DE1568246A1

DE1568246A1 - Process for the isolation of 7alpha-methyl steroids from mixtures of the epimeric 7-methyl compounds

Info

Publication number: DE1568246A1
Application number: DE19661568246
Authority: DE
Inventors: Dr Georg Anner; Dr Peter Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1965-02-15
Filing date: 1966-02-09
Publication date: 1970-07-16
Also published as: DE1568246C3; US3346570A; DE1568246B2; CH457419A; GB1078456A; NL6601855A; NL126187C

Description

_Λ 5502 46, _Λ 5502 46,

CIBA AKTIENGESELLSGHAFT, BASEL (SCHWEIZ)CIBA AKTIENGESELLSGHAFT, BASEL (SWITZERLAND)

Case 5652/ECase 5652 / E

.Deu&sehland.Deu & sehland

'Verfahren, zur Isolierung von Ttt-Methyl-Steröiden aus. Mischungen der epimeren 7^!-Methylverbindungien'Procedure for the isolation of Ttt-Methyl-Steroids from. Mixtures of the 7 epimers ^! -Methyl compounds

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur IsolierungThe invention relates to a method for isolation

■■-■■■ 4 · "■■ - ■■■ 4 · "

vonja-Metiijl^-oxo-6. -steroiden- aus Mischungen der eplmeren * 7-Methylverbindungen..by ja-Metiijl ^ -oxo-6. -steroid- from mixtures of the eplmeren * 7-methyl compounds ..

Es ist bekannt,, dass man bei der 1,6-Äddition. vonIt is known, that with the 1,6-eddition. from

4 6
Methsrlmagnesiunrbrofflid an Δ. * -3^Ketone eine Mischung von Ja- 4 6
Methsrlmagnesiunrbrofflid at Δ. * -3 ^ ketones a mixture of yes-

■#■"■■■- ·■ # ■ "■■■ - ·

und Ip-Meth^rl-^-jOXö'-n -steroiden erhalfc. Durch Chromatographie lasst sieh in gewissen Fallen ein Teil der einzelnen Epimeren rein erhalten, jiedccih bleibt in feuern Fäll ein durch üblicheand Ip-Meth ^ rl - ^ - jOXö'-n -steroids erhalfc. Chromatography check let in some cases obtained in pure form part of the individual epimers jiedccih remains in a fire felling by conventional

BAD ORiGSNM,BAD ORiGSNM,

Reinigungs- oder Trennungsmethoden, wie Chromatographie oder Kristallisation praktisch unzerlegbares Gemisch übrig. Ein Vorschlag zur Zerlegung dieses Gemisches ging nun dahin, dieses mit Chloranil zu dehydrieren. Das so behandelte Gemisch lässt sich dann chromatographisch auftrennen. Ein wesentlicher Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass dieses Verfahren nur bei 7-Methyl-3-oxo-A -steroiden angewendet werden kann, welche keine durch Säuren veränderlichen Substituenten, wie z.B. Acetal-; Hemiacetal- oder Ketalgruppierungen im Molekül aufweisen. Ferner ist es bekannt, dass Chinone 3-Οχο-Δ -steroide nicht nur in 6,7-Stellung, sondern auch in 1,2-Stellung dehydrieren können und diese Dehydrierung in 1,2-Stellung unabhängig von einem in 7-Steilung vorhandenen Substituenten eintritt. Beim genannten Verfahren tritt nun auch neben der nur die 7ß-Methylverbindungen angreifenden 6,7-Dehydrierung auch eine Dehydrierung in 1,2-Stellung auf, der auch ein Teil der vorhandenen 7a-Methylverbindungen unterliegen.Purification or separation methods, such as chromatography or crystallization, leave a practically indivisible mixture. A The proposal to break down this mixture was now to dehydrate it with chloranil. The mixture thus treated can then be separated chromatographically. A major disadvantage of this method is that this method can only be used with 7-methyl-3-oxo-A -steroids, which cannot be changed by acids Substituents such as acetal; Hemiacetal or ketal moieties have in the molecule. It is also known that quinones 3-Οχο-Δ steroids not only in the 6,7 position, but can also dehydrate in the 1,2-position and this dehydrogenation in the 1,2-position independently of any existing in the 7-position Substituents occurs. In the case of the process mentioned, there is now also the one which only attacks the 7ß-methyl compounds 6,7-dehydrogenation also causes dehydrogenation in the 1,2-position, which is also part of the 7a-methyl compounds present subject.

