DE1593403A1 - Process for the preparation of sulfonic acid derivatives of the tetracyclines - Google Patents
Process for the preparation of sulfonic acid derivatives of the tetracyclinesInfo
- Publication number
- DE1593403A1 DE1593403A1 DE19661593403 DE1593403A DE1593403A1 DE 1593403 A1 DE1593403 A1 DE 1593403A1 DE 19661593403 DE19661593403 DE 19661593403 DE 1593403 A DE1593403 A DE 1593403A DE 1593403 A1 DE1593403 A1 DE 1593403A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tetracycline
- tetracyclines
- acid
- sulfonic acid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
5 KDLN-UNDBNTHAI. PITH-XINTQIN-STiASSl S5 KDLN-UNDBNTHAI. PITH-XINTQIN-STiASSl S.
Köln, den 26,JuIi 1966 Eg/Sl/Stü.Cologne, June 26th, 1966 Eg / Sl / Stü.
SOCIETE D'EXPLOITATION DES LABORATOIRES BOTTU, 115, rue N.D. des Champs, Paris, Frankreich SOCIETE D'EXPLOITATION DES LABORATOIRES BOTTU, 115, rue ND des Champs, Paris, France
Verfahren zur Herstellung von Sulfoneäurederivaten der Tetracycline Process for the preparation of sulfonic acid derivatives of the tetracyclines
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonaäurederivaten der Tetracycline, nach dem lösliche stabile Stoffe erhalten werden, die die antibiotische Wirksamkeit der Ausgangeprodukte vollständig beibehalten.The invention relates to a method of manufacture of sulfona acid derivatives of the tetracyclines, according to the soluble stable substances are obtained, which completely retain the antibiotic effectiveness of the starting products maintained.
Es ist bekannt, daß die Verwendung von Tetracyclinen durch Schwierigkeiten eingeschränkt wird, die einesteils von der mangelnden Wasserlöslichkeit dieser Pro- ; dukte und andererseits von ihrer relativen Unbeständigkeit herrühren. Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, wurden verschiedene Verfahren vorgeschlagen. So konnten die Tetracycline dadurch wasserlöslich gemacht werden, daß man sie mittels einer starken Säure in ihre Salze \ überführte oder daß man sie einer chemischen Umwand lung unterwarf, beispielsweise mit Hilf· der Mannich-Reaktion. Zum großen Nachteil dieser Verfahren führen diese chemischen Reaktionen im allgemeinen bei den Tetracycline zu einer Epiraerllation, di· lieh in jedem Fall durch eine Erniedrigung der antibiotlichen Wirksamkeit der so erhaltenen Verbindungen« beiogtn auf das Ausgangsproduict, ausdrückt. Bs wurde weiterhin ftstgt- It is known that the use of tetracyclines is limited by difficulties, partly due to the lack of water solubility of these pro- ; and, on the other hand, stem from their relative volatility. Various methods have been proposed to overcome these difficulties. Thus, the tetracyclines have been made water-soluble in that they are transferred by means of a strong acid or their salts in \ that they a chemical Encrypt lung subjected, for example with the auxiliary · Mannich reaction. To the great disadvantage of these processes, these chemical reactions generally lead to ep iraerization in the case of the tetracyclines, which in any case is expressed by a reduction in the antibiotic effectiveness of the compounds thus obtained, in addition to the starting product. Bs continued to be
nnot?Q/1 äfft v . <nnot? Q / 1 äfft v . <
BAD OFHGiNALBAD OFHGiNAL
-2- 15934Q3-2- 15934Q3
stellt, daß die Alterung der Tetracycline ebenfalls die Epimerisation und die außerordentliche Verminderung der antibiotischen Aktivität dieser Produkte während einer längeren Lagerung mit sich bringt.represents that the aging of the tetracyclines also affects the Epimerization and the extraordinary reduction in antibiotic activity of these products during prolonged storage.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte zeichnen sich durch ihre Alterungsbeständigkeit, ihre antiblotische Aktivität, die wenigstens gleich der Aktivität des als Ausgangsprodukt verwendeten Tetracycline ist,und ihren amphoteren Charakter aus, der es gestattet, durch Reaktion mit Säuren oder Basen Salze herzustellen. Diese Salze sind ebenfalls in Wasser löslich, stabil und besitzen eine hohe antibiotische Wirksamkeit.The products produced according to the invention are distinguished by their resistance to aging, their antiblotic activity, which is at least equal to the activity of the als The starting product used is tetracyclines, and their amphoteric character, which allows salts to be produced by reaction with acids or bases. These Salts are also soluble in water, stable and have a high antibiotic activity.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurederivaten der Tetracycline, das dadurch gekennzeichnet ist, daß-man ein Tetracyclin mit einem Sulton der FormelThe invention relates to a process for the preparation of sulfonic acid derivatives of the tetracyclines, which is characterized in that a tetracycline-one with a sultone of the formula
