DE1595900A1 - New derivatives of 2-chloronicotinic acid and process for their preparation - Google Patents

New derivatives of 2-chloronicotinic acid and process for their preparation

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DE1595900A1
DE1595900A1 DE19661595900 DE1595900A DE1595900A1 DE 1595900 A1 DE1595900 A1 DE 1595900A1 DE 19661595900 DE19661595900 DE 19661595900 DE 1595900 A DE1595900 A DE 1595900A DE 1595900 A1 DE1595900 A1 DE 1595900A1
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DE
Germany
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radical
carbon atoms
chloronicotinic acid
addition salts
chloronicotinic
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DE19661595900
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Andree Faure
Charles Hoffmann
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UPSA SAS
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Lab U P S A
UPSA SAS
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Description

PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING, SCHON WALDDR.-ING. FROM KREISLER DR.-ING, ALREADY FOREST DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLERDR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER PRMNG. KLQPSCHDIPL.-CHEM. CAROLA KELLER PRMNG. KLQPSCH KÖLN 1, DElCHMANNHAUSCOLOGNE 1, DElCHMANNHAUS

13. Oktober 1969 Kl/Br.October 13, 1969 Kl / Br.

Laboratoires U.P.3.A., 157j Avenue des Gresillons, Gennevilliers (Seine) (Frankreich).Laboratoires U.P.3.A., 157j Avenue des Gresillons, Gennevilliers (Seine) (France).

Neue Derivate der 2-Chlorniootinsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung ·New derivatives of 2-chloroniootinic acid and processes too their manufacture

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 2-Chlornicotinsäure der folgenden Formel: H The invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 2-chloronicotinic acid of the following formula: H

CO- (0 - R)n - NCO- (0-R) n -N

und ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze. In der vorstehenden Formel steht η für 0 oder 1, R für einen niederen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette; R1 und R^ können, gesondert betrachtet, gleich oder verschieden sein und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest (mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten, Trifluormethyl- oder Carboxylgruppen als Substituenten) oder einen niederen Dialkylrest, niederen Aminoalkylrest darstellen, wobei jedoch R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, oder R1 und Rg können mit dem Stickstoff, an den sie gebunden «sind, an einem Heterocyclus beteiligt sein*Alsand their non-toxic acid addition salts. In the above formula, η is 0 or 1, R is a lower alkylene radical with a straight or branched chain; Considered separately, R 1 and R ^ can be identical or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical or a phenyl radical or a substituted phenyl radical (with one or more hydroxyl groups, lower alkyl radicals, trifluoromethyl or carboxyl groups as substituents) or a lower dialkyl radical , represent lower aminoalkyl radical, where, however, R 1 and R 2 cannot both be a hydrogen atom, or R 1 and R g can be involved in a heterocycle with the nitrogen to which they are attached * Als

BAD 009809/1700BATH 009809/1700

•-■β Unterlagen {au. 7 § 1 Abs. 2 Nr. 1 satz 3 d«a Anttaaievu.v,4, s.iaS2i• - ■ β documents {au. 7 Section 1, Paragraph 2, No. 1, Clause 3 d «a Anttaaievu. v, 4, s.iaS2i

» 4 » 4

niedere Altgrlen- und! Alky Ir· et· komnen Heat· nit nicht mehr als % C-Atomen infrage. ■lower Altgrlen and! Alky Ir et can no longer heat nit as% C atoms. ■

Diese rauen £*rivate ond ihr· Säureaddltionssalse sind «la solche wertvolle pharoiakologische Mittel und auaserd·« Attsgangsprodukte für die Her stellung von therapeutisch wirkaaaen Verbindungen, Insbesondere sind sie als solche wertvolle antispasmodlache und entzündungshemmend« Mittel.These rough derivatives and their acid addition salts are «La such valuable pharoiacological remedies and auaserd ·« Accessory products for the manufacture of therapeutic products wirkaaaen connections, in particular they are as such valuable antispasmodic pool and anti-inflammatory «agents.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Derivat« von 2*Chlornicotinsäure ist dadurch gekennxeictost, dass man Halogenid· von 2«Chlornieotinsäure> vorzug^ias das Säure· ohloriiJ, elt ο ims» Aaiä der Fora» 1The process for the preparation of the new derivative «of 2 * chloronicotinic acid is characterized by the fact that one Halide · of 2 «chloronicotinic acid> preference ^ ias the acid ohloriiJ, elt ο ims »Aaiä der Fora» 1

in der R# R1, B2 und η die genannt» »Bedeutung haben» vor* in einem wasserfreien Lösunga-aittel, «ie Benzolin R # R 1 , B 2 and η the mentioned »» have meaning »before * in an anhydrous solution,« ie benzene

oder Tetrahydrofuran^ gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur von beispielsweise 50 bis 10O0C umsetzt.or tetrahydrofuran ^, if appropriate at an elevated temperature of, for example, 50 to 10O 0 C.