Es viurde nun überraschender V/eise gefunden, dass man aus diesen Mischungen die 7a-Spimere auf einfache Weise und unter Vermeidung der angeführten Nachteile erhalten kann, wenn man eine Mischung von epimeren. 7-Methyl-3-oxo-A -ketone, mit Kaliumcyanid behandelt und aus der Reaktionsmischung das 7ct-Methyl-epimere in an sich bekannter Weise isoliert.It has now been found, more surprisingly, that the 7a spimers can be obtained from these mixtures in a simple manner and while avoiding the disadvantages mentioned can be obtained if a mixture of epimers. 7-methyl-3-oxo-A -ketone, Treated with potassium cyanide and from the reaction mixture the 7ct-methyl-epimers isolated in a manner known per se.

Als Ausgangsstoffe verwendet man die MischungenThe mixtures are used as starting materials

009823/1655009823/1655

4
von eplmeren 7-Methyl-3-oxo-A -steroiden, die z.B. in 11,12,16 und/oder 17-StelIung weitere Substituenten aufweisen können,wie Methylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, freie oder geschützte Cxogruppen oder Halogenatome. Insbesondere verwendet man Steroidmischungen der allgemeinen Formel4th
of more recent 7-methyl-3-oxo-A steroids, which can have further substituents, for example in the 11, 12, 16 and / or 17 position, such as methyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl groups, free or protected carbon groups or halogen atoms. In particular, steroid mixtures of the general formula are used

worin R-, für Wasserstoff cder eine Methylgruppe, R- für zwei Wasserstcffatoree, für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffat cm oder für eine Cxcgruppe stehe:: und R^ irgend einen der in Steroiden vrrkomrnenden Reste bedeutet, vorzugsweise ein Wasserstcffnfcrr. zusammen mit einer freien, veresterte!! cder verätherten Hydroxylgruppe, eine freie oder geschützte Cxcgrup::e eier- ei:. Wasserstoffatcn: eier eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusamme:: nit einer. Acetyl- cder Hyircxvacetyirest, äeren Cxcgrupye frei eier ketalisiert und ieren gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe frei, verestert cder verethert sein kann. In erster Linie verwendet rr.an Kischungen ν cn ⁷-Kethyl-3-οχο-Λ -anircstt-nen die in 17-St-eliung eine ketalisierte Oxogrupre, v;ie eine Aethylendi oxygruppe aufweisen, ^T-Kethyl-where R- stands for hydrogen or a methyl group, R- for two hydrogen atoms, for a free, esterified or etherified hydroxyl group and a hydrogen atom or for a Cxc group: and R ^ is any of the radicals found in steroids, preferably a hydrogen group . together with a free, esterified !! cthe etherified hydroxyl group, a free or protected Cxcgroup :: eeier- ei :. Hydrogenate: Eg a free, esterified or etherified hydroxyl group together with one. Acetyl or Hyircxvacetyirest, outer Cxcgrupye free egg ketalized and ieren any existing hydroxyl group free, esterified or etherified. Primarily used rr.an Kischungen ν cn ⁷ -Kethyl-3-οχο-Λ -anircstt-nen which in 17-st-eliung a ketalized oxo group, v; ie have an ethylenedioxy group, ^T -ethyl-

009829/1655 , 009829/1655,

BADBATH

3-οχο-Δ -pregnenen, die in 20-Stellung eine ketalisierte Oxogruppe und gegebenenfalls in 17- und/oder 21-Stellung eine geschützte Hydroxylgruppe besitzen, wie die 20-Aethylendioxygruppe oder die 17,20;20,21-Bis-methylendioxygruppe,3-οχο-Δ -pregnenen, which has a ketalized oxo group in the 20 position and optionally have a protected hydroxyl group in the 17- and / or 21-position, such as the 20-ethylenedioxy group or the 17,20; 20,21-bis-methylenedioxy group,

4 3-0x0-7,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A -oestren, dessen Ester4 3-0x0-7,17a-dimethyl-17β-hydroxy-A -oestrene, its ester

4 oder Aether oder 3-Oxo-7-methyl-17ß.-hydroxy-A -androsten, dessen Ester oder Aether.4 or ether or 3-oxo-7-methyl-17ß.-hydroxy-A-android, its esters or ethers.