(OHj)n - SO2 (OHj) n - SO 2
in der η 3 oder 4 bedeutet, in etwa stöchiometrisehen Mengen umsetzt, Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Tetracyclin kann beispielsweise Tetracyclin, Oxytetracyolin, Chlortetracyclin oder Dimethylchlortetracyclin sein. in which η 3 or 4 means, in approximately stoichiometric amounts, the tetracycline used as starting compound can be, for example, tetracycline, oxytetracyoline, chlortetracycline or dimethylchlorotetracycline .
Naoh einer bevorzugten Auefuhrungsform der Erfindung wird die Reaktion in einem Lösungsmittel für die Reaktionateilnehmer, beispielsweise in Dioxan, bei Raumtemperatur oder naoh leichtem Erwärmen und unter konstante» Rühren durchgeführt. Unter diesen Bedingungen scheidetAccording to a preferred embodiment of the invention the reaction in a solvent for the reaction participants, for example in dioxane, at room temperature or naoh gentle heating and under constant » Stirring carried out. Divorces under these conditions
009I2S/1S30 BAD 009I2S / 1S30 BAD
sich das hergestellte Derivat aus dem Reaktionsgemisch ab, aus dem man es durch Absaugen gewinnt. Nach dem Waschen trocknet man es vorzugsweise unter Vakuum bei Raumtemperatur.the derivative produced from the reaction mixture, from which it is obtained by suction. After washing, it is preferably dried under vacuum at room temperature.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Salze von Basen wird im allgemeinen durch Reaktion des hergestellten Tetraoyclinderivats mit mineralischen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyderjoder organischen Basen, wie einfachen oder komplexen Aminen, wie beispielsweise Triäthylamin, oder D-eC-Aminobenzylpenicillin vorgenommen. Wenn zur Herstellung der Salze tertiäre Amine verwendet werden, kann die erfindungsgemäße Herstellung des Tetracyclinderivats auf folgende Weise durchgeführt werden: Man setzt den inneren Ester der entsprechenden Hydroxyalkansulfonsäure mit dem gewählten tertiären Amin in einem organischen Lösungsmittel um, wobei ein intermediäres Derivat der FormelThe preparation according to the invention of the salts of bases is generally produced by reacting the tetraoycline derivative with mineral bases, such as alkali or alkaline earth hydroxide or organic bases, such as simple or complex amines, such as, for example Triethylamine, or D-eC-aminobenzylpenicillin performed. If tertiary amines are used to prepare the salts, the preparation according to the invention can be carried out of the tetracycline derivative can be carried out in the following way: The inner ester of the corresponding hydroxyalkanesulfonic acid with the selected tertiary amine in an organic solvent um, being an intermediate derivative of the formula
entsteht, in der R, Rf und R" gleiche oder verschiedene Reste des verwendeten Amins und η 3 oder 4 bedeutet. Die erhaltene Verbindung läßt man dann mit.einem der genannten Tetracycline reagieren und gewinnt das im Reaktionsmedium gebildete Salz des tertiären Amins mit an sich bekannten Mitteln. Es wird bevorzugt, die erste Stufe der Reaktion in Dioxan als Lösungsmittel unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 4O0C durchzuführen. Dabei beobachtet man die Kristallisation des intermediären Derivats, das man, ohne ee aus demarises in which R, R f and R "mean the same or different radicals of the amine used and η 3 or 4. The compound obtained is then allowed to react with one of the tetracyclines mentioned and the salt of the tertiary amine formed in the reaction medium is also obtained is known agents. It is preferred to carry out the first stage of the reaction in dioxane as a solvent under stirring at a temperature of about 4O 0 C. It is observed that crystallization of the intermediate derivative, the one without ee from the
BADBATH
009829/1930009829/1930
Reaktionsmedium abzutrennen, absitzen läßt. Dann gibt man auf einmal die entsprechende Menge des gewählten Tetracyclinderivats zu und rührt längere Zeit bei Räumt emperatur.Separate reaction medium, allow to settle. Then there the appropriate amount of the selected tetracycline derivative is added at once and the mixture is stirred for a longer period of time Clears temperature.
