DE1518793A1 - Process for the production of phosphocreatine - Google Patents
Process for the production of phosphocreatineInfo
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Description
"Verfahren zur Herstellung von Phosphokreatin." Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphokreatin. "Process for the preparation of phosphocreatine." The present invention relates to a process for the production of phosphocreatine.
Das Phosphokreatin wurde aus dem Muskel von C. H. FISKE und SUBAHRON (Journal of Biological Chemistry, 81, 1929, Seite 620) isoliert. Diese Autoren haben dann auch die Konstitution dieses Stoffes festgestellt, welche der folgenden Strukturformel entspricht : Die Rolle, welche diese Substanz bei der Zusammenziehung des Muskels als Donator des Phosphations spielt, ist wohlbekannt, woher dann auch die Bezeichnung"Shosphagen"kommt.The phosphocreatine was isolated from the muscle by CH FISKE and SUBAHRON (Journal of Biological Chemistry, 81, 1929, page 620). These authors then also determined the constitution of this substance, which corresponds to the following structural formula: The role which this substance plays as a donor of phosphate ion in the contraction of the muscle is well known, which is where the name "shosphagen" comes from.
Bis zum Jahre 1938 wurde das Phosphokreatin aus dem Muskel in der Form von Salzen der Erdalkalimetalle isoliert. Damals gelang es K. Zeile und G. Fawaz (Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 256, 1938, Seite 194) geringe Mengen von Calciumphosphokreatinat zu erhalten, indem sie das Kreatin in sehr stark basischem Medium mit Phosphoroxychlorid phosphorylierten.By 1938, the phosphocreatine was removed from the muscle in the Isolated form of salts of the alkaline earth metals. At that time, K.zeile and G. Fawaz (Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie, 256, 1938, page 194) get small amounts of calcium phosphocreatinate by putting the creatine in very strongly basic medium phosphorylated with phosphorus oxychloride.
A. H. Ennor und L. A. Stocken (Biochemical Journal, 43, 1948, Seite 190) bedienten sich zunächst der Phosphorylierungstechnik von Zeile und dann einer Variante des Isolierverfahrens von Fiske und erhielten dabei gleichfalls geringe Mengen von Natriumphosphokreatinat-tetra-oder hexahydrat.A. H. Ennor and L. A. Stocken (Biochemical Journal, 43, 1948, p 190) first made use of the phosphorylation technique from Linie and then one Variant of Fiske's isolation process and also received minor ones Amounts of sodium phosphocreatinate tetra- or hexahydrate.
Das ist ungefähr das Verfahren von Ennor und Stocken, beschrieben in Biochemical Preperations V,"1957Seite9.This is roughly the procedure described by Ennor and Stocken in Biochemical Preparations V, "1957 p. 9.
Dieses Verfahren ist langwierig und die Isolierung mühsam.This procedure is lengthy and isolation is troublesome.
Alle anderen Versuche der Synthese des Phosphckreatins führten zu einem Misserfolg.All other attempts at the synthesis of phosphocreatine led to a failure.
Das vorliegende Verfahren gestattet die Herstellung von Phosphokreatin in industriellem Umfang. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Dibenzyloxyphosphorylkreatinin der Formel der Einwirkung von Wasserstoff und der Einwirkung von Wärme in Gegenwart eines alkalischen Hydroxyds und eines Hydrierungskatalysators in wässrig alkoholischem Milieu unterwirft.The present process enables the production of phosphocreatine on an industrial scale. It is characterized in that one has the dibenzyloxyphosphoryl creatinine of the formula subjected to the action of hydrogen and the action of heat in the presence of an alkaline hydroxide and a hydrogenation catalyst in an aqueous alcoholic medium.
Die Verbindung der obigen Formel ist in der Patentanmeldung C 19 858 IVd/12p beschrieben. The compound of the above formula is in patent application C 19 858 IVd / 12p.
Zur Durchführung des Verfahrens gemäss Erfindung kann man das Dibenzyloxyphosphorylkreatinin zuerst mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur in Gegenwart von alkalischem Hydroxyd und dann mit einem solchen Hydroxyd unter Einwirkung von Wärme reagieren lassen oder man kann den Diester mit Wasserstoff und dem Hydroxyd gleichzeitig unter Erwärmen des Reaktionsgemisches reagieren lassen. Dibenzyloxyphosphoryl creatinine can be used to carry out the method according to the invention first with hydrogen at room temperature in the presence of alkaline hydroxide and then let it react with such a hydroxide under the action of heat or you can use the diester with hydrogen and the hydroxide at the same time allow to react while heating the reaction mixture.