Die erfindungsgemässe Anlagerung von Kaliu.mcyanid wird in üblicher Weise durchgeführt. Dazu verwendet man die Reaktionskomponenten in gelüster oder fein suspendierter Form, z.B. in einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol oder einem wässrigen Gemisch davon, und rührt sie, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder in der Kälte. Die Addition der Nitril-The addition of Kaliu.mcyanid according to the invention is carried out in the usual way. To do this, one uses the Reaction components in dissolved or finely suspended form, e.g. in an alcohol such as methanol or ethanol or a aqueous mixture thereof, and stir it, preferably at room temperature or in the cold. The addition of the nitrile

4
gruppe an die Δ -Doppelbildung erfolgt unter diesen Bedingungen lediglich bei den 7p-Methyl-epimeren. Das so erhaltene Gemisch lässt sich dann leicht chromatographisch und/oder durch Kristallisation trennen.4th
group on the Δ-double formation takes place under these conditions only with the 7p-methyl-epimers. The mixture obtained in this way can then easily be separated by chromatography and / or by crystallization.

Sine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs-A preferred embodiment of the invention

gemässen Verfahrens besteht darin, dass man von einer Mischungaccording to the procedure consists in that one of a mixture

4 g4 g

ausgent, die durch Umsetzen von 3-Oxo-17-äthylendioxy-A ' androsten mit Metr.ylrr.agr.esiumbromid und einem Kupfersalz, insbesondere Kupfer-II-acetat oder Kupfer-I-chlorid und nach einer ersten Abtrennung der entstandenen 7a- und 7ß-Methyl-epimeren an Aluminiumoxid mittels Benzol-Petroläther-ausgent, which rusts by reacting 3-oxo-17-äthylendioxy-A ' with Metr.ylrr.agr.esiumbromid and a copper salt, in particular copper (II) acetate or copper (I) chloride and after a first separation of the 7a- and 7ß-methyl epimers on aluminum oxide using benzene petroleum ether

009829/1655 &AÖ 009829/1655 & AÖ

gemischen, erhalten wird.mix, is obtained.

Die Erfindung, wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is illustrated in the following examples described in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.

BAD ORJGiISiALBAD ORJGiISiAL

Example 1:

Eine Mischung von 25 mg 3-Oxo-7ß-methyl-17-äthyler-A mixture of 25 mg of 3-oxo-7ß-methyl-17-ethereal

4
dioxy-Δ -androsten, 75 mg 3-Oxo-7a-methyl-17'-äthylendioxy-4th
dioxy-Δ -androsten, 75 mg 3-oxo-7a-methyl-17'-ethylenedioxy-

4
Δ -androsten, 50 mg Kaliumcyanid und 5 ml Feinsprit wird während 34 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und 32 Stunden bei -5 stehen gelassen. Darauf verdünnt man mit Benzol und wäscht mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung,trocknet über Natriumsulfat und dampft die organische Lösung im Vakuum ein. Man chromatographiert an 3 g Aluminiumoxid (Aktivität II) und eluiert mit einem Benzol-Petroläther-(l:4) und (1:1)-Gemisch, wobei man 67 mg 3-0xo-7a-methyl-17-äthylendioxy~A androsten erhält, das nach dem Umlösen aus einem Aether-Pentangemisch bei 110-112° schmilzt.4th
Δ -androsten, 50 mg of potassium cyanide and 5 ml of fine spirit is stirred for 34 hours at room temperature and left to stand at -5 for 32 hours. It is then diluted with benzene and washed with water and dilute sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the organic solution is evaporated in vacuo. It is chromatographed on 3 g of aluminum oxide (activity II) and eluted with a benzene-petroleum ether (1: 4) and (1: 1) mixture, 67 mg of 3-oxo-7a-methyl-17-ethylenedioxy-A androating obtained, which melts after dissolving from an ether-pentane mixture at 110-112 °.

Example 2:

Zu einer Grignardlösung aus 24 g Magnesium, 3°0 ml Diäthyläther und Methylbromid gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung 600 ml wasserfreies Tetrahydrofuran. Dann werden in kleinen Portionen innert ca. l/2 Stunde vorsichtig insgesamt 4,8 g Kupferchiorür zugegeben. Dann lässt man bei einer Temperatur von -10 ' bis -8 innert 30 Minuten eine Lösung von 32 gTo a Grignard solution of 24 g of magnesium, 3 ° 0 ml Diethyl ether and methyl bromide are added with stirring in a stream of nitrogen and while cooling with an ice-common salt mixture, 600 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Then be in small Carefully add a total of 4.8 g of copper chlorine to portions within approx. 1/2 hour. Then leave at one temperature from -10 'to -8 within 30 minutes a solution of 32 g