Man gewinnt das gewünschte Salz durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit zum Reaktionsmedium, in welcher es unlöslich ist, wie Äther oder Isopropanol, und trocknet das Produkt beispielsweise unter Vakuum.The desired salt is obtained by adding an organic liquid to the reaction medium in which it is insoluble, like ether or isopropanol, and dries the product for example under vacuum.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Salze von Säuren erfolgt im allgemeinen durch Reaktion des erhaltenen Derivats mit einer mineralischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Aryl- oder Alkylsulfonsäuren.The preparation according to the invention of the salts of acids generally takes place by reaction of the derivative obtained with a mineral or organic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, Maleic acid, aryl or alkyl sulfonic acids.
In dem speziellen Fall der Herstellung der Salze von Chlorpropansulfonsäure oder Chlorbutansulfonsäure geht man von dem Hydrochlorid des Tetracyclins aus, welches man mit zwei Mol des inneren Esters der Hydroxypropansulfonsäure oder der Hydroxybutansulfonsäure umsetzt. Man führt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel unter Rühren bei einer Temperatur durch, die keine Zersetzung der Reaktionsteilnehmer hervorruft. Das entstandene Salz gewinnt man durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit zum Reaktionsmedium, in der es unlöslich ist, wie Äthyläther oder Isopropanol, und trocknet das Produkt mit gebräuchlichen Mitteln.In the special case of the preparation of the salts of chloropropanesulfonic acid or chlorobutanesulfonic acid, the starting point is the hydrochloride of tetracycline, which is reacted with two moles of the inner ester of hydroxypropanesulfonic acid or hydroxybutanesulfonic acid. The reaction is carried out in an organic solvent with stirring at a temperature which does not cause decomposition of the reactants. The resulting salt is obtained by adding an organic liquid in which it is insoluble, such as ethyl ether or isopropanol, to the reaction medium, and the product is dried using conventional means.
Diese verschiedenen Salze zeigen den außerordentlichen Vorteil, daß sie sehr gut wasserlöslich sind, und daß ihre Lösungen klar und durchsichtig bleiben, während man bei anderen wasserlöslichen Tetracyolinderivaten eine Braunfärbung und/oder eine Trübung beobachtet, die von einer Ausfällung gefolgt wird. These various salts have the extraordinary advantage that they are very soluble in water and that their solutions remain clear and translucent, while with other water-soluble tetracyoline derivatives a brown coloration and / or cloudiness is observed which is followed by a precipitation.
0 0 9&2 9 /1 9 3 0 BA0 0 0 9 & 2 9/1 9 3 0 BA0
Die erfindungsgemäßen Derivate und ihre Salze zeigen interessante bakterizide und bakteriostatische Eigenschaften gleichzeitig gegenüber Kokken und grampositiven und gramnegativen Bazillen, gewissen Actinomyceten und gewissen Rickettsien.The derivatives according to the invention and their salts show interesting bactericidal and bacteriostatic properties at the same time against cocci and gram-positive and gram-negative bacilli, certain actinomycetes and certain rickettsiae.