Die Hydrogenolyse kann beispielaweise in Gegenwart des Hydrierungskatalysators wie das Palladiumschwarz durchgeführt werden. Die Absorption des Wasserstoffs geht rasch vor sich. Man erhält auf diese Weise ein sehr reines Phosphokreatin, ohne mineralische Phosphate und ohne freies Kreatin.The hydrogenolysis can be carried out, for example, in the presence of the hydrogenation catalyst like the palladium black can be carried out. The absorption of the hydrogen goes on quickly in front of you. In this way, a very pure phosphocreatine is obtained, without mineral phosphates and without free creatine.
Das Produkt kristallisiert mit 4 Molekülen Kristallwasser aus ; es ist beständig, nicht zerfliesslich und hält sich sehr gut in verschlossenen Flaschen ohne besondere Vorsichtsmassnahmen.The product crystallizes out with 4 molecules of water of crystallization; it is stable, does not dissolve and keeps very well in closed bottles without special precautionary measures.
In Chemische Berichte 92 (1959) 1 Seiten 392 bis 598 wurde in der Zwischenzeit ein Verfahren zur Herstellung von Phosphokreatin veröffentlicht, wobei der Ausgangsstoff das Benzyl-Diphenoxyphosphorylkreatinat ist. Das in dem Hauptpatent und in der vorliegenden Ausscheidungsanmeldung beschriebene Verfahren verwendet insbesondere als entsprechenden Triester das Äthyldibenzyloxyphosphorylkreatinat und erlaubt es, durch verschiedene Stufen, hervorragende Ausbeuten von Phosphokreatinin zu erhalten.In Chemischeberichte 92 (1959) 1 pages 392 to 598 was in the In the meantime a process for the production of phosphocreatine has been published, whereby the starting material is benzyl diphenoxyphosphoryl creatinate. That in the main patent and methods described in the present divisional application were used in particular ethyl dibenzyloxyphosphoryl creatinate as the corresponding triester and allows, through various stages, excellent yields of phosphocreatinine to obtain.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung : 186, 5 Teile Dibenzyloxyphosphorylkreatinins werden aufgelöst in einem Gemisch aus 500 Raumteilen einer 2-Natronlauge und 150 Raumteilen Alkohol. Dieser Lösung setzt man Palladiumschwarz hinzu (hergestellt durch Hydrieren eines Gemisches aus 93 Teilen Russ, 1000 Teilen Wasser und 9, 3 Teilen Palladiumchlorid), worauf man bei gewohnlicher Temperatur und normalem Druck hydriert.The following example illustrates the invention: 186.5 parts of dibenzyloxyphosphoryl creatinine are dissolved in a mixture of 500 parts by volume of 2 sodium hydroxide solution and 150 Room parts alcohol. This Palladium black is added to the solution (produced by hydrogenating a mixture of 93 parts of carbon black, 1000 parts of water and 9.3 parts of palladium chloride), whereupon one at ordinary temperature and normal Pressure hydrogenated.
20500 Raumteile Wasserstoff werden in zwei Stunden absorbiert. Man filtriert den Katalysator ab und wäscht dann mit 250 + 100 + 100 Teilen Wasser. Dem Filtrat setzt man 47, 4 Teile Natriumhydroxyd, aufgelöst in 85 Teilen Wasser, hinzu. Man erhitzt 10 Minuten lang bei 80°. Die Lösung wird anschliessend auf etwa 10° gekühlt ; man stellt deren pH-Wert in Gegenwart von Phenolphthalein mit 1182 Raumteilen n-Salzsäure auf 7, 8 ein, filtriert und setzt der Lösung 9480 Teile Alkohol hinzu. Das Dinatriumsalz des Phosphokreatins scheidet sich in Form eines bls ab. Man lässt es zum Auskristallisieren 2 oder 3 Tage bei der Temperatur der umgebenden Luft stehen, filtriert, wäscht mit 80% igem Alkohol, dann mit absolutem Alkohol und schliesslich mit Ather. Man trocknet im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur über P205 und unter einem Druck von etwa 20 mm Hg.20500 parts by volume of hydrogen are absorbed in two hours. Man the catalyst is filtered off and then washed with 250 + 100 + 100 parts of water. 47.4 parts of sodium hydroxide, dissolved in 85 parts of water, are added to the filtrate. added. The mixture is heated at 80 ° for 10 minutes. The solution is then reduced to about Chilled 10 °; their pH is set at 1182 in the presence of phenolphthalein Parts by volume of n-hydrochloric acid to 7.8, filtered and the solution is 9480 parts of alcohol added. The disodium salt of phosphocreatine is deposited in the form of a bl. It is left to crystallize for 2 or 3 days at the temperature of the surrounding area Air standing, filtered, washed with 80% alcohol, then with absolute alcohol and finally with ether. Dry over in vacuo at ordinary temperature P205 and under a pressure of about 20 mm Hg.