4 6
3-Ωχη-ΐ7-äthylendinxy-Λ * -androhtadien. in 480 ml absolutem4 6
3-Ωχη-ΐ7-ethylenedinxy-Λ * -androhtadiene. in 480 ml absolute

009823/1655009823/1655

Tetrahydrofuran zutropfen unter Nachspülen mit 120 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird noch während einer Stunde bei -10 gerührt und dann nacheinander mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, I5.0 ml Wasser und 300 ml halbgesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Man spült den Kolbeninhalt mit Benzol in einen Scheidetrichter und schüttelt die wässrige Phase .zweimal mit je 8OO ml Benzol 'aus. Die organischen Lösungsmittel werden dreimal mit je 5OO ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man, gelöst .in.-einem Benzol-Petroläther-(1:4)-Gemisch an .-30-facher Gewichtsmenge Aluminiumoxid '■ Aktivität' II}. Die mit Benzol-Petroläther-(l:4)- und ■-{ l.:-l.)-Gemisch eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus einem AethervPentan-Gemisch umkristallisiert. Man'erhält 13,81 g 3-Oxo-7a-methyl-Add tetrahydrofuran dropwise while rinsing with 120 ml of tetrahydrofuran. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further hour at -10 and then 300 ml of saturated ammonium chloride solution, 15.0 ml of water and 300 ml of semi-saturated ammonium chloride solution are added in succession. The contents of the flask are rinsed with benzene in a separating funnel and the aqueous phase is shaken out "twice with 8OO ml of benzene" each time. The organic solvents are washed three times with 500 ml of saturated ammonium chloride solution each time, dried and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed, dissolved in a benzene-petroleum ether (1: 4) mixture of 30 times the amount by weight of aluminum oxide '■ activity' II }. The fractions eluted with benzene-petroleum ether (l: 4) and ■ - {l.:-l.) mixture are combined and recrystallized from an ether / pentane mixture. 13.81 g of 3-oxo-7a-methyl-

4 " ο4 "ο

17-äthylendioxy-A -androsten vom P. 107-111 . Aus 3en Benzol-Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Aether-17-äthylendioxy-A -androsten from P. 107-111. From 3en benzene fractions are crystallized from an ethereal

' 4 ' ' Pentan-Gemisch 3*4 g 3-0xc-7£-niethyl-17-üthylendioxy-ä androsten von F. 136,5-14C^ erhalten. . " .. ■ .-; '" Die erhaltenen Mutterlaugen (ca. 9»! g) werden vereinigt, wit -GO :nl Feinsprit und 4- g Kaliumcyanid versetzt und-während. ^2 Stunden, bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf verdünnt" :r.an r:it 1- 1 fc-prczentiger Kcchsalzlcsung, und extrahiert 3 KaI mit je 600 ml Benzol. Die organischen Anteile werden zweimal jiüt' je 1 1 6-pr.oze.ntiger Kochsalzlcsur.g-- ge- ".'4' 'Pentane mixture 3 * 4 g of 3-0xc-7 £ -niethyl-17-ethylenedioxy-a and rust obtained from F. 136,5-14C ^. . ".. ■ .-; The mother liquors obtained (approx. 9 »! G) are combined, wit -GO: nl fine spirit and 4 g potassium cyanide added and-during. ^ 2 hours, stirred at room temperature. On that diluted ": r.an r: it 1- 1 fc-percent saline solution, and extracted 3 KaI with 600 ml of benzene each time. The organic parts 1 1 6 per cent.

waschen, getrocknet und im Vak-ium eingedampft. Der Rückstandwash, dry and evaporate in vacuo. The residue

009829/1655009829/1655

" > BAD ORJGlISiAL"> BAD ORJGlISiAL

(ca. 9,2 g) wird in einem Benzol-Petroläther-(1:4)-Gemisch gelöst und an 270 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Petroläther-(l:4)- und -(1:1)-· Gemischen und mit Benzol eluierten Fraktionen erhält man nach Eindampfen und Kristallisation aus einem Aether-Pentan-(approx. 9.2 g) is in a benzene-petroleum ether (1: 4) mixture dissolved and chromatographed on 270 g of aluminum oxide (activity II). The fractions eluted with benzene-petroleum ether (1: 4) and (1: 1) mixtures and with benzene are obtained after evaporation and crystallization from an ether-pentane

4 Gemisch weitere 4.,56 g 3-Oxo-7a-methyl-17-äthylendioxy-A androsten vom P. 112-113 · Die Gesamtausbeute an 7^a~ Methylverbindung beträgt demnach ca. 57*5 Gewichts-Prozent.4 Mixture more 4., 56 g of 3-oxo-7a-methyl-17-ethylenedioxy-androstene A from P. 112-113 · The total yield of 7 ^a ~ methylene compound thus amounts to about 57 * 5 weight percent.