Sie werden daher in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin als Bestandteile von Medikamenten zur digestiven, parenteralen oder lokalen Verabreichung verwendet. Solche Medikamente können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelkapseln, Salben, Injektionslösungen, Sirup vorliegen, enthalten als aktives Prinzip ein oder mehrere der erfindungsgemäßen Derivate und/oder ihre Salze in den Dosen oder Konzentrationen, welche die tägliche Verabreichung von 0,10 bis 3 g pro Tag des aktiven Prinzips beim Menschen gestatten. Die Medikamente werden zusammen mit den üblichen Trägern konfektioniert, wie Stärke, Magnesiumstearat, Lactose, Gelatine, halbsynthetischen Glyceriden, Kakaobutter, wässrigen oder nichtwässrigen Trägern, pflanzlichen ölen, Dispergiermitteln und verschiedenen Aromastoffen und Konservierungsmitteln.They are therefore used in human medicine or veterinary medicine used as components of medicaments for digestive, parenteral or local administration. Such drugs can be in the form of tablets, coated tablets, Capsules, gel capsules, ointments, injection solutions, syrups contain one or more as an active principle of the derivatives according to the invention and / or their salts in the doses or concentrations which the daily Administration of 0.10 to 3 g per day of the active principle allow in humans. The drugs are packaged together with the usual carriers, such as Starch, magnesium stearate, lactose, gelatin, semi-synthetic glycerides, cocoa butter, aqueous or non-aqueous carriers, vegetable oils, dispersants and various flavorings and preservatives.
Die erfindungsgemäße Herstellung von Sulfonsäurederivaten der Tetracycline und ihrer Salze mit Basen oder Säuren wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.The inventive preparation of sulfonic acid derivatives of tetracyclines and their salts with bases or Acids is illustrated by the following examples.
Zu einer Lösung von 20 g des Inneren Esters der 3-Hydroxypropan-1-sulfonsäure in 100 ml Dloxan werden auf einmal unter Rühren 55,5 g Tetracyclinbase gegeben.To a solution of 20 g of the inner ester of 3-hydroxypropane-1-sulfonic acid 55.5 g of tetracycline base are added all at once to 100 ml of Dloxan with stirring.
Nach etwa 10 Minuten fort ge set st ent Rühren beobachtet man die Bildung eines kristallinen gelben Niederschlags.After stirring continued for about 10 minutes, stirring was observed one sees the formation of a crystalline yellow precipitate.
Man läßt 2 Stunden lang absitzen, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Dioxan und anschließend mit Äther. Dann trocknet man unter Vakuum über P2°5*It is allowed to settle for 2 hours, and the precipitate is filtered off with suction and washed with dioxane and then with ether. Then it is dried under vacuum over P2 ° 5 *
Es werden 61 g (Ausbeute 55 %) des Tetracyolinpropansultons erhalten.61 g (yield 55 %) of the tetracyoline propane sultone are obtained.
ftflflooö/IOin BAD CRiGlNALftflflooö / IOin BAD CRiGlNAL
Durch Konzentrieren der Mutterlauge gewinnt man weitere 6 g dieses Produktes.A further 6 g of this product are obtained by concentrating the mother liquor.
Das Tetracyclinpropansulton wird in Form eines mikrokristallinen Pulvers von blaßgelber Farbe erhalten, das in alkalischen und sauren Lösungen löslich und in Wasser, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich ist. Die Verbindung besitzt die folgenden Eigenschaften:The tetracycline propane sultone is in the form of a microcrystalline Obtained powder of pale yellow color, soluble in alkaline and acidic solutions and in water, Ether, benzene and chloroform is insoluble. The connection has the following properties:
Spezifische Drehung Ij^J D = -189°'+, 1°, gemessen in 0,1 η-Chlorwasserstofflösung.Specific rotation Ij ^ J D = -189 ° +, 1 °, measured in 0.1 η-hydrogen chloride solution.