Ein Überschuss des Aains kann gegebenenfalls als Konden* sationsmittel verwendet «erden· In cleaem Pell scheidet sieh der Halogen«asaerstoff des Aains ia allgemeinen wMhrend der Beaktion ab und kann durch einfache Filtration leicht abgetrennt «erden· Das l&aktlonagestisch kann ansohliesseod zur Iaolierung der gowLinscnten Verbindung in Üblicher Welse aufgearbeitet werden·An excess of Aains can optionally comprise condensate * sationsmittel used "ground · In cleaem Pell separates look halogen" asaerstoff of Aains ia general wMhrend the Beaktion and can easily be separated by simple filtration "Ground · The L & aktlonagestisch can ansohliesseod to Iaolierung the gowLinscnten connection be processed in the usual catfish

Zur Herstellung des beia Verfahren gsis&ss der Erfindung verwsndafcan 2«ChlornieotinsäurecMorlds wird Thionylchlorid seit 2-ChlomiGotlnsäure tuage»setzt· Dlesa Erstellung beispielsweise wie folgt vorgenommentFor making the beia method gsis & ss of the invention Verwsndafcan 2 «ChlornieotinsäurecMorlds is thionyl chloride since 2-ChlomiGotlic acid tuage »continues · Dlesa creation for example as follows

0 0 9 8 0 9/1700 8AD 0 0 9 8 0 9/1700 8AD

r-f ϊ ■· · - <*fftr-f ϊ ■ · · - <* fft

ι ■■--' ■ ■ ■ ·■ · t .3 i r · f - ι ι ■■ - '■ ■ ■ · ■ · t .3 i r · f - ι f f rf f r

150 g S-Chlornlcotinsäux« und 300 ml Thionyl chlor 14 werden % Stunden an flückfluss auf dem Ölbad auf 60 bis 900C erhitzt, AnachlieesereS wird das Überschüssige Thionylchlorid unter verminderte« Druck abdestUllert· Man niaat sweln·! nacheinander in je 200 al wssserfrelea Benzol auf, das .Jedesmal unter vertnlnderto» Druok abdoatilliert wird. D«r Rückstand wird unter einen Druok von 17 bis j150 g of S-Chlornlcotinsäux "and 300 ml of thionyl chloride 14% hours are Flück flow heated on the oil bath at 60 to 90 0 C, the excess thionyl chloride is AnachlieesereS abdestUllert under reduced 'pressure · Man niaat sweln ·! one after the other in 200 al. The residue is under a pressure of 17 to 17 yrs

i$ na % fraktioniert» Als Produkt werden 147 g des färb» losen ßäurechlorids erhalten« das toi Abkühlung kr ist al- ; i $ na% fractionated »147 g of the colored» loose acid chloride are obtained as the product «the toi cooling kr is al- ;

lisiert.lized.

Rydrochlorid von 2-ChlornicotinsSure-fi-difflethylanino-a- «•thylpropyleaterHydrochloride of 2-chloronicotinic acid-fi-difflethylanino-a- «• ethylpropyleater

co - 0 - Ca2 * c - μ « mi ei .co - 0 - Ca 2 * c - μ « mi ei.

CH, CH,CH, CH,

8,0 g a-Chloralcotinsliurechlorid werden In 20 al wasser* frdiea Benzol gelöst und mit eiactör Lösung von §,9 g Dioethylaiaino-2-n<ithyl-2-propanol-l in 25 ml wasserfreiem Densol behandelt. ,Kan erhitzt JO Hinuten a« RUqkfIues und lKsst dann oblAlhlen. Das Heaktionagemiaoh wird abgenutsoht» Ausbeute Ö5 % der Theorie. Ee kamt aus den 8-»fachen Xso* propanolTolumen ualcr Istall leiert werden. Sein Schtaels» iwnkt auf doa Kofler-Bloolt betrögt 1900C.8.0 g of α-chloralcotinic acid chloride are dissolved in 20 μl of water-free benzene and treated with an eiactör solution of §, 9 g of dioethylaiaino-2-n-ithyl-2-propanol-1 in 25 ml of anhydrous densol. , Kan heats up the back and then leaves blank. The Heaktionagemiaoh is abused »yield 5 % of theory. Ee came from the 8-fold Xso * propanol volume ualcr Istall to be played. His desk indicates doa Kofler-Bloolt is 190 0 C.

