DE1543039A1

DE1543039A1 - Process for the production of acetylene compounds

Info

Publication number: DE1543039A1
Application number: DE19651543039
Authority: DE
Inventors: Rueegg Dr Rudolf; Gottlieb Ryser; Schwieter Dr Ulrich
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-03-12
Filing date: 1965-12-29
Publication date: 1969-09-11
Also published as: ES324129A1; GB1123942A; FR1470938A; NO115579B; CH465589A; GB1123941A; BE677687A; DE1643412A1; NL6600694A; FR5288M

Description

RAN 4470/16RAN 4470/16

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland

Verfahren zur Herstellung Method of manufacture von from anthelmintisch wirksamen Acetylenverbindungeneffective anthelmintic Acetylene compounds

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von anthelmintisch wirksamen Acetylenverbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the production of anthelmintically active acetylene compounds of the general formula

Hl/14.12.65St. / 14.12.65

in der R₁ einen Tertiäraminoalkoxyrest, R«, R- und R.in which R _{1 is} a tertiaryaminoalkoxy radical, R «, R- and R.

Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, R- Wasser-009637/1464Hydrogen, lower alkyl or halogen, R-water-009637/1464

stoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Nitro oder eine disubstituierte Aminogruppe und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl,- niederes Alkoxy, Halogen, Nitro, eine disubstituierte Aminogruppe oder einen Tertiäraminoalkoxyrest bezeichnen, sowie von Salzen dieser Verbindungen.substance, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or a disubstituted amino group and Rg hydrogen, lower alkyl, - lower alkoxy, halogen, nitro, denote a disubstituted amino group or a tertiary aminoalkoxy radical, as well as salts of these compounds.

Die mit Rp, R-, R,, R₁. und Rg bezeichneten niederen Al- kylgruppen können bis zu 7 Kohlenstoffatom β enthalten. Als Vertreter dieser Gruppe können genannt werden: die Methyl-, Aethyl- und Isopropylgruppe. Those with Rp, R-, R ,, R ₁ . and Rg denoted lower alkyl groups can contain up to 7 carbon atoms β. Representatives of this group can be mentioned: the methyl, ethyl and isopropyl.

Die von R₁. und R^ gekennzeichneten niederen Alkoxygruppen können ebenfalls bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Als Vertreter dieser Gruppe können genannt werden: die Methoxy-, Aethoxy- und Isopropoxygruppe.The of R ₁ . and R ^ marked lower alkoxy groups can also contain up to 7 carbon atoms. Representatives of this group include: the methoxy, ethoxy and isopropoxy groups.

Von den mit Rp, R,, R., R,- und Rg bezeichneten Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.Of the halogen atoms denoted by Rp, R ,, R., R, - and Rg fluorine, chlorine and bromine are preferred.

Die bevorzugt in p-Stellung stehenden Tertiäraminoalkoxyreste R, und Rg sind z.B. Radikale der FormelThe tertiary aminoalkoxy radicals which are preferably in the p-position R, and Rg are, for example, radicals of the formula

R—(CH₂)_n—0— IIIR- (CH ₂ ) _n -0- III

in der R eine disubstituierte Aminogruppe bezeichnetin which R denotes a disubstituted amino group

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und η eine ganze Zahl von 1 biö 7, insbesondere 2 oder 3» darstellt.and η is an integer from 1 to 7, in particular 2 or 3 »represents.

Als disubstitulerte Aminogruppe ist eine Dialkylaminogruppe, insbesondere eine Di-Cniederalkyljaminogruppe, wie die Dimethyl-, Diäthyl- oder Di-n-propylaminogruppe, bevorzugt. Sie kann jedoch auch in Form eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Restes, z.B. eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes als Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, vorliegen.A dialkylamino group, in particular a di-C-lower alkylamino group, such as the dimethyl, diethyl or di-n-propylamino group, is preferred as the disubstituted amino group. However , it can also be in the form of an optionally substituted heterocyclic radical, for example a 5- or 6-membered heterocyclic ring as a morpholino, pyrrolidino or piperidino group.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen FormelThe method according to the invention is characterized in that that you can get a benzophenone of the general formula

in der R₁, R₂, R__f R., R₁. und Rg die oben gegebene Bedeutung haben, in which R ₁ , R ₂ , R_ _f R., R ₁ . and Rg have the meaning given above,

mittels einer metallorganischen Reaktion mit Acetylen umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz überführt.by means of an organometallic reaction with acetylene and the product obtained is optionally converted into a salt.