Ultraviolettabsorption, gemessen in 0,001jiiger Lösung in 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure:Ultraviolet absorption measured in a 0.001 solution in 0.1 n-hydrochloric acid:
2 Minima bei 232 m μ und 300 m μ
2 Maxima bei 270 m yu und 358 m ju
Analyse: c 2kh 28oioN2S 2 minima at 232 m μ and 300 m μ
2 maxima at 270 m yu and 358 m yu
Analysis: c 2 k h 2 8 o io N 2 S
Gehalt an Antibiotikum:Antibiotic content:
theoretisch: 848,7 Mg/mg (aus Tetracyclin eines Gehalts von 1000 yug/mg) theoretical: 848.7 mg / mg (from tetracycline with a content of 1000 yug / mg)
eingesetztes Tetracyclin: 990 jug/irig erwarteter Gehalt : 839 jig/irig tatsächlicher Gehalt : 848 /ig/mg tetracycline employed: 990 jug / irig expected content: 839 jig / irig actual content: 848 / ig / mg
Nach zweijähriger Lagerung des Produktes und von Tetracyclin wurden folgende Ergebnisse festgestellt: After two years of storage of the product and tetracycline, the following results were found:
als zu Beginn, die an exponierteren Teilen desthan at the beginning, those on more exposed parts of the
Färbung ist unverändert. Aktivität tetracyclin: 920 yug/rag - Aktl*it»teverlutt von 1% Color is unchanged. Activity tetracycline: 920 yug / rag - Aktl * it »teverlutt of 1%
BAD OFHGiNAtBAD OFHGiNAt
,Beispiel 2 , Example 2
Unter leichtem Erwärmen löst man 5,66 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Tetracyclinprop-ansultons in 200 ml Methanol. Dann gibt man der Lösung nach und nach unter Rühren 4 g feinpulverisiertes D-oC-Aminobenzylpenicillin zu. Man kühlt sofort nach der Zugabe in fließendem kaltem Wasser und filtriert, so daß eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 25°'+.'5° verdampft. Man verreibt den Rückstand mit Äther, saugt ab und wäscht mit Äther nach. Dann trocknet man den Niederschlag im Vakuum über Phosphorpentoxyd, wobei man 9 g (Ausbeute 98 %) des Salzes aus D-oC-Aminobenzylpenicillin und Tetracyclinpropan- " sulton erhält. Dieses Salz stellt ein blaßgelbes Pulver dar, das in Wasser löslich ist.With slight warming, 5.66 g of the tetracycline propanesultone obtained according to Example 1 are dissolved in 200 ml of methanol. Then 4 g of finely powdered D-oC-aminobenzylpenicillin are gradually added to the solution with stirring. Immediately after the addition, the mixture is cooled in running cold water and filtered, so that a clear solution is obtained. Then the solvent is evaporated off under reduced pressure at a temperature of 25 ° ± 5 °. The residue is triturated with ether, filtered off with suction and washed with ether. The precipitate is then dried in vacuo over phosphorus pentoxide, 9 g (98 % yield) of the salt of D-oC-aminobenzylpenicillin and tetracycline propane sultone being obtained. This salt is a pale yellow powder which is soluble in water.
Tetracyclin 48,52Tetracycline 48.52
48,0848.08
Man löst 5,06 g Triäthylamin in 20 ml Methanol und fügt auf einmal 11,32 g Tetracyclinpropansulton zu. Dann gibt man Äther zu und verreibt mit dem gleichen Lösungsmittel den entstandenen Niederschlag, den man absaugt, wäscht und unter Vakuum bei Raumtemperatur über J^S trocknet. Es werden 10 g (Ausbeute 61,4 %) des Triäthylammoniumsalzes von Tetracyclinpropansulton in Form eines blaßgelben Pulvers erhalten, das in Wasser sehr leicht löslich ist.5.06 g of triethylamine are dissolved in 20 ml of methanol and 11.32 g of tetracycline propane sultone are added all at once. Then ether is added and the precipitate formed is triturated with the same solvent, which is filtered off with suction, washed and dried under vacuum at room temperature over J ^ S. 10 g (yield 61.4 %) of the triethylammonium salt of tetracycline propane sultone are obtained in the form of a pale yellow powder which is very easily soluble in water.
