalten 5 und 25 mg des Bestandteiles und wiegen 80 bzw. 180 mg. Das Verdünnungsmittel in den Tabletten besteht aus Lactose und Stärke im Verhältnis von 7 : 3 im Gewicht.
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Tabelle VI Stabilität des Pulvers in Gegenwart alkalischer Substanzen
EMI9.1
<tb>
<tb> Alkalische <SEP> übriggebliebene <SEP> Menge <SEP> in <SEP> % <SEP> bei <SEP> AufbeSubstanz <SEP> wahrung <SEP> während <SEP> 3 <SEP> Tagen <SEP> bei <SEP> 290 <SEP> C <SEP> bei
<tb> einer <SEP> zuigen <SEP> Feuchtigkeit
<tb> Thiaminchlorid- <SEP> O, <SEP> S-Diäthoxycarbonylhydrochlorid <SEP> thiaminhydrochloridhydrat
<tb> Magnesiumoxyd <SEP> 16,8 <SEP> 82,7
<tb> Natriumbicarbonat <SEP> 0,9 <SEP> 78,8
<tb>
Jeder der testierten Bestandteile, d.i. 1 Gew.-Teil als Thiaminchlorid-hydrochlorid, wurde mit 9 Gew.-Teilen Lactose verdünnt und das so erhaltene Pulver mit 20 Gew.-Teilen der alkalischen Substanz vermischt.
Aus diesen Tabellen ist zu ersehen, dass die Stabilität des Hydrochloridhydrates I' ingewöhnlichen festen Präparaten ungefähr gleichwertig, oder, in Gegenwart einer alkalischen Substanz, höher als das Thiaminchlorid-hydrochloridist.
In einer wässerigen Lösung ist das Hydrochloridhydrat I'in saurem Medium verhältnismässig stabil,
EMI9.2
tene Lösung bei 290 C aufrecht erhalten wird, beträgt die zurückgebliebene Menge nach 30 bzw. nach 90 Tagen 92,3 bzw. 90, 90/0.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 :
EMI9.3
In eine Suspension von 10 g Natriumthiamin vom Thioltypus in 100 ml Chloroform wird, unter Kühlung bei - 500 C, 30 g Phosgen eingeblasen und die resultierende Lösung während 5 h bei - 30 bis - 500. C gerührt. Nach Entfernen des Überschusses von Phosgen und Chloroform unter reduziertem Druck, beieinerniedrigerenTemperaturals60 C, z.B.imWasserbad,erhältmanO,S-Dichlorocarbonylthiamin.
Das oben hergestellte 0, S-Dichlorocarbonyl-thiamin wird mit 100 ml 99% igem Âthanol vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, stehen gelassen. Das so erhaltene Gemisch wird unter reduziertem Druck konzentriert, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Danach wird dieser Chloroformextrakt mit 2, 51piger Essigsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die resultierende Lösung wird konzentriert, wonach die so erhaltene Flüssigkeit allmählich erstarrt. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Aceton erhält man in Form von Prismen, 10, 1 g O,S-Diäthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat vom F=120 bis 1210C (Zers.).
EMI9.4
HCI. HBerechnet : C, 44, 94; H, 5, 87j N, 11,65; Gefunden : C, 45, 05; H, 6, 09; N, 11,61.
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Beispiel 2 :
EMI10.1
In eine Suspension von 10 g des Natriumsalzes von Thiamin des Thioltypus in 100 ml Chloroform werden 30 g Phosgen unter Kühlung bei - 500 C eingeblasen und die erhaltene Lösung wird dann während 5 h bei - 30 bis - 500 C gerührt.
Nach Entfernen des Überschusses an Phosgen und Chloroform unter vermindertem Druck bei einer niedrigeren Temperatur als 600 C, unter Verwendung eines Wasserstoffbades, erhält man 0, S-Dichlorocarbonylthiamin.
Das oben erhaltene 0, S-Dichlorocarbonylthiamin wird dann mit 100 ml Methanol vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, stehengelassen.. Das erhaltene Gemisch wird dann unter einem verminderten Druck eingeengt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, dann mit verdünnter Essigsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform abgedampft und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 9, 8 g 0, s-Dimethoxycarbonyl-
EMI10.2
OeGefunden : C, 48, 20 ; H, 5, 68 ; N, 14,02.