Analyse t . g Cl Analysis t. g Cl

berechnet für C1^7ClIr2O2.HCIt 9t55 gefundtnt 9,47calculated for C 1 ^ 7 ClIr 2 O 2 .HCIt 9 t 55 found 9.47

Hydrochloric l3t in Waa&Qr leicht löslich.Hydrochloric is easily soluble in Waa & Qr.

00 9809/1700 bad original00 9809/1700 bad original

Hydrochlorid des S-Chl.ür-nicotlnijUvire-ß-diUthylaaincätiiylesteroHydrochloride of S-Chl.ür-nicotlnijUvire-ß-diUthylaaincätiiylestero

ÖCOOCHj -CIIj-M .BBlÖCOOCHj -CIIj-M .BBl

.Λ «.Λ «

Auf die In, Beispiel X l^ßchriebone Weise, jsdoch unter Verwendung voD i)iätliylaaitno«2-äthenol one teile von Dtesfchyl· aoliio-9-smt.tiyl»2*proijanol«-l wird die oisea genannte Verbindung erhalten* die aus Isopropanol uakrietallialerfc wird unä bei etwa 1500C sci«iil«fc»In the manner described in Example X, but using i) iätliylaaitno «2-ethenol one parts of Dtesfchyl • aoliio-9-smt.tiyl» 2 * proijanol «-l, the compound named oisea is obtained from Isopropanol uakrietallialerfc is approx. 150 0 C sci «iil« fc »

AnaIyag ι Η Cl AnaIyag ι Η Cl

berechnet f Up Cj^^UlS^O^ »HCl « 9#55 S4#l6calculated f Up Cj ^^ UlS ^ O ^ "HCl" 9 # 55 S4 # l6

gefunden ι 9,59found ι 9.59

Hydrocliloria ieü in Haeeer leicht IU«αich«Hydrocliloria ieü in Haeeer easy IU «αich«

2-Chlor-N- (p-liydrox3rptj«nyl )nic ot lnasild2-chloro-N- (p-liydrox3rptj «nyl) not ot lnasild

9 g 2-ClilornIootineüurecJilorid, 11 β p-Asiinophtnol und 100 ml wasaerfreieg Tetrahydrofuran worden 2 Stunden auf dea siedenden W-3serbad erhitzt* Nsch Abkühlung wird das gebildete liydroelüorld voa p-Aiainophenol abfiltriert. Durch Abdampfen dee Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck9 g of 2-ClilornIootineuurecjilorid, 11 β p-Asiinophtnol and 100 ml of water-free tetrahydrofuran was added for 2 hours The boiling water bath is heated * Nsch cooling is that liydroelüorld formed by p-alainophenol filtered off. By Evaporation of the tetrahydrofuran under reduced pressure 9*^ & des eingangs genannten Produkts erhellen. Das9 * ^ & of the product mentioned at the beginning. That

009809/ 1700 ' - -' -_009809/1700 '- -' -_

k ft ■·k ft ■ ·

ftrodufct wird «us 400 al «Ine· itosativAlkohol-Gealaoh·« Oil) unter V*rt*nftimt tow iOohl» ualcrittallieiert, Schmelzpunkt 20I0C (Itof ler-Block).is ftrodufct "us 400 al" Ine · itosativAlkohol-Gealaoh · "Oil) rt under V * * nftimt tow iOohl" ualcrittallieiert, melting point 20I 0 C (Itof ler block).