Man erhält auf diese Weise 163 Teile Dinatrium-phosphokreatin-hexahydrat, also eine Ausbeute von 90%.In this way, 163 parts of disodium phosphocreatine hexahydrate are obtained, so a yield of 90%.
Dieses Phosphokreatin hat eine Titrationskurve, die mit der in der Literatur beschriebenen identisch ist.This phosphocreatine has a titration curve that corresponds to that in the Literature described is identical.
Analyse für 4H8N3°5PNa2 2 Molekulargewicht : 363 Berechnet : 8, 54 % P, 12, 67 % Na Gefunden : 8, 54 % P, 12, 66 % Na 8, 77 % P, 12, 92 % Na.Analysis for 4H8N3 ° 5PNa2 2 Molecular Weight: 363 Calculated: 8.54 % P, 12, 67% Na Found: 8, 54% P, 12, 66% Na 8, 77% P, 12, 92% Na.
Zur Umkristallisation wird das Phosphokreatin in 7 Teilen kalten Wassers aufgelöst ; nach dem Filtrieren setzt man 21 Teile Alkohol hinzu und geht wie vorher vor. Die Ausbeute bei der Umkristallisation beläuft sich auf 85%.The phosphocreatine is recrystallized in 7 parts of cold water dissolved; After filtering, add 21 parts of alcohol and proceed as before before. The recrystallization yield is 85%.
Analyse für C4H8N305PNa2 6 N20 Molekulargewicht : 363 Berechnet % : 13, 22 C, 5, 51 H, 11, 57 N, 8, 54 P, 12, 67 Na, 29, 75 H20 Gefunden % : 13, 94 C, 5, 40 H, 11, 95 N, 8, 58 P, 12, 74 Na, 28,91 H20.Analysis for C4H8N305PNa2 6 N20 Molecular Weight: 363 Calculated% : 13, 22 C, 5, 51 H, 11, 57 N, 8, 54 P, 12, 67 Na, 29, 75 H20 Found%: 13.94 C, 5, 40 H, 11, 95 N, 8, 58 P, 12, 74 Na, 28.91 H 2 O.
Dieses Hexahydrat des Dinatriumsalzes des Phosphokreatins wurde unter einem Vakuum von 3 Mikron und bei 60° solange getrocknet bis das Gewicht konstant blieb ; dann liess man es an der freien Luft wieder bis zu einem konstanten Gewicht Wasser aufnehmen. Das Produkt enthielt dann 4 Molekiile Kristallwasser.This hexahydrate of the disodium salt of phosphocreatine was found under a vacuum of 3 microns and dried at 60 ° until the weight is constant stayed; then it was left in the open air again to a constant weight Absorb water. The product then contained 4 molecules of water of crystallization.
Analyse fiir C4H8N305PNa2 2 Molekulargewicht : 327 Berechnet % : 14, 68 0, 4, 89 H, 12, 84 N, 9, 48 P, 14, 07 Na Gefunden % : 14, 66 0, 5, 78 H, 12, 73 N, 9, 17 P, 13, 61 Na 14, 45 C, 5, 68 H, 12, 40 N.Analysis for C4H8N305PNa2 2 Molecular weight: 327 Calculated%: 14, 68 0, 4, 89 H, 12, 84 N, 9, 48 P, 14, 07 Na Found%: 14, 66 0, 5, 78 H, 12, 73 N, 9, 17 P, 13, 61 Na 14, 45 C, 5, 68 H, 12, 40 N.
Man erhält überdies das Tetrahydrat manchmal von vornherein.In addition, the tetrahydrate is sometimes obtained in advance.
Die Titrationskurve ist identisch mit den vorhergehenden.The titration curve is identical to the previous one.
Diese Angaben stimmen vollkommen überein mit denjenigen von A. H. Knnor und L. H. Stocken (Biochem. J. 43, 1948, Seite 190) sowie von Peanasky und Mitarbeitern (Biochemical Preparations V, 1957, Seite 9), welche geringe Mengen des Dinatriumsalzes von Phosphokreatin nach einem anderen Verfahren hergestellt haben.These details agree completely with those of A. H. Knnor and L. H. Stocken (Biochem. J. 43, 1948, page 190) and by Peanasky and Employees (Biochemical Preparations V, 1957, page 9), which small amounts of the disodium salt of phosphocreatine using a different process to have.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR775394 | 1958-09-26 | ||
| FR775394 | 1958-09-26 | ||
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| FR775839 | 1958-10-03 | ||
| FR789130 | 1959-03-12 | ||
| FR789130A FR75327E (en) | 1959-03-12 | 1959-03-12 | Process for the synthesis of phosphocreatinine |
| DEE0030640 | 1959-09-24 |
Publications (2)
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| CH395110A (en) | 1965-07-15 |
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| CH401989A (en) | 1965-11-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |