DE1543397C - Zearalenone and zearalanone oximes and processes for their preparation - Google Patents
Zearalenone and zearalanone oximes and processes for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft'Zearalenon- und Zearalanonoxime der allgemeinen FormelThe invention relates to zearalenone and zearalanone oximes the general formula
RORO
O CH3 O CH 3
y\ JL _ JL.y \ JL _ JL.
Il IIl I
C — Ο — CH- (CH2)3 \C - Ο - CH- (CH 2 ) 3 \
= NOH= NOH
in derA den Rest—CH=CH-oder—CH2-CH2-bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, und ein Verfahren zu deren Herstellung. in which A denotes the radical —CH = CH- or —CH 2 -CH 2 - and R represents a hydrogen atom or the methyl group, and a process for their preparation.
Es ist bekannt, Fleisch erzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Mensehen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.It is known to use estrogenic meat-producing animals, such as diethylstilbestrol, to administer. With such use of compounds with high estrogenic activity resulted however, difficulties in raising animals arise as a result of the phenomena of artificial boom generation, and in some cases the meat treated in this way occurred after eating the meat Animals exhibit hormonal imbalances.
Es wurde gefunden, daß die Zearalenon-, und Zearalanonoxime der obigen allgemeinen Formel bei Fleisch erzeugenden Tieren eine gute Wachstums-Steigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität der Oxime der obigen Formel weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«, Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei Fleisch erzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z.B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit den obigen Oximen vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß "des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind. .The zearalenone and zearalanone oximes have been found to contribute to the above general formula Meat-producing animals cause a good increase in growth, those of the order of magnitude of those of diethylstilbestrol, however, in contrast to the known estrogens, one essentially have decreased estrogenic activity. So the estrogenic activity of the oximes is the above Formula less than 1% that of diethylstilbestrol as determined by the mouse uterus test "Endocrinology", Vol. 49, pp. 429-439 (1951). This is a great advantage because Meat-producing animals have a noticeable heat, which is caused, for example, with diethylstilbestrol the above oximes is avoided and hormonal imbalances in people who are affected by the enjoyment of "des Meat from animals treated with diethylstilbestrol are not to be feared. .
Nach dem in der oben angegebenen Literaturstelle beschriebenen Mäusegebärmuttertest wurde für· die Verbindung des Beispiels 2 eine uterotrope Aktivität von 0,08% ermittelt, während die von Diäthylstilböstrol 100% betrug.According to the mouse uterus test described in the above-cited literature reference was made for the Compound of Example 2 found a uterotropic activity of 0.08%, while that of diethylstilbestrol Was 100%.
In Vergleichsversuchen wurden die wachstumssteigernden Eigenschaften geprüft. Hierbei wurden Gruppen von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Köntrollgruppe diente, während einer Gruppe 12 mg Diäthylstilböstrol, einer zweiten Gruppe 12 mg Zearalenonoxim (Beispiel 2) und einer dritten Gruppe 12 mg Dimethylzearalanonoxim (Beispiel 1) in Form von Kügelchen subkutan in einem Ohr eines jeden Lammes eingepflanzt wurden. Die Lämmer wurden vor der subkutanen Verabreichung gewogen, und jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse, 30 Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, 1,4 Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt. Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt.The growth-enhancing properties were tested in comparative tests. Here were Groups of 27 lambs each were used, with one group serving as a control group, while one Group 12 mg diethylstilbestrol, a second group 12 mg zearalenone oxime (Example 2) and one third group 12 mg dimethylzearalanone oxime (Example 1) in the form of beads subcutaneously in one In the ear of each lamb. The lambs were pre-administered subcutaneously weighed and each group of lambs was given the same pelletized feed of 64 parts by weight ground corn on the cob, 60 parts by weight ground corn kernels, 31 parts by weight dehydrated Alfalfa flour, 12 parts by weight of dried molasses, 30 parts by weight of soybean flour, 1.4 parts by weight Dicalcium phosphate, 2 parts by weight of trace minerals and 1.9 parts by weight of a vitamin mixture nourished for a period of 42 days. The weight gain of all animals was then determined.
Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund, und die Futterumwandlung lag bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei Verwendung der zu prüfenden Verbindungen lag in jedem Fall die -durchschnittliche Tageszunahme bei etwa 0,60 Pfund und die Futterumwandlung in der Größenordnung von 600 kg/100 kg Gewichtszunahme. Die geprüften Oxime besitzen somit eine dem Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderung, jedoch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.For the control group, the mean daily gain was 0.50 pounds, and the feed conversion was 774 kg / 100 kg weight gain. When using the connections to be tested was in in each case the average daily gain at about 0.60 pounds and the feed conversion in the Of the order of 600 kg / 100 kg weight gain. The tested oximes thus have a diethylstilbestrol equivalent growth promotion, but a significantly lower estrogenic activity.
Die Zearalenon- und Zearalanonoxime der oben angegebenen Formel werden dadurch hergestellt, daß man ein Zearalenon- oder Zearalanon der allgemeinen Formel .The zearalenone and zearalanone oximes of the formula given above are prepared in that a zearalenone or zearalanone of the general formula.