BAD CR GINALBAD CR GINAL
0 09829/19300 09829/1930
Durch Konzentrieren der Mutterlauge unter Vakuum gewinnt man weitere 5 g des Derivats, so daß die Ausbeute auf 95 % steigt.By concentrating the mother liquor in vacuo, another 5 g of the derivative are obtained, so that the yield increases to 95 % .
Zu einer Lösung von 5,06 g Triäthylamin in 20 ml Dioxan gibt man auf einmal 2,50 g des inneren Esters der 3-Hydroxypropan-l-sulfonsäure. Unter Rühren erhitzt man auf etwa 4o°C, wobei man die Bildung von Kristallen ] des Sulfobetaine beobachtet. Dann läßt man 30 Minuten lang ruhen, kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur und gibt auf einmal 8,9 g Tetracyclinbase zu. Dieses Gemisch rührt man etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann fällt man das gewünschte Derivat durch Zugabe von Äther aus. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Äther und trocknet unter Vakuum über PpOi- bei Raumtemperatur. Es werden 11 g des Triäthylammoniumsalzes von Tetracyclinpropansulton erhalten. Durch Konzentrieren der Mutterlauge unter Vakuum gewinnt man weitere 5 g des Derivats.2.50 g of the internal ester of 3-hydroxypropane-1-sulfonic acid are added all at once to a solution of 5.06 g of triethylamine in 20 ml of dioxane. With stirring, heated to about 4o ° C, wherein it is observed the formation of crystals] of sulfobetaines. The mixture is then left to stand for 30 minutes, the mixture is cooled to room temperature and 8.9 g of tetracycline base are added all at once. This mixture is stirred for about 2 hours at room temperature. The desired derivative is then precipitated by adding ether. The precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried under vacuum over PpOi- at room temperature. 11 g of the triethylammonium salt of tetracycline propane sultone are obtained. A further 5 g of the derivative are obtained by concentrating the mother liquor under vacuum.
Unter Rühren werden 11 g Tetracyclinbase zu einer Lösung von 4,5 g des inneren Esters der 4-Hydroxybutan-1-sulfonsäure in 20 ml Aceton gegeben. Es tritt teilweise und exotherme Lösung ein. Dann hält man das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang in leichtem Sieden und läßt die erhaltene klare Lösung wieder auf Raumtemperatur abkühlen. Man dekantiert und nimmt den gebildeten Niederschlag unter Rühren in 200 ml Petrol-With stirring, 11 g of tetracycline base are added to a solution of 4.5 g of the internal ester of 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid given in 20 ml of acetone. Partial and exothermic solution occurs. Then you hold that The reaction mixture is boiled gently for 5 minutes and the clear solution obtained is allowed to return to room temperature cooling down. It is decanted and the precipitate formed is taken with stirring in 200 ml of petroleum
' 009829/1930 BAD OBIGlNAL'009829/1930 BAD OBIGINAL
äther auf. Dann läßt man sbsitzen und saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Petroläther und trocknet unter Vakuum. Man erhält 13 g Tetracyclinbutansulton in Form eines Pulvers von blaßgelber Farbe, das in Wasser unlöslich ist.ether on. Then let sit and suck the precipitate off, washed with petroleum ether and dried under vacuum. 13 g of tetracycline butane sultone are obtained in the form a powder of pale yellow color which is insoluble in water.