Als Beispiele von Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, können genannt werden: 1,4-bi8-[p~(Diäthylaminoäthoxy)-m-tolyl]-l,4-bisKm-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol 909 8 37/1484 Examples of compounds obtained by the process according to the invention include: 1,4-bi8- [p ~ (diethylaminoethoxy) -m-tolyl] -l, 4-bisKm-chlorophenyl) -2-butyne-1, 4-diol 909 8 37/1484

1,4-bis- [ ρ- (Diäthylaminoäthoxy) -phenyl ] -1,4-bis- (m-chlorphenyl ·) 2-butin-l,4-diol 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl)₇1,4-bis-(m-fluorphenyl)-2-butin-l,4-diol 1,4-bis- [ρ- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -1,4-bis- (m-chlorophenyl) 2-butyne-1,4-diol 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) - phenyl) ₇ 1, 4-bis (m-fluorophenyl) -2-butyn-l, 4-diol

1,4-diol1,4-diol

1,4-bis-[p-di-n-Pr opylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol 1,4-bis-|p-(Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol l^-bis-Cp-iDiäthylaminopropoxyJ-phenylj-l^-bis-Cm-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l_f4-bis-(p-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis-(m,p-dichlorphenyl)-2-butin-1,4-di ol 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis-(p-methoxyphenyl)-2-butin-l,4-diol 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bis-(p-bromphenyl)-2-butin-1,4-diol 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-m-chlorphenyl]-1,4-bis-(m-chlorphenyl ) -2-but in-1 , 4-di ol 1,4-bis-fp-(Diäthylaminoäthoxy)-o,ο'-dimethyl-phenyl]-l,4-bis-(ο,p-di chlorphenyl)-2-butin-1,4-diol l,lj4,4-tetrakis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-butin-l,4-1,4-bis- [p-di-n-propylaminoethoxy) -phenyl] -1,4-bis- (m-chlorophenyl) -2-butyne-1,4-diol 1,4-bis- | p- (Dimethylaminoethoxy) -phenyl] -1,4-bis- (m-chlorophenyl) -2-butyne-1,4-diol (1-4-bis-Cp-i-diethylaminopropoxyJ-phenylj-1-4 -bis-Cm-chlorophenyl) -2 -butyn-1,4-diol 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -l _f 4-bis- (p-chlorophenyl) -2-butyn-1,4-diol 1,4-bis - [p- (Diethylaminoethoxy) -phenyl] -l, 4-bis- (m, p-dichlorophenyl) -2-butyn-1,4-diol 1,4-bis- [p- (Diethylaminoethoxy) -phenyl] -l, 4-bis- (p-methoxyphenyl) -2-butyne-l, 4-diol 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -1,4-bis- (p-bromophenyl) - 2-butyn-1,4-diol 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -m-chlorophenyl] -1,4-bis- (m-chlorophenyl) -2-butyn-1,4-diol 1,4-bis-fp- (diethylaminoethoxy) -o, ο'-dimethyl-phenyl] -l, 4-bis- (ο, p-dichlorophenyl) -2-butyne-1,4-diol l, lj4, 4-tetrakis- [p- (diethylaminoethoxy) phenyl] -2-butyne-1,4

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1,4-bis-[ρ-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bia-(p-nitrophenyl)-1,4-bis- [ρ- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -1,4-bia- (p-nitrophenyl) - 2-butin-l,4-diol2-butyne-1,4-diol

1,4-biB-[ρ-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,4-bie-(o-nitro-p-chlor1,4-biB- [ρ- (diethylaminoethoxy) phenyl] -1,4-bi- (o-nitro-p-chloro phenyl)-2-butin-l,4-diol.phenyl) -2-butyne-1,4-diol.

Die ale Ausgangeverbindungen eingesetzten Benzophenone können z.B. ausgehend von gegebenenfalls substituierten Benzoe- säurephenylestern durch Pries·sehe Umlagerung gewonnen werden. Die so erhaltenen gegebenenfalls substituierten p-Hydroxy-benzophenone lassen sich z.B. über das Natriumsalz in einfacher Weise in p-Stellung mit einem Tertiäraminoalkylhalogenid verknüpfen. The benzophenones used as all starting compounds can be obtained, for example, starting from optionally substituted phenyl benzoates by Pries's rearrangement. The optionally substituted p-hydroxy-benzophenones obtained in this way can be linked in a simple manner, for example via the sodium salt, to a tertiaryaminoalkyl halide in the p-position.

Die Acetylenverbindungen der Formel I können z.B. durch Umsetzen eines Benzophenons der Formel II mit einem Acetylendimagnesiumhalogenid hergestellt werden.The acetylene compounds of formula I can be prepared, for example, by reacting a benzophenone of formula II with an acetylenedimagnesium halide getting produced.

Zweckmässig wird hierbei Acetylen im Ueberschuss in eine aus einem Alkyl- oder Arylhalogenid und Magnesium bereitete Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenidlösung eingeleitet. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. abs. Aether durchgeführt. Auf 1 Mol des gebildeten Acetylendimagnesiumhalogenids werden zweckmässig mindestens 2 Mol Keton eingesetzt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen O und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.It is expedient here to prepare an excess of acetylene in one of an alkyl or aryl halide and magnesium Initiated alkyl or aryl magnesium halide solution. The reaction is expediently in an inert solvent such as abs. Aether carried out. On 1 mole of the acetylenedimagnesium halide formed at least 2 moles of ketone are expediently used. The reaction can take place at a temperature between 0 and the boiling point of the solvent.

Die Acetylenverbindungen der Formel I können auch in einem 2-stufigen Verfahren hergestellt werden. Hierbei wird ein aus AcetylenThe acetylene compounds of the formula I can also be prepared in a 2-stage process. Here one is made of acetylene

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— ο —- ο -

in an eich bekannter Weise gewonnenes Alkalimetallacetylid mit 1 Mol Keton zu einem Acetylencarbinol umgesetzt, das nach Um-. Wandlung in ein Alkalimetallacetylid mit einem zweiten Mol Keton unter Bildung der gewünschten Endverbindung reagiert.with alkali metal acetylide obtained in a known manner 1 mol of ketone converted to an acetylene carbinol, which after Um-. Conversion into an alkali metal acetylide with a second mole of ketone reacts to form the desired end compound.

Das Reaktioneprodukt kann ohne Reinigung hydrolysiert werden. Das Reaktionsgemisch kann z.B. auf ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen und anschliessend alkalisch gestellt werden. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, dass das Reaktionsgemisch in eine gekühlte, wässerige Ammoniumchloridlösung eingerührt wird. Die gebildete Acetylenverbindung kann anschliessend durch Ausschütteln mit geeigneten mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmitteln, z.B. durch Ausschütteln mit Chloroform, Aether oder Methylenchlorid, und Waschen mit Wasser von Nebenprodukten der Reaktion getrennt und isoliert werden. The reaction product can be hydrolyzed without purification. The reaction mixture can, for example, be poured onto a mixture of ice and dilute hydrochloric acid and then made alkaline. A preferred mode of operation consists in stirring the reaction mixture into a cooled, aqueous ammonium chloride solution. The acetylene compound formed can then be separated from by-products of the reaction and isolated by shaking with suitable water- immiscible organic solvents, for example by shaking with chloroform, ether or methylene chloride, and washing with water.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Salzen der Acetylenverbindungen der Formel I, z.B. Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Citronensäure, oder auch quaterhäre Ammoniumsalze, z.B. mit Alkylhalogenid , wie Methylbromid oder Aethyljodid, oder mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, oder auch mit Aralky!halogeniden, wie Benzylbromid. The invention also includes the preparation of salts of the acetylene compounds of the formula I, for example acid addition salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid; with organic acids, such as oxalic acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid, or also quaternary ammonium salts, for example with alkyl halide, such as methyl bromide or ethyl iodide, or with dialkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, or with aralkyl halides, such as benzyl bromide.

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Die Endprodukte können durch Kristallisation oder durch Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt werden, wobei man in der Regel farblose Kristalle erhält.The end products can be purified by crystallization or by adsorption on aluminum oxide, one in the Usually receives colorless crystals.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Acetylenverbindungen haben anthelminthische Eigenschaften und können deshalb als Mittel cur Bekämpfung von Vurmbefall bei Mensch und Tier verwendet werden. Vorzugsweise benutzt man sie gegen Taenia,insbesondere zur Bekämpfung von Hymenolopis nana (Zwergbandwurm).The acetylene compounds which can be prepared according to the invention have anthelmintic properties and can therefore be used as agents for combating worm infestation in humans and animals . They are preferably used against Taenia, in particular to combat Hymenolopis nana (dwarf tapeworm).

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel,z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form,z.B. als lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierunge-, Stabilisierungs-, Netz-ode* Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes .oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The process products can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations, which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral administration, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, contain vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.

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example 1

Aus 9»6 g Magnesium in 50 ml abs. Aether und 70'g Brombenzol in 120 ml abs. Aether wird in üblicher Weise eine Lösung von Fhenylmagnesiumbromid und aus dieser nach Zugabe von 25 g Triäthylamin durch Einleiten von Acetylen Acetylendimagnesiumbromid hergestellt. From 9 »6 g of magnesium in 50 ml of abs. Ether and 70'g bromobenzene in 120 ml abs. In the usual way, a solution of phenylmagnesium bromide is made of ether and acetylenedimagnesium bromide is prepared from this after addition of 25 g of triethylamine by passing in acetylene.

Das Acetylid wird nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 61 g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-4^l-methylbenzophenon in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach gekühlt, in eine eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe 1,4-bis-[ p- (Diäthylaminoäthoxy) -phenyl ] -1,4-bis-( p-t olyl) 2-butin-l,4-diol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Siedebereich 40 - 45⁰C) in Form farbloser Kristalle bei 104 - 106⁰C.After adding 200 ml of methylene chloride, the acetylide is cooled in an ice bath and a solution of 61 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-4 ^l -methylbenzophenone in 200 ml of methylene chloride is added dropwise. The reaction mixture is then heated to boiling under reflux conditions for 2 hours, then cooled, poured into an ice-cold saturated ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The extract is washed several times with water, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The remaining crude 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -1,4-bis- (ptolyl) 2-butyne-1,4-diol melts after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 40 - 45 ⁰ C) in the form of colorless crystals at 104 - 106 ⁰ C.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-4^luaiethyl-benzophenon kann wie folgt hergestellt werden:The 4-ß-diethylaminoethoxy-4-ß-diethylaminoethoxy-4 ^lu aiethyl-benzophenone used as starting material can be prepared as follows:

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255 g 4-Toluylsäurephenylester werden in 680 ml Nitrobenzol gelöst und nach Zugabe von 204 g gepulvertem Aluminiumchlorid 24 Stunden auf 60° erwärmt. Die abgekühlte lösung wird dann auf eiskalte 3N Salzsäure gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird noch zweimal mit 2N Salzsäure gewaschen und hierauf mit 7»5#iger Natronlauge extrahiert, bis die alkalisch-wässrige lösung nicht mehr gefärbt ist. Der alkalisch-wässrige Auszug wird mit konzentrierter Salzsäure an gesäuert, mit Aether extrahiert und die Aetherphase viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält rohes 4-Hydroxy-4'-methylbenzophenon, das nach dem Umkristallisieren aus einem Aceton/ Benzol-Gemisch (Verhältnis 1 ί 10) bei 164 - 165°C schmilzt. 255 g of 4-toluic acid phenyl ester are dissolved in 680 ml of nitrobenzene and, after the addition of 204 g of powdered aluminum chloride, heated to 60 ° for 24 hours. The cooled solution is then poured into ice-cold 3N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract is washed twice more with 2N hydrochloric acid and then extracted with 7.5% sodium hydroxide solution until the alkaline-aqueous solution is no longer colored. The alkaline-aqueous extract is acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ether and the ether phase washed four times with water , dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. Crude 4-hydroxy-4'-methylbenzophenone is obtained which, after recrystallization from an acetone / benzene mixture (ratio 1 10), melts at 164-165 ° C.

142,4 g 4-Hydroxy-4^l-methyl-benzophenon werden in einem Gemisch von 2,8 Liter Chlorbenzol und 150 ml Aethanol in der Wärme gelöst. Nach Zugabe von 37 g Natriummethylat destilliert man bei Normaldruck etwa 1/3 des Lösungsmittelgemisches ab. (bis zum Erreichen der Siedetemperatur des Chlorbenzols) und lässt das Reaktionsgemisch abkühlen. Nun tropft man 110 g N-Diäthylaminoäthylchlorid zu und erhitzt nach beendeter Zugabe 20 Stunden zum Sieden. Man lässt die erhaltene Suspension erkalten, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht den erhaltenen Methylenchloridextrakt nacheinander mit 2?6iger Natronlauge und viermal mit Wasser.142.4 g of 4-hydroxy-4 ^l -methyl-benzophenone are dissolved in a mixture of 2.8 liters of chlorobenzene and 150 ml of ethanol under heat . After adding 37 g of sodium methylate, about 1/3 of the solvent mixture is distilled off at normal pressure. (until the boiling point of the chlorobenzene is reached) and the reaction mixture is allowed to cool. 110 g of N-diethylaminoethyl chloride are then added dropwise and, when the addition is complete, the mixture is heated to boiling for 20 hours. The suspension obtained is allowed to cool, extracted with methylene chloride and the methylene chloride extract obtained is washed successively with 2-6 sodium hydroxide solution and four times with water.

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Nach dem Trocknen über Natriumeulf.at dampft man den filtrierten Methylenchloridextrakt im Vakuum ein. Das erhaltene 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-4^l-methylbenzophenon kann durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden; Siedepunkt bei 108°/0,02 mm.After drying over sodium sulfate, the filtered methylene chloride extract is evaporated in vacuo. The 4-ß-diethylaminoethoxy-4 ^l -methylbenzophenone obtained can be purified by distillation in a high vacuum; Boiling point at 108 ° / 0.02 mm.

Example 2

Bei Einsatz von 62 g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-3'-fluorbenzophenon wird nach den im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsbedingungen 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis-(mfluorphenyl)-2-butin-l,4-diol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Siedebereich 40 - 45⁰C) in Form farbloser Kristalle bei 129 - 151°C schmilzt.When using 62 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-3'-fluorobenzophenone is 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) phenyl] -l, 4-bis (mfluorophenyl) -2 according to the working conditions given in Example 1 -butin-l, 4-diol obtained which after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 40 - 45 ⁰ C) - 151 ° C melts in the form of colorless crystals at 129th

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-3'-fluor-benzophenon (Kp. 155-158°<Vo,Ol ¹^ ^HS» ⁿj? = The 4-ß-diethylaminoethoxy-3'-fluoro-benzophenone (boiling point 155-158 ° <Vo, Ol ¹ ^ ^H S » ⁿ j? =

1,5632) kann nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 3-Fluor-benzoesäurephenylester über das 3-Fluor-4'-hydroxy-benzophenon (Fp.l32-134°C) hergestellt werden.1.5632) can be carried out according to the working instructions given in Example 1 starting from 3-fluoro-benzoic acid phenyl ester via 3-fluoro-4'-hydroxy-benzophenone (M.p. 132-134 ° C).

Example 3

Aus 9,6 g Magnesium in 50 ml abs. Aether und 45 g Aethylbromid in 200 ml abs. Aether wird in üblicher Weise eine Lösung von Aethylmagnesiumbromid, und aus dieser durch Einleiten vonFrom 9.6 g of magnesium in 50 ml of abs. Ether and 45 g of ethyl bromide in 200 ml abs. Ether becomes a solution of ethyl magnesium bromide in the usual way, and from this by passing in

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Acetylen Acetylendimagnesiumbromid hergestellt.Acetylene Acetylenedimagnesium bromide produced.

Das Acetylid wird nach Zugabe von 200.ml Methylenchlorid im Eiabad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 80.g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-3'-chlorbenzophenon versetzt und nach den im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsbedingungen aufgearbeitet. Das rohe 1,4-bi&[p-(Diäthylaminathoxy)-phenyl]-l,4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol schmilzt nach Umkristallisieren aue Eeeigettureäthylester/Petroläther (Siedebereich 60 - 90⁰O) oder aus Aethylalkohol in Form farbloser Kristalle bei 138-140⁰C.After adding 200 ml of methylene chloride, the acetylide is cooled in an egg bath and a solution of 80 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-3'-chlorobenzophenone is added dropwise and the working conditions given in Example 1 are followed. The crude 1,4-bi & [p- (diethylaminathoxy) -phenyl] -l, 4-bis- (m-chlorophenyl) -2-butyne- 1,4 -diol melts after recrystallization aue ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 60 - 90 ⁰ O) or from ethyl alcohol in the form of colorless crystals at 138-140 ⁰ C.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-3¹-chlorbenzophenon (Kp. 128 - 132⁰C; n^⁵ = 1,5800) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 3-Chlor-benzoescäurephenylester über das 3-Chlor-4'-hydroxy-benzophenon (Pp. 168 - 169°G) hergestellt werden.Employed as a starting material 4-b-3 ¹ Diäthylaminoäthoxy -chlorbenzophenon (b.p. 128-132 ⁰ C;. N ^ ⁵ = 1.5800) may according to the given protocol in Example 1 starting from 3-chloro-benzoescäurephenylester via the 3- Chlorine-4'-hydroxy-benzophenone (pp. 168-169 ° G) can be produced.

Example 4

Bei Einsatz von 72 g 4-ß-di-n-Propylaminoäthoxy-3«- chlor- b.enzophenon wird nach den im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsbedingungen 1,4-bis-[p-(di-n-Propylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Aethylalkohol in Form farbloser KristalleWhen using 72 g of 4-ß-di-n-propylaminoethoxy-3 «- chloro-benzophenone, according to the working conditions given in Example 1 1,4-bis- [p- (di-n-propylaminoethoxy) -phenyl] -l, 4-bis- (m-chlorophenyl) -2-butyne-1,4-diol obtained after recrystallization from ethyl alcohol in the form of colorless crystals

bei 113 - 117⁰C ·-- hmilzt. „,^,kiaiat 113 to 117 ⁰ C · - hmilzt. ", ^, Kiai

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

909837/U6A — "909837 / U6A - "

Dae als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-di-n-Propylamino!- äthoxy-3'-chlorbenzophenon (Kp. 193 - 198°C/O,O15 mm Hg; njp = 1,5670) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 3-Chlorbenzoesäurephenylester über das 3-Chlor-4'-hydroxy-benzophenon (Pp. 168 - 169⁰C) hergestellt werden.The 4-ß-di-n-propylamino! Ethoxy-3'-chlorobenzophenone (boiling point 193-198 ° C / 0.15 mm Hg; njp = 1.5670) can be used according to the working instructions given in Example 1 are prepared - starting from 3-Chlorbenzoesäurephenylester via the 3-chloro-4'-hydroxy-benzophenone (169 ⁰ C Pp 168th).

Example 5

Bei Einsatz von 69 g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-3-methyl- · 3'-chlorbenzophenon wird nach den im Beispiel 1 angegebenen Arbeit ebedingungen 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-m-tolylJ-1,4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aethylalkohol in Form farbloser Kristalle bei 133 - 137⁰C schmilzt.When using 69 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-3-methyl- · 3'-chlorobenzophenone, according to the work given in Example 1, 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -m-tolylJ-1,4- bis (m-chlorophenyl) -2-butyn-l, 4-diol obtained, the colorless after recrystallization from ethyl alcohol in the form of crystals at 133 - 137 ⁰ C melts.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-The 4-ß-diethylaminoethoxy used as starting material

3-methyl-3'-chlor-benzophenon (Kp. 180 - 184°C/0,02 mm Hg;3-methyl-3'-chlorobenzophenone (bp 180-184 ° C / 0.02 mm Hg;

ng := 1,5780) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 3-Chlorbenzoesäure-2-tolyl-ester über das 3-Chlor-3'-methyl-4'-hydroxy-benzophenon (n^⁴ = 1,5672) hergestellt werden.ng: = 1.5780), starting from 3-chlorobenzoic acid 2-tolyl ester via 3-chloro-3'-methyl-4'-hydroxy-benzophenone (n ^ ⁴ = 1, 5672).

909837/U64909837 / U64

Beispiel 6Example 6

Bei Einsatz von 90 g 4-ß-Diäthylaminoätho3cy-4'-brombenzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen l,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l_f4-bis-(pbromphenyl)-2-butin~l,4-diol in Form farbloser Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/ Petroläther (Siedebereioh 40 - 45⁰O) bei 138 - 140⁰O schmelzen.If 90 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-4'-bromobenzophenone are used, according to the working conditions given in Example 3, 1,4-bis [p- (diethylaminoethoxy) phenyl] -1 _f 4-bis (pbromophenyl) -2 -butyn ~ 1,4-diol obtained in the form of colorless crystals which, after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 40-45 ⁰ ), melt ^{at 138-140 0 O.}

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-4'-brom-benzophenon (Fp. 75 - 76⁰C) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 4-Brombenzoesäure-phenylester über das 4-Brom~4'-hydroxy-benzophenan (Pp. 132 - 133⁰C) hergestellt werden.Employed as a starting material 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-4'-bromo-benzophenone (m.p. 75 -. 76 ⁰ C) according to the given in the Example 1 protocol, starting from 4-bromobenzoic acid phenyl ester via the 4-bromo ~ 4'-hydroxy -benzophenan (Pp 132 -. 133 ⁰ C) can be produced.

Example 7

Bei Einsatz von 88 g 4-ß~Diäthylaminoäthoxy-3-chlor-3'-chlorbenzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen 1,4-bis- [ p- (Diäthylaminoäthoxy) -m-chlorphenyl ] -;· l,4-bis-(m-chlorphenyl)-2-butin-l,4-diol in Form farbloser Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 163 - 164⁰G schmelzen.When using 88 g of 4-β ~ diethylaminoethoxy-3-chloro-3'-chlorobenzophenone, 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -m-chlorophenyl] -; · l, 4 bis (m-chlorophenyl) -2-butyn-l, 4-diol obtained in form of colorless crystals which, after recrystallization from benzene at 163 - 164 ⁰ melt G.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylamino-The 4-ß-diethylamino used as starting material

äthoxy-3-chlor-3'-chlor-benzophenon (n^⁷=l,5773) kann nach der imEthoxy-3-chloro-3'-chloro-benzophenone (n ^ ⁷ = l, 5773) can be obtained according to the im

909837/1464 ^D 909837/1464 ^D

Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 3-Chlorbenzoesäure-2-chlorphenyl-ester über das 3-Chlor-3'-chlor-4'-hydroxy-benzophenon (Pp. 134. - 135 ⁰C) hergestellt werden. Example 1 given working starting from 3-chlorobenzoic acid 2-chlorophenyl ester via 3-chloro-3'-chloro-4'-hydroxy-benzophenone (Pp 134 - 135 ⁰ C.) Can be prepared.

Example 8

Bei Einsatz von 94 g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-2_f6-dimethyl-2¹^'-dichlor-benzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen l,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-o,ο'-dimethylphenyr] -1_f 4-bis-(ο,p-dichlorphenyl)-2-butin-l,4-diol in Form farbloser Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Siedebereich 40 - 45⁰C) bei 200 - 201⁰C schmelzen.If 94 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-2 _f 6-dimethyl-2 ¹ ^ '- dichloro-benzophenone is used, according to the working conditions given in Example 3, 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -o, ο' -dimethylphenyr] -1 _f 4-bis- (ο, p-dichlorophenyl) -2-butyn-l, 4-diol obtained in the form of colorless crystals which, after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 40 - 45 ⁰ C) with 200 - 201 ⁰ C melt.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-2,6-dimethyl-2',4^l-dichlor-benzophenon (n^² = 1,5801) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 2_>4-Dichlorbenzoesäure-3,5-dimethyl-phenylester über das 2,4-Dichlor-2^l,6'-dimethyl-4'-hydroxybenzophenon (Fp. 184 185 C) hergestellt werden.The 4-ß-diethylaminoethoxy-2,6-dimethyl-2 ', 4 ^l -dichlorobenzophenone (n ^ ² _{= 1.5801) used as starting material can be prepared from 2>} 4-dichlorobenzoic acid according to the procedure given in Example 1. 3,5-dimethyl-phenyl ester can be prepared via 2,4-dichloro-2 ^l , 6'-dimethyl-4'-hydroxybenzophenone (melting point 184 185 ° C.).

Example 9

Bei Einsatz von 82 g 4,4'-bi_s-(4-ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen ArbeitsbedingungenWhen using 82 g of 4,4'-bi _s - (4-ß-Diäthylaminoäthoxy) benzophenone is by the features specified in Example 3 Working conditions

909837/U6A909837 / U6A

1,1$ 4,4-t etrakis-[ρ-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-butin-1,4-diol erhalten, ein zähes, hellbraunes OeI₁ das durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III) gereinigt werden kann« 1.1 $ 4,4-t etrakis- [ρ- (diethylaminoethoxy) phenyl] -2-butyne-1,4-diol obtained, a tough, light brown oil ₁ which can be purified by adsorption on aluminum oxide (activity level III) «

Das als Auegangestoff eingesetzte 4,4'-bifl-(4-ß-Diäthyl· The 4,4'-bifl- (4-ß-diethyl

ncnc

aminoäthoxy)-benzophenon (n^ - 1,5488) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitevorschrift ausgehend von 4-Hydroxybenzoesäurephenylester über das 4,4'-Dihydroxy-benzophenon (Ip. 206⁰C) hergestellt werden.aminoethoxy) benzophenone (n ^ - 1.5488), after the given in Example 1 Working provision be prepared starting from 4-Hydroxybenzoesäurephenylester via the 4,4'-dihydroxy-benzophenone (Ip 206 ⁰ C)..

Example IO

Bei Einsatz von 80 g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-4'-nitrobenzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsbedingungen 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis-(pnitrophenyl)-2-butin-l,4-diGl in Form leicht gelb gefärbter Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus EssigsMureäthylester bei 94 - 98⁰C schmelzen.If 80 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-4'-nitrobenzophenone are used, 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -l, 4-bis- (pnitrophenyl) -2 is obtained according to the working conditions given in Example 3 -butin l-obtained 4-diGL in the form of slightly yellow-colored crystals, which, after recrystallization from EssigsMureäthylester at 94 - 98 ⁰ C melt.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-ß-Dläthylamincäthoxy-4'-nitrobenzophenon (Fp. 89 - 9O⁰C) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift ausgehend von 4-Nitrobenzoesäurephenylester über das 4-Nitro-4'-hydroxy-benzophenon (Fp. 191 193 C) hergestellt werden.Employed as a starting material 4-ß-Dläthylamincäthoxy-4'-nitrobenzophenone (mp. 89 - 9O ⁰ C) according to the given in the Example 1 protocol, starting from 4-nitrobenzoate via the 4-nitro-4'-hydroxy-benzophenone (m.p. . 191 193 C).

909 8 37/ U64909 8 37 / U64

Example 11

Bei Einsatz von 30 g 4-ß-Diäthylaminoäthoxy-2^l-nitro-4'-chlor-benzophenon wird nach den im Beispiel 3 angegebenen Arbeit ebedingurgen 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl3-1,4-bis-(o-nitro-p-chlor-phenyi-2-butin-l,4-diol in Form leicht
gelbgefärbter Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther (Siedebereich 40-45 C) bei 121 - 123°C schmelzen. When using 30 g of 4-ß-diethylaminoethoxy-2 ^l -nitro-4'-chloro-benzophenone, according to the work given in Example 3, 1,4-bis- [p- ( diethylaminoethoxy ) -phenyl3-1,4- bis- (o-nitro-p-chloro-phenyi-2-butyne-1,4-diol in the form easily
yellow-colored crystals are obtained which, after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 40-45 C), melt at 121-123 ° C.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4- ß-Dläthylaminoäthoxy-The 4- ß-Dläthylaminoäthoxy- used as starting material

22
2'-nitro-4¹-chlor-benzophenon (n_ = 1,5948) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsanweisung ausgehend von 2-Nitro-4-chlor-benzoesäurephenylester über das 2-Nitro-4-chlor-4'-hydroiybenzophenon (Pp. 190 - 192⁰C) hergestellt werden.22nd
2'-nitro-4 ¹ -chlorobenzophenone (n_ = 1.5948) can, according to the instructions given in Example 1, starting from 2-nitro-4-chloro-benzoic acid phenyl ester via the 2-nitro-4-chloro-4'- Hydroiybenzophenon (pp. 190-192 ⁰ C) are produced.

Example 12

200 g 1,4-bis-[p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis (o-nitro-p-chlor-phenyl)-2-butin-l,4-diol und 125 g Kartoffelstärke werden innig vermischt und mit 80 g einer wässerigen 4j£ igen Gelatinelösung q.s. befeuchtet. Die erhaltene Masse wird
granuliert, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 1,5 g Magnesium stearat und 23,5 g Talk-vermischt und in Kerne mit einem Durch messer von 10 mm gepresst, Die Kerne werden in üblicher Weise
dragiert. Ein Dragee wiegt etwa 350 mg und enthält 200 mg Wirkstoff. 909837/1464 200 g of 1,4-bis- [p- (diethylaminoethoxy) -phenyl] -l, 4-bis (o-nitro-p-chlorophenyl) -2-butyn-1,4-diol and 125 g of potato starch become intimate mixed and moistened with 80 g of an aqueous 4-year gelatin solution qs. The mass obtained is
granulated, dried at room temperature, mixed with 1.5 g of magnesium stearate and 23.5 g of talc and pressed into cores with a diameter of 10 mm. The cores are made in the usual way
coated. A coated tablet weighs around 350 mg and contains 200 mg of active ingredient. 909837/1464