Das so erhaltene 0, S-Dimethoxycarbonylthiamin wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei 0, S-Dimethoxycarbonylthiamin-hydrochlorid, in Form farbloser rhombischer Kristalle vom F = 135 - 1360 C (Zers.), erhalten wird.
Analyse für C 16 N4S. HC1 :
Berechnet : C, 44, 19 ; H, 5, 33 ; N, 12, 88 ;
Gefunden : C, 44, 45 ; H, 5, 26 ; N, 12,76.
Beispiel 3 :
EMI10.3
In eine Suspension von 10 g des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltypus in 100 ml Chloroform werden 30 g Phosgen, unter Kühlung bei - 500 C, eingeleitet und die so erhaltene Lösung wird dann während 5 h bei -30 bis -50 C gerührt. Danach wird der Phosgen- und Chloroform-Überschuss unter einem verminderten Druck bei einer niedrigeren Temperatur als 600 C, unter Verwendung eines Wasserbades, entfernt, wobei 0, S-Dichlorocarbonylthiamin erhalten wird.
Das so erhaltene 0, S-Dichlorocarbonylthiamin wird mit 100 ml Butanol vermengt und über Nacht bei Zimmertemperatur, d. i. bei 15 - 200 C, stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird dann unter einem verminderten Druck eingeengt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann mit verdünnter Essigsäure gewaschen und mit 15% piger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die Chloroformschicht wird hernach abgetrennt und eingeengt. Der Rück stand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 12, 3 g O,S-Dibutoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-hydrat, in Form farbloser rhombischer Kristalle vom F von 85 bis 880 C.
Analyse für C22H34O6N4S.HCl.H2O:
Berechnet : C, 49, 19 ; H, 6, 94 ; N, 10, 43 ;
Gefunden : C, 49, 32 ; H, 7, 09 ; N, 10,48.
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Process for the preparation of O, SDiaLkoxycarbonylthiamines
The invention relates to a process for the preparation of O, S-dialkoxycarbonyl-thiamines, in particular of O, S-diethoxycarbonyl-thiamines.
These 0, S-dialkoxycarbonylthiamines mentioned can be illustrated by the following formula:
EMI1.1
wherein pure lower alkyl, preferably an alkyl having 1-4 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl and n-butyl mean.
Since then about thiamine of the thiol type by Zima et al. (Zima et al.: Ber. 73, 941 [1940]), some thiamine derivatives of the thiol type with rapid and prolonged vitamin B1 activity have been synthesized. These compounds can be represented by the following formulas:
EMI1.2
Thiamine of the thiol type (The partial structure surrounded by the dotted line in the above formula is referred to in the present description by the term "thia".)
EMI1.3
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
etc.
Of these thiamine derivatives of the thiol type, the disulfide compounds of the formulas D, E and F have proven to be those with the fastest and most prolonged vitamin B1 activity. Indeed, thiamine propyl disulfide (TPD) of Formula D, wherein the alkyl radical is propyl, is known in the trade as an active vitamin B1 agent with rapid and prolonged vitamin B1 activity. In contrast, it is known that the following thiamine derivatives of the thiol type have little or no vitamin Bu activity:
EMI2.2
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
etc.
Of these compounds, the S-alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiamines of the formula 0 are relatively similar in the chemical structure to the 0, S-dialkoxycarbonylthiamines of the formula I, whereas the former, e.g. B. the S-ethoxycarbonyl-O-benzoylthiamine, only has a small vitamin B, activity (Shirakawa: J. Pharm. Soc. Japan, 74,367 [1954]; Matsukawa: Yakugaku Kenkyu, 28, 427 [1956]) .
It has been found that the 0, S-dialkoxycarbonylthiamines of the formula I unexpectedly show an excellent vitamin BI activity, despite the similarity in the chemical structure to the S-alkoxycarbonyl-O-arylcarbonylthiamines of the formula 0. Moreover, it should be noted that the O, S-dialkoxycarbonylthiamines of the formula I are generally retained in a higher concentration in the blood than the thiamine propyl disulfide (TPD), the latter being one of the active vitamin Bi agents, because of its prolonged duration Efficacy when administered orally in relatively large amounts is known.
The present inventive method can be illustrated with the aid of the following reaction scheme:
EMI3.2
wherein Met. is an alkali metal, e.g. Potassium and sodium, X is a halogen, e.g. B. chlorine, bromine, and R has the above meaning.
The starting compounds, i.e. H. the thiol type alkali metal salts of thiamine of Formula II can be produced by reacting thiamine chloride hydrochloride with alkaline substances such as alkali metal, alkali metal hydroxide and alkali metal alkoxide according to a known method. For example, the sodium salt of thiamine of the thiol type can be obtained by treating thiamine chloride hydrochloride with 3 molar amounts of sodium alkoxide in a lower alkanol at room temperature, i. i. at 15 - 200 C. Usually 0, S -dialkoxycarbonyl-
<Desc / Clms Page number 4>
thiamines I following the generation of thiol-type 11 alkali metal salts of thiamine.
The first stage of the reaction is carried out in such a way that alkali metal salts of thiamine of the thiol type H with a phosgene in an inert organic solvent which contains the intermediate
EMI4.1
i. Treated at -30 to -500 C. Under the phosgene, Carbons urediha -Tetrachlororkstoff, dichloroethane and trichloroethane are mentioned. The use of lower alkanols at this stage is not advisable.
The second stage is carried out so that 0, S-Dihalocarbonylthiamine III with low
Alkanols at room temperature, d. i. at 15-200 ° C., whereby 0, S-dialoxycarbonylthiamine I is obtained. The lower alkanols which can be used in this stage are, for. B. methanol, ethanol, propanol and butanol.
The O, S-dialkoxycarbonylthiamines I produced in this way can easily be removed in the crude state from the reaction mixture in a known manner, e.g. B. by means of a solvent process, are obtained; however, these compounds are sometimes difficult to crystallize in the free state. Therefore they are generally crystallized in the form of the hydrochloride for the purpose of purification. For this purpose, it is recommended that this operation be carried out by mixing the crude product with hydrochloric acid
Treated presence of chloroform in the course of recovery of the product from the reaction mixture.
For example, the solution of the crude product in chloroform can be quenched with hydrochloric acid, usually a 3-15% dilute hydrochloric acid.
The product is converted to the hydrochloride, which is soluble in chloroform, while the impurities are retained in the hydrochloric acid phase. The hydrochloride thus obtained is easily crystallized and, according to a conventional crystallization process, purified. The crystals of the hydrochloride can sometimes contain some water of crystallization. The conversion of the hydrochloride into the free base can be achieved by z. B. dissolves the hydrochloride in water, adjusts the pH of the solution to about 7, whereupon the crystals of the free base precipitate, and the precipitated crystals collect; or that the hydrochloride is dissolved in water, the solution is shaken with chloroform in the presence of sodium bicarbonate and the solvent is evaporated from the chloroform phase, the free base being obtained.
The products produced according to the invention are thus 0, S-dialoxycarbonylthiamines of the formula 1, of which the following can be cited as examples: 0, S-dimethoxycarbonylthiamine, 0, S-diethoxycarbonylthiamine, 0, S-dipropoxycarbonylthiamine, 0, S-dibutoxycarbonylthiamine, O-ethoxycarbonyl-S-butoxycarbonylthiamine, O-butoxycarbonyl-S-ethoxyearbonylthiamine, etc. All of these compounds and their nontoxic salts have a vitamin B1 activity. The following properties can be particularly emphasized:
1. These compounds can be rapidly absorbed from the intestinal tract when administered orally;
2. This tendency is more pronounced with larger doses, e.g.
B. 100 mg as thiamine chloride hydrochloride / kg of body weight; and
3. the higher concentration of vitamin B1 in the blood in relation to the active vitamin B1 agents known up to now is maintained for a longer period of time.