Beispiel 4Example 4

Auf dl· in BeitpUl > beeohrletwm We i··» Jtdöoh unUr V«rwondun£ von o-Aainophenol aast« Ho p-Aainopiienol die ToretehBw! eenannt· YerbinSung erhalten,die *io»n SehseUpunkt voa l60°C (ItofUr-Blocfc) hat·On dl · in BeitpUl> beeohrletwm We i ·· »Jtdöoh unUr V "rwondun £ o-Aainophenol aast" Ho p-Aainopiienol the ToretehBw! named · YerbinSung received, the * io »n The point of view of 160 ° C (ItofUr-Blocfc) has

Betspiel 5Bet game 5

Elm lösung von 5,3 ε 2-Chlornlootincäure chlor ld in 4θ mi waasarfreiera Benzol wird mit einer Lösung von 7*5 g XyIidin in 20 ml Benzol behandelt, Nach 2 Stunden bei RaiBatessperatitf wird filtriert» mit Bansol und denn «it fceisssea Wasser geviasciToη und gotrocimet. Al» Produld; i«srdtn 7*0% a ö«*· oben goratRntsn Verbinduns ©rbalten« Sehraelzputnkt 1Ö4 G The solution of 5.3 ε 2-chloronlootinic acid chlorine ld in 4θ mi waasarfreiera benzene is treated with a solution of 7 * 5 g xyIidine in 20 ml benzene. After 2 hours at RaiBatessperatitf it is filtered »with Bansol and then« it fceisssea water is geviasciToη and gotrocimet. Al 'Produld; i «srdtn 7 * 0% a ö« * · above goratRntsn connection us © rbalten «Sehraelzputnkt 1Ö4 G

I SiI Si

fUr C14H15CIH21O ι 1Ö»?4 13^59for C 14 H 15 CIH 21 O ι 1Ö »? 4 13 ^ 59

10,62. 13,5510.62. 13.55

00980ä/17O0 .--■-*00980ä / 17O0 .-- ■ - *

BAD ORiGlNAUBAD ORiGlNAU

B^lB ^ l »Pie “Pie 1 6 a-Chleraleotinjlaorpholid 1 6 a-Chleraleotinjlaorpholide

Za einer Lösung iron 5 g 2-ChlornlcotiiieIurecM.orlcl la 15 Benzol wird eine Lösung vm 5 g Horpnolia in 15 el Btnsoi gegeben· Um rührt und kühlt, lHsst auf Raueteeptratur ervHraen und bringt da« Oeel »oh la 30 Minuten auf 600C. Nteh Abkühlung wird da· gebildete Morpholinhydrochlorld abfiltriert und da« Benzolflltrat elagedaapft« Der Bück-•tand kriat«111alert. Ale Produkt werden 5Λ β der oben genannten Verbindung erhalten· Scha»lzpunkt 940C (Kofier« BlOuIc). 2)«« Produkt 1st la Äther unlöslich und la Kesser leicht löellcin Za a solution iron 5 g 2-ChlornlcotiiieIurecM.orlcl la 15 Benzene is a solution vm 5 g Horpnolia in 15 el Btnsoi given · To stirred and cooled, ervHraen lHsst on Raueteeptratur and bring here, "ÖEL" oh la 30 minutes 60 0 C After cooling, the morpholine hydrochloride formed is filtered off and the benzene filtrate is removed. Ale product are obtained 5Λ β the above link · Saddle »lzpunkt 94 0 C (Kofler" BlOuIc). 2) «« Product 1st la ether insoluble and la kesser slightly loellcin

Analyset K Cl Analyzes K Cl

berechnet für cxo^LiclIi2O2 * " 15*65 calculated for c xo ^ Li clIi 2 O 2 * " 15 * 65

gefundene -found -

2-Chlor»K-di&thjlnloot lnaiald2-chloro »K-di & thjlnloot lnaiald

einer Löaung von 2-Chlornlcotija3iiurcchlorld in 100 ml Benzol wsrtfen unter HOhren lö & öiäthylaain gegeissn, gut ßefcUhlt wird· Das öQBilach erstarrt., iian lässt mit Baumtemperotur nrw&rmn und bringt oma Gemisch ία %Q iiirui- ten auf 50 bis 60°C, Hach Abkülilung auf ilsuraterapöratur a Löaung of 2-Chlornlcotija3iiurcchlorld in 100 ml of benzene wsrtfen under HOhren lö & öiäthylaain gegeissn is well ßefcUhlt · The öQBilach solidifies., Ilan in Israel can with Baumtemperotur NRW & rmn and brings oma mixture ία% Q iiirui- th to 50 to 60 ° C, Hach Cooling down to ilsuraterapöratur

009 809/1700 - ' -, -009 809/1700 - '-, -

BAD ORiGJNAl. BAD ORiGJNAl.

daa gebildete Diäthylaraliihydroöhlorid abßenutseht* Da a Beiwtolfiltrat wird unter vermindertem X)rucfc eingeengt. Smr Ölige RUokstand wird destillierV und geht bei 175 öle 178°CAÖ mm Hg eis hlacaserltje Flüssigkeit über. Brechungsindex n2^ « 1,553. - l*5^% Css Produbt la?istellleiert»The diethyl aromatic hydrochloride formed is removed. The oily residue is distilled and passes over at 175 oils 178 ° CAÖ mm Hg ice hlacaserltje liquid. Refractive index n 2 ^ «1.553. - l * 5 ^% Css Produbt la? istellleiert » ea stehen gelassen wird.ea is left standing.

,,,Cl, für C10I^ClH2Ot . 16,67,,, Cl, for C 10 I ^ ClH 2 Ot. 16.67

g;«fuixleni Beispiel β g; «fuixleni example β

firfir

CO · NH-CO · NH-

UJ1__. Cl UJ1__. Cl

CF*CF *

g 2-Chlorniaotins!tureQhioitii!i 16,?·^ ra-Trlfluormethyl· anilin und 50 ml Tetrahydrofuran wrden 4% Minuten auf dan Ölbad teei 7O0C an Rückfluss erhitzt. Das α-Trifluor- «ethylanllinhyörochlorid wird abfiltriert· Zum Plltrat «nrden JOO ml Wasser gegeben* Ein weise*a kristallisiertes Produkt scheidet sich eb, das aus Benzol urakristalliaiert wtrd. 8,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C worden erhalten.g 2-Chlorniaotins! tureQhioi t ii! i 16? · ^ ra-Trlfluormethyl · aniline, and 50 ml of tetrahydrofuran heated wrden 0 C to reflux for 4% minutes in dan oil bath TEEI 7O. The α-trifluoro-ethylaniline-hydrochloride is filtered off. JOO ml of water are added to the filtrate. 8.5 g of product with a melting point of 120 to 121 ° C. were obtained.

Analyse t C H H ClAnalysis t C H H Cl

berechnet fürcalculated for

gefunden! 52*oo 2,96 9,29 11*95found! 52 * oo 2.96 9.29 11 * 95

2-Cülor-M-( fl<^ iSthyl aminoäthyl )nic ot inaaid2-Cülor-M- (fl <^ iSthyl aminoethyl) nic ot inaaid

CO - KH - CIl2 «· CVl2 - HCO - KH - CIl 2 «· CVl 2 - H

009809/1700 c Ti ^1ZZi 009809/1700 c Ti ^ 1 ZZi

2:3 BAD ORIGINAL 2: 3 BATHROOM ORIGINAL

Zii einer LSaung von 9 g S^hloraicGtinaSureoalorid in 58 al Tetralin--©furan nivä eine Lösung von β g ß-Ciätliyl· fttBinG&thylatnin in 80 ΐαΐ Tetrahydrofuran gegeben. Die Reek* tion ist etiirli exotherm. Das Gemisch trennt eich in cnei sehichten und wird 45 Minuten Kt RückTluee erhitzt· Hech Abkilhlung »ird öio untere viskos© Schiebt ^«kontiert· Man «sacht mit JO^-lgem iJafcrlumhyöroxyc! eXkeliech und extrahiert mit zither. Mim trocknet Über Kaliumcarbonat, dampft das Lösungsmittel ab und rektifiziert den Rückatand unter vermiiKiorteni X^riick* Hierbei «erden 8 g eines öle To a solution of 9 g of S ^ hloraicGtinaSureoalorid in 58 al tetralin-- © furan nivä a solution of β g ß-CiätliylfttBinG & thylatnin in 80 ΐαΐ tetrahydrofuran is given. The reaction is somewhat exothermic. The mixture separates into custody CNEI sehichten and 45 minutes Kt RückTluee heated · Hech Abkilhlung "ill öio lower viscous © Pushes ^" assigned to an account · Man "gently with JO ^ -lgem iJafcrlumhyöroxyc! eXkeliech and extracted with zither. Mim dries over potassium carbonate, evaporates the solvent, and rectifies the residue under vermilion

iii dar* bei 2Q2 bis 2Qk°C/ 7 mm Hg überßeht. ist blaaügelb und hot ei mm Erecliunßsinciex ε^ voniii is overturned at 2Q2 to 2Qk ° C / 7 mm Hg. is blaaügelb and hot ei mm Erecliunßsinciex ε ^ of