Example 3:

Eine Mischung von 100 mg 3-0xo-7ß,17a-dimethyl-A mixture of 100 mg 3-0xo-7ß, 17a-dimethyl-

4
17ß-hydroxy-A -östren, 100 mg 3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17ß-4th
17ß-hydroxy-A -estrene, 100 mg 3-oxo-7a, 17a-dimethyl-17ß-

4 ■
hydroxy-Δ -östren, 200 mg Kaliumcyanid und 20 ml Peinsprit wird während l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst d'ie Reaktionslösung auf verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert 3 Mal mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des so erhaltenen Rohprodukts an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) liefert nach dem Eluieren mit Benzol-Petrcläther-(l:l)-Gemisch und mit Benzol 90 mg rohes 3-0xo-4 ■
hydroxy-Δ-estren, 200 mg potassium cyanide and 20 ml Peinsprit is stirred for 18 hours at room temperature. The reaction solution is poured into dilute sodium chloride solution and extracted 3 times with methylene chloride. The organic solutions are combined, washed with dilute sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo. Chromatography of the crude product obtained in this way on neutral aluminum oxide (activity II) gives 90 mg of crude 3-0xo-

4
7a,17a-dimethyl-A -östren, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether bei 176-179° schmilzt.4th
7a, 17a-dimethyl-A -estrene, which, after recrystallization from methylene chloride-ether, melts at 176-179 °.

0 0 9 8 2 9/1655 ^BAD original 0 0 9 8 2 9/1655 ^BAD original

Claims

Patent claims:

Method for the isolation of 7 ^a -Methyl-3-oxo-

Δ -steroids from mixtures of the epimeric 7-methyl compounds, characterized in that one has a mixture of epimers

4th
7-methyl-3-oxo-A ketones treated with potassium cyanide and from the reaction mixture, the epimeric 7 ^a -methyl-in manner known per se isolated.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction is carried out with potassium cyanide in an alcohol · '. .

3 · Method according to claims 1 and 2, thereby characterized in that the 7a-methyl epimer is carried out Chromatography and / or isolated by crystallization.

4. Process according to claims 1-3, characterized in that the starting material used is mixtures of Epimers of the formula

009829/1655009829/1655

_BADBATH

used, in which R-, for hydrogen or a methyl group, R ₂ for two hydrogen atoms, for a free, esterified or etherified hydroxyl group and a hydrogen atom or for an oxo group, and R is any of the radicals occurring in steroids.

5. The method according to claims 1-4, characterized in that that the starting material is mixtures of

4th
epimeric 7-methyl-3-oxo-A -androstanes, which have a ketalized oxo group in the 17-position, are used.

6. Method according to claim 5. » characterized, that a mixture of 7a-

4 and 7ß-methyl-3-oxo-17-äthylendioxy-A -androsten used

7. Process according to claims 1-4, characterized in that that the starting material is mixtures of

'4
epimeric 7-methyl-3-oxo-A -pregnenes, which have a ketalized oxo group in the 20-position and optionally a protected hydroxyl group in the 17- and / or 21-position, are used.

8. The method according to claims 1-4, characterized in that the starting material is mixtures of

IlIl

epimeric 3-oxo-7,17a-dimethyl-17β-hydroxy-A-estrene, their Ether or ester used.

009829/16 5 5009829/16 5 5

BATH ORIGINAL

9. The method according to claims 1-4, characterized in that the starting material is mixtures of epimeric 3-0xo-7-methyl-17β-hydroxy-A -androsten, their Ester or ether used.

10. The method according to claims 1-4, thereby *

indicates that a mixture is assumed that will result

■ -46

Reaction of 3-oxo-17-ethylenedioxy-A ' -androstadiene with methylmagnesium bromide and a copper salt and after a first separation of the 7 <* - and 7ß-methyl epimers on aluminum oxide by means of benzene-petroleum ether mixtures, is obtained.

SAD OBJ 009823/1655