The test results of animal and human experiments performed with these compounds are plotted in Tables I-IV in comparison with some of the commercially available active vitamin B1 agents. In these tables, the compounds produced according to the invention are marked with an *.
<Desc / Clms Page number 5>
Table 1 (experiments on animals) Vitamin B1 concentration in the blood at a certain time after oral administration
EMI5.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> Bl concentration <SEP> in the <SEP> blood
<tb> r / dl
<tb> Time <SEP> in <SEP> hours <SEP> 0 <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiamine chloride hydrochloride <SEP> 22.2 <SEP> 24.2 <SEP> 27.5 <SEP> 32, <SEP> 9 <SEP> 34.4 <SEP> 28.7
<tb> Thiamine propyl disulfide <SEP> 23.1 <SEP> 38.9 <SEP> 50.9 <SEP> 62, <SEP> 9 <SEP> 52.3 <SEP> 39.7
<tb> 0, <SEP> S-dimethoxycarbonylthiamine hydrochloride <SEP> *) <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 62.1 <SEP> 81.2 <SEP> 74, <SEP> 4 <SEP> 62 , 2 <SEP> 44.0
<tb> 0, <SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 22.2 <SEP> 26.7 <SEP> 44.7 <SEP> 84.7 <SEP> 75.8 <SEP> 65.0
<tb> 0, <SEP> S-dibutoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 23.1 <SEP> 32.6 <SEP> 45.0 <SEP> 62.6 <SEP> 60,
8 <SEP> 52.1
<tb> O-ethoxycarbonyl-S-butoxy- <SEP> *)
<tb> carbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 44.5 <SEP> 60.6 <SEP> 73.1 <SEP> 72.1 <SEP> 61.6
<tb> O-butoxycarbonyl-ethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 46.2 <SEP> 61.2 <SEP> 67.2 <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP> 53 , 0
<tb>
Each of the tested compounds, in an amount of 5 mg based on thiamine chloride hydro-
EMI5.2
oral administration in various larger doses.
EMI5.3
<tb>
<tb>
Dose <SEP> (mg <SEP> as <SEP> vitamin <SEP> B concentration <SEP> in <SEP> blood
<tb> Thiaminchlo compounds <SEP> y / dl <SEP>
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> time <SEP> in <SEP> hours <SEP>
<tb> rid / kg <SEP> body weight) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiamine chloride hydrochloride <SEP> 19 <SEP> 24 <SEP> 32 <SEP> 35 <SEP> 29
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride <SEP> - <SEP>
<tb> hydrate <SEP> 23 <SEP> 112 <SEP> 150 <SEP> 172 <SEP> 140
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
Table II (continued)
EMI6.1
<tb>
<tb> dose <SEP> (mg <SEP> as <SEP> vitamin <SEP> B1 concentration <SEP> in the <SEP> blood
<tb> Thiaminchlo- <SEP> # / dl
<tb> rid-hydrochlo- <SEP> connections <SEP> time <SEP> in <SEP> hours
<tb> rid / kg <SEP> body weight)
<SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Thiamine chloride hydrochloride <SEP> 20 <SEP> 41 <SEP> 47 <SEP> 39 <SEP> 35
<tb> 20 <SEP> 0, <SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> *) <SEP> 22 <SEP> 182 <SEP> 271 <SEP> 280 <SEP> 211
<tb> Thiamine chloride hydrochloride <SEP> 23 <SEP> 49 <SEP> 60 <SEP> 58 <SEP> 49
<tb> 50 <SEP> 0, <SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> *) <SEP> 26 <SEP> 400 <SEP> 625 <SEP> 765 <SEP> 660
<tb>
As animals for testing, rabbits were used.
EMI6.2
hold, in relation to the size of the dosages. In contrast, the thiamine chloride hydrochloride cannot be maintained in a higher concentration of vitamin B1 in the blood, even if the dose is greatly increased.