Analyse t g Cl Analysis tg Cl

Berechnet für C^gU. ACIlUOt 16,45 13 _Calculated for C ^ PDO. ACIlUOt 16.45 13 _

gefunden» 16,12 15*73found »16.12 15 * 73

Beispiel 10
2-Chlor-Ji(dii3opropyl)nlcotina«ld Example 10
2-chloro-ji (dii3opropyl) nlcotina "ld

CO-IfCO-If

CBCB

CHCH

15/7 S 2*Chlornlcotlnsuureekilorld# 20 s Diiaopropylarain und 100 ral Tetrahydrofuran werden 45 Hinuten an RUekfluee er« hltzt. Daa Diibpropyloralnhydrochlorid wird abfiltriert. Dos Piltrat wird Bit 400 ml Hasser verdünnt. Die Kristallta«tion15/7 S 2 * Chlornlcotlnsuureekilorld # 20 s Diiaopropylarain and 100 ral tetrahydrofuran are 45 minutes in return. The diibpropyloral hydrochloride is filtered off. Dos Piltrat is diluted bit 400 ml Hasser. The crystal station

009809/1700 8AD original009809/1700 8AD original

durch Reiben und Kühlen Ausgelöst. Da· erhaltene dukt (17 g) wird aus Xsopropyl&ther umkrlatallisiert. Hier bei »erden 12 g Produkt von SehetIipunkt 119°C erhalten.Triggered by rubbing and cooling. Da · received product (17 g) is recrystallized from xsopropyl & ether. here on earth, 12 g of product were obtained at 119 ° C.

Analyse! 1! Si Analysis ! 1! Si

Berechnet für C12H17ClM2Oi 11,65 14.72Calculated for C 12 H 17 ClM 2 Oi 11.65 14.72

gefunden* 11,66 1**90found * 11.66 1 ** 90

-H-( o-car boxy ph· nyl)nlc ot ln*«id-H- (o-car boxy ph · nyl) nlc ot ln * «id

Zu einer Lösung von 8*5 g 2-Chlornleotlnaaur«ohlorld In *>0 eil Tetrahydrofuran wird eine Lorning von 14 g Anthranilsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben· Ein feste* gelbes Produkt scheidet sich ab, während des Cealaoh sich leicht erwärmt, Man rührt >0 Minuten bei Raumtemperatur und lässt soch 1 Stunde stehen· Man filtriert das Anthranilsäurenydroohlorld ab und behandelt die Tatrahydrofuranlösung mit 800 tal Wasser. Die erhaltene we is se Fällung wird aus Alkohol umkristalllsiert· 3ohraelzpunkt auf dea Kofler-BlookTo a solution of 8 * 5 g of 2-Chlornleotlnaaur «ohlorld In *> 0 eil tetrahydrofuran, a lorning of 14 g of anthranilic acid in 100 ml of tetrahydrofuran is added > 0 minutes at room temperature and can soch 1 hour, · the Anthranilsäurenydroohlorld is filtered off and treated the Tatrahydrofuranlösung 800 tal water. The white precipitate obtained is recrystallized from alcohol 5 (Zersetzung und Entwicklung von IKl)* Diese Verbin-5 (decomposition and development of ICl) * This compound

ti"4 ti " 4

dung (12»5 ε) ist/eine1 Katrluffibicarbonatlösunjs löslich.dung (12 »5 ε) is / a 1 Katrluffibicarbonatlösung soluble.

Analyse« 11 ClAnalysis «11 C l

Bareehnot für C1 -,iUClKLO«t Bareehnot for C 1 -, iUClKLO « t 10»IS 12,Sl10 »IS 12, Sl

BAD ORiGlNAL 00 9809/170 0BAD ORiGlNAL 00 9809/170 0

Claims (17)