RORO
C— O — CH- (CH2J3VC-O-CH- (CH 2 J 3 V
(CH2)/(CH 2 ) /
in der A und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid oximiert.in which A and R have the meaning given above, in a manner known per se with hydroxylammonium chloride oximated.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Zearalanon erhält man beispielsweise durch katalytische Hydrierung von Zearalenon, das seinerseits aus Kulturen von Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830 erhalten wird. Die zu verwendenden methylierten Zearalanone und Zearalenone werden aus dem Zearalanon bzw. Zearalenon beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfat oder Diazomethan erhalten.The zearalanone used as the starting material is obtained, for example, by catalytic hydrogenation of zearalenone, which in turn is obtained from cultures of Gibberella zeae (Gordon) NRRL 2830. The methylated zearalanones and zearalenones to be used are derived from zearalanone and zearalenone, respectively obtained for example by reaction with dimethyl sulfate or diazomethane.
Die Zearalanon- und Zearalenonoxime der obigen allgemeinen Formel können den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.The zearalanon and zearalenone oximes of the above general formula can also be administered orally or administered parenterally. For oral administration, the compounds are conveniently the Feed mixed in and suspended for parenteral administration, for example in peanut oil.
3,5 g Hydroxylammoniumchlorid wurden zu einer Lösung, bestehend aus 2,65 g Dimethylzearalanon, 50 ml Äthanol und 40 ml Pyridin, hinzugegeben. Die klare Lösung wurde dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf ein Volumen von 5 bis 10 ml eingedampft. Dann wurden der Mischung 25 ml Wasser · zugegeben, die wäßrige Mischung wurde mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt getrocknet und hierauf zur Trockne eingedampft. Dabei wurden 2,99 g eines klebrigen weißen Stoffes erhalten, der aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol 1,2 g eines kristallinen Produktes vom F. 126 bis 128° C ergab. Durch Umkristallisation von 65 mg dieses Produktes aus wäßrigem Äthanol wurden 43 mg Dimethylzearalanonoxim vom F. 130 bis 132° C erhalten.3.5 g of hydroxylammonium chloride were converted into a solution consisting of 2.65 g of dimethylzearalanone, 50 ml of ethanol and 40 ml of pyridine are added. The clear solution was then refluxed for 2 hours heated and evaporated to a volume of 5 to 10 ml. Then 25 ml of water were added to the mixture. added, the aqueous mixture was extracted with benzene and the benzene extract dried and then evaporated to dryness. 2.99 g of a sticky white substance were obtained, which consists of a Mixture of 10 ml of water and 15 ml of ethanol, 1.2 g of a crystalline product with a melting point of 126 to 128 ° C revealed. Recrystallization of 65 mg of this product from aqueous ethanol gave 43 mg of dimethylzearalanone oxime obtained from 130 to 132 ° C.
Gewichtsanalyse in % für C20H29NO5:Weight analysis in% for C 20 H 29 NO 5 :
Berechnet ... C 66,10, H 8,04, N 3,85%; gefunden,,.. C 66,52, H 8,03, N 3,91%.Calculated ... C 66.10, H 8.04, N 3.85%; found, .. C 66.52, H 8.03, N 3.91%.
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Zu 30 ml einer Lösung, die durch Auflösen von 0,7 g Hydroxylammoniumchlorid in 10 ml Wasser, Zugabe von 0,5 g Triäthanolamin und Verdünnung auf 100 ml mittels Äthanol zubereitet worden war, wurden 53 mg Zearalenon zugegeben, und das Ganze wurde 3 Stunden unter Rückfluß auf einem Wasserbad auf 70 bis 75° C erhitzt. Durch Verdünnung diesesTo 30 ml of a solution obtained by dissolving 0.7 g of hydroxylammonium chloride in 10 ml of water, Addition of 0.5 g of triethanolamine and dilution to 100 ml with ethanol had been prepared, 53 mg of zearalenone were added and the whole was refluxed for 3 hours on a water bath heated to 70 to 75 ° C. By diluting this
Gemisches mit Wasser wurden zwei Kristallisationen erhalten, eine erste von 12,9 mg mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202° C und eine zweite von 19,9 mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 2030C. Beide Kristallisate wurden vereinigt und aus einem Gemisch von 10 ml Äthanol und 20 ml Wasser umkristallisiert. Man erhielt 23 mg Zearalenonoxim vom F. 202,5 bis 205,5° C. Die weitere Umkristallisation aus einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 25 ml Wasser ergab das Zearalenonoxim vom F. 210 bis 21Γ C.Mixture with water were obtained two crystallizations, first of 12.9 mg with a melting point of 200 to 202 ° C and a second of 19.9 with a melting point 201-203 0 C. Both crystallizates were combined and recrystallized from a mixture of Recrystallized 10 ml of ethanol and 20 ml of water. 23 mg of zearalenone oxime with a temperature of 202.5 to 205.5 ° C. were obtained. Further recrystallization from a mixture of 20 ml of ethanol and 25 ml of water gave the zearalenone oxime with a temperature of 210 to 21 ° C.
Ο —CH-(CH2)3\Ο —CH- (CH 2 ) 3 \
C = NOHC = NOH
IOIO
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