Table III (Clinical Trials)
Vitamin B 1 concentration in the blood 3 h after oral
Administration at various larger doses
EMI6.3
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 1- <SEP> Concentration <SEP> in the <SEP> blood
<tb> connections <SEP> (y / dl)
<tb> dose <SEP> (mg <SEP> as <SEP> thiamine chloride hydrochloride <SEP> per <SEP> human <SEP> individual)
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> of <SEP> administration <SEP> 5.8 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> thiamine chloride
<tb> hydrochloride <SEP> 3 <SEP> h <SEP> after <SEP> administration <SEP> 10.6 <SEP> 9.4 <SEP> 8, <SEP> 8
<tb> before <SEP> administration <SEP> 5.5 <SEP> 12.3 <SEP> 7, <SEP> 2
<tb> Thiamino-pro- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> after <SEP> Verpyl disulfide <SEP> delivery <SEP> 28.5 <SEP> 23.5 <SEP> 15.8
<tb> before <SEP> administration - 8, <SEP> 0--5,
<SEP> 0 <SEP>
<tb> O-Benzoylthiamine- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> after <SEP> Verdisulfide <SEP> deposition-15, <SEP> 2-27, <SEP> 8 <SEP>
<tb> before <SEP> administration-11, <SEP> 2 <SEP> 9.1 <SEP> 6.2
<tb> S-Benzoylthiamine-0-3 <SEP> h <SEP> according to <SEP> administration of monophosphate <SEP> order-23, <SEP> 4 <SEP> 16.0 <SEP> 32.2
<tb>
<Desc / Clms Page number 7>
Table III (continued)
EMI7.1
<tb>
<tb> Vitamin <SEP> B1 concentration <SEP> in the <SEP> blood
<tb> connections <SEP> (7 / dol)
<tb> dose <SEP> (mg <SEP> as <SEP> thiamine chloride hydrochloride <SEP> per <SEP> human <SEP> individual) <SEP>
<tb> 20 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> 0, <SEP> S-diethoxy- <SEP> before <SEP> administration <SEP> 11, <SEP> 8-7, <SEP> 0 <SEP> 5.0
<tb> carbonylthia- <SEP> 3 <SEP> h <SEP> after <SEP> Vermin-hydrochlo- <SEP> delivery <SEP> 17.5 <SEP> - <SEP> 30.0 <SEP> 46,
0
<tb> rid-hydrate.)
<tb>
EMI7.2
Means, after oral administration to human subjects in heavy doses.
Table IV (Clinical Trials)
Vitamin B1 excretion in urine 24 h after oral
Administration of a variety of high dosages
EMI7.3
<tb>
<tb> Amount <SEP> of <SEP> within <SEP> of <SEP> 24 <SEP> h <SEP> in <SEP> mg
<tb> compounds <SEP> separated <SEP> vitamins <SEP> B <SEP> 1 <SEP>
<tb> dose <SEP> (mg <SEP> as <SEP> thiamine chloride hydrochloride <SEP> per <SEP> human <SEP> individual)
<tb> 20 <SEP> 25 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Thiamine chloride hydrochloride <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Thiamine propyl disulfide <SEP> 4, <SEP> 50-4, <SEP> 19 <SEP> 12.4 <SEP> 25.7
<tb> 0-Benzoylthiamine disulfide <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 2.71 <SEP> 5.09 <SEP> 5.3 <SEP> 23, <SEP> 5 <SEP>
<tb> S-BEnzoylthiamine-O-monophosphate <SEP> 2.51 <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP> 4, <SEP> 39 <SEP> 6.9 <SEP> 21, <SEP> 4 < SEP>
<tb> 0,
<SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 4.29 <SEP> 4, <SEP> 47--33. <SEP> 2
<tb>
From this table it can be clearly seen that the O, S-dialkoxycarbonylthiamines I, when administered orally, are more easily absorbed than thiamine chloride hydrochloride and some other active vitamin B1 agents.
The 0, S-dialkoxycarbonylthiamines I produced according to the invention are significantly less toxic
EMI7.4
tion, 441.6 mg / kg body weight and that of thiamine chloride hydrochloride is 94.8 mg / kg body weight.