- ίο - Patentansprüche- ίο - claims 1.) a-Chlornicotinsäurederivate der Formel1.) a-chloronicotinic acid derivatives of the formula CO-(O- R) - NCO- (O- R) - N sowie ihre Säureadditionssalze für den FaIl1 daß die Verbindungen Amine sind, und die Salze mit Basen für den Fall, daß die Verbindungen Carboxylgruppen enthalten, wobei in der Formel η = 0 oder 1 ist, R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 für den Fall, daß η = 0 ist, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R, und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten einkernigen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Atomen bedeuten, während für den Fall, daß η =1 ist, R, und R2 jeder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten einkernigen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. and their acid addition salts for the case 1 that the compounds are amines, and the salts with bases for the case that the compounds contain carboxyl groups, where η = 0 or 1 in the formula, R is a straight or branched-chain alkylene radical with 2 to 6 Carbon atoms, R 1 for the case that η = 0, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl, substituted phenyl or dialkylaminoalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group and R 2 is hydrogen or an alkyl radical with 1 to 4 Carbon atoms or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom denote a saturated mononuclear heterocyclic ring having 5 to 7 atoms, while in the case where η = 1, R 1 and R 2 are each an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or together with the adjacent nitrogen atom denote a saturated mononuclear heterocyclic ring having 5 to 7 carbon atoms. 2.) 2-Chlornicotinsäurederivat nach Anspruch 1, worin η = 1 und R1 und R2 beide Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.2.) 2-chloronicotinic acid derivative according to claim 1, wherein η = 1 and R 1 and R 2 are both alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, as well as their acid addition salts. 009809/1700 "009809/1700 " ünieriajcn ν.1... - „., -...,·.·,.] Satz 3 de»Ändern*»««*v.4,4, ünieriajcn ν. 1 ... - "., -..., ·. · ,.] Sentence 3 de" Change * """* v.4,4, - ii- ii 3«) 2-Ghlornieotinsäurederivat nach Anspruch 1, worin η - Ό ist und R, und R0 jeder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin» oder Morpholinrest bedeuten.3 «) 2-Glornieotinsäurederivat according to claim 1, wherein η is - Ό and R 1 and R 0 each represent an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or together with the adjacent nitrogen atom a pyrrolidine, piperidine or morpholine radical. 4.) g-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 1, worin η ~ O, Rg Wasserstoff und R1 ein Hydroxyphenyl--,, Dimethylphenyl-., Trifluormethy !phenyl-,» Carboxyphenyl« oder Dlalkylaminoalkylrest ist, in dem Jeder Allcylrest 1 bis 4 Kohlen« stoffatome hat,, sowie für den Fall, daß R, ein Carboxyphenylrest ist, die Salze mit Basen bzw« für den Fall, daß R1 ein Dialkyiaminoalkylrest ist, die Säureadditionssalze. 4.) g-chloronicotinic acid derivatives according to claim 1, wherein η ~ O, Rg is hydrogen and R 1 is a hydroxyphenyl-- ,, dimethylphenyl-, trifluoromethylphenyl, "carboxyphenyl" or alkylaminoalkyl radical in which each alkyl radical is 1 to 4 carbons "Has substance atoms, and if R 1 is a carboxyphenyl radical, the salts with bases or" if R 1 is a dialkyiaminoalkyl radical, the acid addition salts. 5·) S-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 2, worin R den Rest -CH2-CH(CH3)CH2- und R1 und Rg beide einen Methylrest bedeuten, sowie ihre Säureaddlti .ssalze.5 ·) S-chloronicotinic acid derivatives according to claim 2, wherein R is the radical -CH 2 -CH (CH 3 ) CH 2 - and R 1 and R g are both a methyl radical, and their acid addition salts. 6.) S-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 2, worin R den Rest -GHg-CH2- und R1 und Rg beide einen Äthylrest bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.6.) S-chloronicotinic acid derivatives according to claim 2, wherein R is the radical -GHg-CH 2 - and R 1 and Rg both represent an ethyl radical, as well as their acid addition salts. 7.) S-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 4, worin R1 ein p-Hydroxyphenylrest ist. 7.) S-chloronicotinic acid derivatives according to claim 4, wherein R 1 is a p-hydroxyphenyl radical. 8,) Ö-ChlörnieotinsÄurederivate nach Anspruch 4, worin R1 ein o-Hydroxyphenylrest ist.8,) Ö-ChlörnieotinsÄurderivate according to claim 4, wherein R 1 is an o-hydroxyphenyl radical. 