UV-Absorption in 0,001 Jfiger Lösung in 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure: 2 Maxima bei 270 und 357UV absorption in a 0.001 solution in 0.1 N hydrochloric acid: 2 maxima at 270 and 357
Analyse: COiHxPO11NoSAnalysis: COiH x PO 11 NoS
ίΌ' ° 1X * ' S N Tetracyclin Berechnet %: 5,59 4,86 76,60 ίΌ '° 1X *' SN Tetracycline Calculated %: 5.59 4.86 76.60
Gefunden %: 5,5 4,7 76,10Found %: 5.5 4.7 76.10
Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden, ausgehend von 11,6 g 7-Chlortetracyclin und 4 g des inneren Esters der 3-Hydroxypropan-l-sulfonsäure, unter Erhitzen auf 500C 5 g 7-Chlortetracyclinpropansulion in Fora eines cremefarbigen, wasserunlöslichen Pulvers erhalten.According to the method described in Example 1, starting from 11.6 g of 7-chlorotetracycline and 4 g of the inner ester of 3-hydroxypropane-1-sulfonic acid, 5 g of 7-chlorotetracycline propansulion in the form of a cream-colored, water-insoluble acid were obtained with heating to 50 ° C. Powder received.
Man gibt unter Rühren 12 g Tetracyclinchlorhydrat zu einer Lösung von 6,2 g des inneren Esters der 3-Hydroxy· propan-1-sulfonsäure in 20 ml Dlmethylsulfoxyd. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Rekaktion ist leicht exotherm. Die erhaltene Lösung wird in ein Gemisch von Isopropanol und Petroläther (70 ml/200 ml) gegossen. Nach dem Verrühren ge-While stirring, 12 g of tetracycline chlorohydrate are added to a solution of 6.2 g of the internal ester of 3-hydroxy propane-1-sulfonic acid in 20 ml of methyl sulfoxide. That Stirring is continued for 1 hour at room temperature. The reaction is slightly exothermic. The received Solution is poured into a mixture of isopropanol and petroleum ether (70 ml / 200 ml). After stirring
winnt man den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihn mit einem Gemisch aus Aceton und Petroläther. Man trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, wobei man 17 g 'y-Chlorpropansulfonat des Tetracyclinpropansultons erhält. Das Produkt ist ein goldgelbes, sehr leicht wasserlösliches Pulver.the precipitate obtained is obtained and washed with a mixture of acetone and petroleum ether. It is dried in vacuo at room temperature, 17 g 'y-chloropropane sulfonate of tetracycline propane sultone receives. The product is a golden yellow, very easily water-soluble powder.
Ultraviolettabsorption in Lösung: 2 Maxima bei 270 mti und 358 rauUltraviolet absorption in solution: 2 maxima at 270 mti and 358 rough
Analyse C0OH77O-1iiN^Cl S5 Analysis C 0 OH 77 O -1 iiN ^ Cl S 5
do if in d d s N ei do if in dd s N ei
Berechnet %: 4,42 3,86 4,89Calculated %: 4.42 3.86 4.89
Gefunden %: 4,4 3,7 4,9Found %: 4.4 3.7 4.9
12 g Tetracyclinchlorhydrat und 6,8 g des inneren Esters der 4-Hydroxybutan-l-sulfonsäure werden dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unterworfen. Man erhält 15,2 g des ^f-Chlorbutansulfonats von Tetracyclinbutansulton.12 g of tetracycline chlorohydrate and 6.8 g of the internal ester of 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid are the same as in Example 7 subject to the procedures described. 15.2 g of the ^ f-chlorobutane sulfonate of tetracycline butane sultone are obtained.
Die Verbindung ist ein hellgelbes, leicht wasserlösliches Pulver.The compound is a light yellow, easily water-soluble powder.