As noted above, the O, S-dialkoxycarbonylthiamines are useful as vitamin B1 active agents, particularly suitable for oral administration in larger doses. These compounds can be considered to be the first active vitamin B 1 agents in which it is possible to obtain such a high concentration of vitamin B1 in the blood by oral administration, which until now has only been achieved by injection.
Although the O, S-dialkoxycarbonylthiamines I and the nontoxic salts thereof are equally useful as the active vitamin B1 agents, the O, S-diethoxycarbonylthiamine is most useful in practical use because of its stability in pharmaceutical preparation appropriate means. As a result, some physicochemical properties of the 0, S-Di-
<Desc / Clms Page number 8>
ethoxycarbonylthiamines listed below.
The 0, S-diethoxycarbonylthiamine is usually obtained as the hydrochloride hydrate after purification.
1. Structure:
EMI8.1
Molecular Weight = 480.97
2. Appearance: Odorless and colorless prisms, F = 120-121 C. Free base: Odorless and colorless prisms with F = 113, 5-114, 50 C.
EMI8.2
: Acetone and dioxane and insoluble in ether and benzene at room temperature. d. i. at about 20 Oc.
Free base: Easily soluble in chloroform and methanol, soluble in acetone, ethanol, ethyl acetate and ether and slightly soluble in water at room temperature, i.e. i. at about 200 C.
4. Stability: The hydrochloride hydrate and its solid preparations are stable for a long time when stored at room temperature, about 200 C, with the exclusion of moisture. The experimental data relating to stability are given in Tables V and VI.
Table V
Stability of the tablets coated with Shellac.
EMI8.3
<tb>
<tb>
Amounts <SEP> of <SEP> remaining <SEP> amount <SEP> in <SEP>%
<tb> Part of <SEP> in <SEP> connection <SEP> condition
<tb> every <SEP> kept <SEP> during <SEP> kept <SEP> during
<tb> tablet
<tb> Tablet <SEP> 3 <SEP> months <SEP> with <SEP> 370 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> month <SEP> with <SEP> 370 <SEP> C
<tb> with <SEP> silica gel <SEP> with <SEP> piger
<tb> moisture
<tb> thiamine chloride
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> hydrochloride <SEP> 96.2 <SEP> 94.5
<tb> 0, <SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 95.2 <SEP> 94, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Thiamine chloride <SEP> - <SEP>
<tb> 25 <SEP> mg <SEP> hydrochloride <SEP> 97.9 <SEP> 96.2
<tb> 0, <SEP> S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate <SEP> 96.8 <SEP> 96, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
The amount of the ingredient in each tablet is calculated as thiamine chloride hydrochloride.
The tablets contain 5 and 25 mg of the ingredient and weigh 80 and 180 mg, respectively. The diluent in the tablets consists of lactose and starch in a ratio of 7: 3 by weight.
<Desc / Clms Page number 9>
Table VI Stability of the powder in the presence of alkaline substances
EMI9.1
<tb>
<tb> Alkaline <SEP> remaining <SEP> amount <SEP> in <SEP>% <SEP> with <SEP> AufbeSubstanz <SEP> preservation <SEP> during <SEP> 3 <SEP> days <SEP> with <SEP > 290 <SEP> C <SEP> at
<tb> a <SEP> assign <SEP> moisture
<tb> thiamine chloride- <SEP> O, <SEP> S-diethoxycarbonyl hydrochloride <SEP> thiamine hydrochloride hydrate
<tb> Magnesium Oxide <SEP> 16.8 <SEP> 82.7
<tb> sodium bicarbonate <SEP> 0.9 <SEP> 78.8
<tb>
Each of the audited components, i.e. 1 part by weight as thiamine chloride hydrochloride was diluted with 9 parts by weight of lactose and the powder thus obtained was mixed with 20 parts by weight of the alkaline substance.
From these tables it can be seen that the stability of the hydrochloride hydrate I 'in common solid preparations is approximately equivalent to or, in the presence of an alkaline substance, higher than the thiamine chloride hydrochloride.
In an aqueous solution, the hydrochloride hydrate I'is relatively stable in an acidic medium,
EMI9.2
tene solution is maintained at 290 C, the amount remaining after 30 and 90 days is 92.3 and 90.90/0, respectively.