9.) 2-ChlomicotinsHurederivate nach Anspruch 4, worin R1 einen 2,3-Pimethylphenylrest bedeutet.9.) 2-ChlomicotinsHurederivate according to claim 4, wherein R 1 is a 2,3-Pimethylphenylrest. 10.) a-ChlornicotlnsMurederivate nach Anspruch J5# worin R1 und R2 zusammen den Morpholinring bilden. 10.) a-ChlornicotlnsMure derivatives according to claim J5 # wherein R 1 and R 2 together form the morpholine ring. 009809/1700 bad original009809/1700 bad original 11.) 2-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch J5, worin R, und Rg beide den Äthylrest bedeuten.11.) 2-chloronicotinic acid derivatives according to claim J5, wherein R, and Rg both mean the ethyl radical. 12.) 2-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 4, worin R, ein m-Trifluormethylphenylrest ist.12.) 2-chloronicotinic acid derivatives according to claim 4, wherein R 1 is an m-trifluoromethylphenyl radical. IjJ.) ^-Chlornicotinsaurederivate nach Anspruch 4, worin R, ein ß-Diäthylaminoäthylrest ist, sowie deren Säureadditionssalze. IjJ.) ^ -Chlornicotinsaurederivate according to claim 4, wherein R, is a ß-diethylaminoethyl radical, as well as their acid addition salts. 14.) 2-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 3, worin R, und Rp beide einen Isopropylrest bedeuten.14.) 2-chloronicotinic acid derivatives according to claim 3, wherein R, and Rp both represent an isopropyl radical. 15.) 2-Chlornicotinsäurederivate nach Anspruch 4, worin R, einen o-Carboxyphenylrest bedeutet, sowie ihre Salze mit Basen.15.) 2-chloronicotinic acid derivatives according to claim 4, wherein R, means an o-carboxyphenyl radical, as well as their salts with bases. l6.) Pharmazeutisches Gemisch, gekennzeichnet durch einen Gehalt von wenigstens einem 2-Chlornicotinsäurederivat nach Anspruch 1 bzw. eines nicht-toxischen Salzes davon in Verbindung mit einer erheblichen Menge eines pharmazeutischen, mit dem Nicotinsäurederivat verträglichen Trägers.l6.) Pharmaceutical mixture, characterized by a content of at least one 2-chloronicotinic acid derivative according to claim 1 or a non-toxic salt thereof in connection with a significant amount of a pharmaceutical, with the nicotinic acid derivative compatible carrier. 17.) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 2-Chlornlcotinsäure der folgenden Formel:17.) Process for the preparation of new derivatives of 2-chloro-nicotinic acid of the following formula: und ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze, wobei in der Formel η O oder 1 ist, R ein niederer Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette ist und R1 undand their non-toxic acid addition salts, where in the formula η is O or 1, R is a lower alkylene radical with a straight or branched chain and R 1 and 009809/1700 . .„n ^ -009809/1700. . " N ^ - r-j: , ι ;;«i/:y Bad r -j:, ι ;; «i /: y bath Rp* gesondert betrachtet, gleich- oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten, Trifluormethyl- oder Carboxylgruppen als Substituenten, oder einen niederem Dialkylrest, niederen Aminoalkylrest darstellen, wobei Jedoch R, und R2 nicht beide ein Wasserstoff atom sein können* oder R, und Rp mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, an einem Heterocyclus beteiligt sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenide von 2-ehlornieotinsäure, vorzugsweise des Säürechlorid, mit einem Ämto der FormelRp * considered separately, can be identical or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical or a phenyl radical or a substituted phenyl radical, with one or more hydroxyl groups, lower alkyl radicals, trifluoromethyl or carboxyl groups as substituents, or a lower dialkyl radical, lower aminoalkyl radical represent, where, however, R, and R 2 cannot both be a hydrogen atom * or R, and Rp with the nitrogen to which they are bonded can be involved in a heterocycle, characterized in that halides of 2-ehlornieotinic acid, preferably of the acid chloride, with an Ämto of the formula ±n der B, Rw> R- wad η die genannte Bedafcung haben, vorzugsweise In einem wasserfreien Lösungsmittel,, wie Benzol ©€ter Ttefcra*^öröftaran, gegebenenfalls bei erhöhter ■Eemperatur vom beispielsweise 50° bis 10(Ai umsetzt. ± B, Rw> R- wad n η said Bedafcung have, preferably in an anhydrous solvent such as benzene ,, © € ter Ttefcra * ^ öröftaran, is reacted, for example, from 50 ° to 10 (Ai optionally at elevated ■ Eemperatur. BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
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