100 g l,4-bia{p-(Diätb^laminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bie- (m-chlorphenyl)-2-butin-l_>4-diol werden mit 60 g Lactose und 90 g Maisstärke gut vermischt und mit 60 g einer wässerigen 4S^- igen Gelatinelösung q.s. befeuchtet. Die erhaltene Masse wird durch ein grobes Sieb (Maschenweite ca. 4 mm) passiert und bei etwa 45°0 getrocknet. Das trockene Granulat wird anschliessend auf eine Kerngrösse von 1,2 bis 1,5 mm gebracht, mit 4 g Talkum und 10 g Galciumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst. Eine Tablette wiegt etwa 250 mg und enthält 100 mg Wirkstoff. 100 gl, 4-bia {p- (Diätb ^ laminoäthoxy) phenyl] -l, 4-bending (m-chlorophenyl) _-2-butyn-l> 4-diol is mixed well with 60 g of lactose and 90 g corn starch and moistened with 60 g of an aqueous 4S ^ gelatin solution qs. The mass obtained is passed through a coarse sieve (mesh size approx. 4 mm) and dried at approx. 45 °. The dry granules are then brought to a core size of 1.2 to 1.5 mm, mixed with 4 g of talc and 10 g of calcium stearate and pressed into tablets. One tablet weighs around 250 mg and contains 100 mg of active ingredient.

Example 14

.75 g l,4-bis{p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,4-bis-(m-fluorphenyl )-2-butin-l,4-diol, 100 g Lactose, 20 g Maisstärke und 5 g Talkum werden gut vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm passiert und in Gelatinekapseln Grosse Nr. 4 abgefüllt. Eine Kapsel wiegt ca. 200 mg und enthält 75 mg Wirkstoff..75 g 1,4-bis {p- (diethylaminoethoxy) phenyl] 1,4-bis (m-fluorophenyl ) -2-butyne-1,4-diol, 100 g of lactose, 20 g of corn starch and 5 g of talc are mixed well, through a sieve with a mesh size of 0.5 mm and filled into gelatin capsules size no. 4. One capsule weighs approx. 200 mg and contains 75 mg of active ingredient.

909837/1484909837/1484

Claims

Patent application

1. Process for the production of anthelmintic acetylene compounds of the general formula

in the R, a tertiary aminoalkoxy radical, R «» R- * and R. hydrogen, lower alkyl or halogen, R, - hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, · halogen, Nitro or a disubstituted amino group and Rg Hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro, a disubstituted amino group or denote a tertiary aminoalkoxy radical,

and salts of these compounds, characterized in that a benzophenone of the general formula

909837/U84909837 / U84

in which R ,, R ₂ »R *» R ₄ , Rc u * "* ^ g have ^the meaning given above,

by means of an organometallic reaction with acetylene and the product obtained is optionally converted into a salt .

2. The method according to claim 1, characterized in that the tertiaryaminoalkoxy radical is a radical of the general formula

R— (CH ₂ ) _n —Ό— III

in which R denotes a disubstituted amino group and η denotes an integer from 1 to 7, in particular 2 or 3 »,
represents.

3. The method according to claim 2, characterized in that the disubstituted amino group is a dialkylamino group, in particular is the diethylamino group.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that ß-4-Diäthylaminoäthoxy-3-methyl-3 as a starting compound ^f -chlorbenzophenon used.

5. The method according to claims 1 to 3 »characterized in that the starting compound is 4-ß-diethylaminoethoxy-3'-chlorobenzophenone begins. λ η λ ο -> α / -1 / ο /

yuy ο j // ι 4οΊ

6. The method according to claims 1 to 3 »characterized in that that the starting compound 4-ß ~ diethylamirioethoxy-3'-fluorobenzophenone begins.

7. The method according to claims 1 to 3 »characterized in that the starting compound is 4-ß-diethylaminoethoxy-4 ' -nitrobenzophenone uses

8. The method according to claims 1 to 3 »characterized in that the starting compound used is 4-ß-diethylaminoethyl-2 ^f -nitro-4'-chloro-benzophenone. , ·

9. The method according to claims 1 to 3, characterized in that the starting compound used is 4-ß-diethylaminoethoxy-2,6-dimethyl-2 ', 4 ^f -dichlorobenzophenone.

10. The method according to claims 1 to 3 »characterized in that that the starting compound is 4-ß-diethylaminoethoxy-4'-bromo-benzophenone begins.

11. The method according to claims 1 to 3, characterized in that that the starting compound is 4-ß-diethylaminoethoxy-3-chloro-3'-chloro-benzophenone begins.

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