BAD nnaft?Q/1S3Q BAD nnaft? Q / 1S3Q
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3266165A GB1104655A (en) | 1965-07-30 | 1965-07-30 | Tetracycline derivatives and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593403A1 true DE1593403A1 (en) | 1970-07-16 |
Family
ID=10342095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661593403 Pending DE1593403A1 (en) | 1965-07-30 | 1966-07-29 | Process for the preparation of sulfonic acid derivatives of the tetracyclines |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE684849A (en) |
| BR (1) | BR6681674D0 (en) |
| CH (1) | CH458335A (en) |
| DE (1) | DE1593403A1 (en) |
| FR (1) | FR5755M (en) |
| GB (1) | GB1104655A (en) |
-
1965
- 1965-07-30 GB GB3266165A patent/GB1104655A/en not_active Expired
-
1966
- 1966-07-28 CH CH1094566A patent/CH458335A/en unknown
- 1966-07-29 DE DE19661593403 patent/DE1593403A1/en active Pending
- 1966-07-29 BE BE684849D patent/BE684849A/xx unknown
- 1966-07-29 BR BR18167466A patent/BR6681674D0/en unknown
- 1966-10-19 FR FR80562A patent/FR5755M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH458335A (en) | 1968-06-30 |
| GB1104655A (en) | 1968-02-28 |
| BR6681674D0 (en) | 1973-10-25 |
| FR5755M (en) | 1968-01-29 |
| BE684849A (en) | 1967-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1445154C3 (en) | 1,4-Dihydro-1,8-naphthyridinderi derivatives and a process for their preparation | |
| DE3011490C2 (en) | ||
| DE2636582C2 (en) | 2-Amino-3- (5- and 6-) benzoylphenylacetic acids, their esters and metal salts, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing them | |
| DE2904552C2 (en) | 2,6-Dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) ester-5-lower alkyl ester | |
| DE2165962C2 (en) | 4-hydroxy-6-arylpyrimidines | |
| DE2311131C3 (en) | Amidinopenicillanic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical agents | |
| DE2253750C3 (en) | Alkyl apovincaminate, process for their preparation and pharmaceutical | |
| DE68903059T2 (en) | STRONTIUM SALT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT. | |
| DE2446100C3 (en) | Phenoxyalkanecarboxamides of thiazolidinecarboxylic acids, process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE1932389B2 (en) | New 2-naphthyl-2-methylethanols and their acetates, pharmaceuticals containing them and processes for their production | |
| DE2519059A1 (en) | NEW AMINO DERIVATIVES OF 6-PHENYLPYRAZOLO (3.4-B) PYRIDINES | |
| DE1493618A1 (en) | Coumarin derivatives and a process for their preparation | |
| DE2329452A1 (en) | ANTIBACTERIAL AGENTS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE2716172C2 (en) | Bis (6 - [(hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino] -penicillanoyloxy) -methane, its preparation and medicinal product containing it | |
| DE1593403A1 (en) | Process for the preparation of sulfonic acid derivatives of the tetracyclines | |
| DE2238304C3 (en) | (Choleretically active) esters or salts of dehydrocholic acid, processes for their production and medicinal preparations containing these compounds | |
| DE69104485T2 (en) | SALTS DERIVED FROM DIALKYLAMINOALKYL-26-SULFONYLPRISTINAMYCIN IIB. | |
| EP0061654B1 (en) | Vincamine cyclamate, process for its preparation and medicaments containing it | |
| EP0219747B1 (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and their salts, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE69012213T2 (en) | Phenylacetic acid derivative. | |
| EP0176716B1 (en) | Crystalline sodium salt of D-6-(alpha-[(2-oxo-3-furfurylidene-amino-imidazolidin-1-yl)carbonylamine]-thienyl-2-acetamido)-penicillanic acid, process for its preparation and its use in pharmaceutical compounds | |
| DE2038836B2 (en) | drug | |
| DE2549863C3 (en) | Pyridoxylidene-p-aminobenzoic acid derivatives, their preparation and use | |
| DE2607627A1 (en) | 1-0-ACETOXYBENZOYL-4-HYDROXY-L-PROLINE AND 1-0-ACETOXYBENZOYL-L-PROLINE, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE AS A MEDICINE | |
| DE2338350A1 (en) | BETA (3,4-DIALKANOYLOXYPHENYL) LALANINE ESTER |