The above-described method according to the invention is explained in more detail below by means of a few examples:
Example 1 :
EMI9.3
30 g of phosgene are blown into a suspension of 10 g of thiol-type sodium thiamine in 100 ml of chloroform while cooling at -500.degree. C. and the resulting solution is stirred at -30 to -500.degree. C. for 5 hours. After removing the excess of phosgene and chloroform under reduced pressure, at a temperature below 60 C, e.g. in a water bath, O, S-dichlorocarbonylthiamine is obtained.
The 0, S-dichlorocarbonyl-thiamine prepared above is mixed with 100 ml of 99% ethanol and dried overnight at room temperature, d. i. at 15 - 200 C, left to stand. The mixture thus obtained is concentrated under reduced pressure, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. This chloroform extract is then washed with 2.51 acetic acid and then with water and dried over magnesium sulfate.
After removing the chloroform, the residue is dissolved in a small amount of ethanol and acidified with concentrated hydrochloric acid. The resulting solution is concentrated, after which the resulting liquid gradually solidifies. After recrystallization of this solid from acetone, 10.1 g of O, S-diethoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate with an melting point of 120 to 1210 ° C. (decomp.) Are obtained in the form of prisms.
EMI9.4
HCI. Calculated: C, 44.94; H, 5.87j N, 11.65; Found: C, 45.05; H, 6.09; N, 11.61.
<Desc / Clms Page number 10>
Example 2:
EMI10.1
30 g of phosgene are blown into a suspension of 10 g of the sodium salt of thiamine of the thiol type in 100 ml of chloroform, while cooling at -500 ° C., and the resulting solution is then stirred at -30 to -500 ° C. for 5 hours.
After removing the excess of phosgene and chloroform under reduced pressure at a temperature lower than 600 ° C. using a hydrogen bath, O, S-dichlorocarbonylthiamine is obtained.
The 0, S-dichlorocarbonylthiamine obtained above is then mixed with 100 ml of methanol and dried overnight at room temperature, i. i. at 15-200 ° C. The mixture obtained is then concentrated under reduced pressure, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, then with dilute acetic acid and again with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then the chloroform is evaporated and the residue is recrystallized from acetone, whereby 9, 8 g of 0, s-dimethoxycarbonyl
EMI10.2
Oe Found: C, 48.20; H, 5.68; N, 14.02.
The 0, S-dimethoxycarbonylthiamine thus obtained is treated with hydrochloric acid and recrystallized from acetone, whereby 0, S-dimethoxycarbonylthiamine hydrochloride is obtained in the form of colorless rhombic crystals with melting point 135-1360 ° C. (decomp.).
Analysis for C 16 N4S. HC1:
Calculated: C, 44.19; H, 5.33; N, 12.88;
Found: C, 44.45; H, 5.26; N, 12.76.
Example 3:
EMI10.3
30 g of phosgene are passed into a suspension of 10 g of the sodium salt of thiamine of the thiol type in 100 ml of chloroform, with cooling at -500 ° C., and the resulting solution is then stirred at -30 to -50 ° C. for 5 hours. Thereafter, the excess phosgene and chloroform are removed under reduced pressure at a temperature lower than 600 ° C. using a water bath, whereby O, S-dichlorocarbonylthiamine is obtained.
The 0, S-dichlorocarbonylthiamine thus obtained is mixed with 100 ml of butanol and dried overnight at room temperature, i. i. at 15 - 200 C, left to stand. The resulting mixture is then concentrated under a reduced pressure, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The chloroform extract is then washed with dilute acetic acid and shaken with 15% strength hydrochloric acid. The chloroform layer is then separated and concentrated. The residue is recrystallized from ethyl acetate and 12.3 g of O, S-dibutoxycarbonylthiamine hydrochloride hydrate are obtained, in the form of colorless rhombic crystals with an F of 85 to 880 C.
Analysis for C22H34O6N4S.HCl.H2O:
Calculated: C, 49.19; H, 6.94; N, 10.43;
Found: C, 49.32; H, 7.09; N, 10.48.