DE1495466C

DE1495466C - Process for the aftertreatment of polyvinylpyrrohdon solutions and use of these solutions for the preparation of stable solutions of therapeutically usable amines

Info

Publication number: DE1495466C
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Ing Hinze Heinz Joachim Dipl Chem Jacobs Uwe Credner Karl Dr med 1000 Berlin Renwanz
Original assignee: Diwag Pharmazeutische Fabrik GmbH
Current assignee: Diwag Pharmazeutische Fabrik GmbH

Description

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Die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Zu- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zurThe use of polyvinylpyrrolidone as an object of the invention is a method for

satz zu Injektionslösungen, die intramuskulär und Nachbehandlung von wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-set for injection solutions, the intramuscular and post-treatment of aqueous polyvinylpyrrolidone

subkutan gespritzt werden sollen, ist bekannt. Es ist lösungen durch Oxydation mit Wasserstoffperoxydshould be injected subcutaneously is known. It is solutions through oxidation with hydrogen peroxide

ferner bekannt, daß Polyvinylpyrrolidon stets einen in stark alkalischem Medium, das dadurch gegewissen Gehalt an Acetaldehyd und an mono- 5 kennzeichnet ist, daß man die Polyvinylpyrrolidon-It is also known that polyvinylpyrrolidone is always in a strongly alkaline medium, which is determined by it The content of acetaldehyde and mono- 5 indicates that the polyvinylpyrrolidone

merem Vinylpyrrolidon aufweist, aus dem in sauren lösungen zunächst einer hydrolysierenden Behand-has merem vinylpyrrolidone, from which in acidic solutions initially a hydrolyzing treatment

Medium Acetaldehyd abgespalten werden kann. lung bei dem eigenen pH-Wert von etwa 3,5 unter-Medium acetaldehyde can be split off. at its own pH value of around 3.5.

Es wurde festgestellt, daß diese an sich sehr gerin- wirft, anschließend die oxydative Behandlung mitIt was found that this in itself is very curdled, followed by the oxidative treatment

gen Mengen Acetaldehyd mit Salzen vom Typ der Wasserstoffperoxyd in stark alkalischem Mediumin quantities of acetaldehyde with salts of the hydrogen peroxide type in a strongly alkaline medium

kreislauf wirksamen Phenyläthanolamine zu reagieren io unter Druck durchführt und danach die LösungenCirculatory active phenylethanolamines react under pressure and then the solutions

vermögen. Dies ist daran zu erkennen, daß beispiels- mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 einstellt,assets. This can be seen from the fact that, for example, with hydrochloric acid it adjusts to a pH value of 6,

weise die Wirkung des l-(3'-Hydroxyphenyl)-2- Die beschriebenen Nachteile werden durch daswise the effect of the l- (3'-hydroxyphenyl) -2- The disadvantages described are due to the

aminoäthanol-hydrochlorids auf den Katzenblutdruck erfindungsgemäße Verfahren vermieden,aminoethanol hydrochloride on cat blood pressure avoided method according to the invention,

nach etwa halbstündigem Sterilisieren der auf Ampul- Zur Oxydation des Acetaldehyde kann die PoIy-after about half an hour of sterilization of the ampoule To oxidize the acetaldehyde, the poly-

len abgefüllten polyvinylpyrrolidonhaltigen Lösung 15 vinylpyrrolidonlösung in Gegenwart eines geringenlen bottled polyvinylpyrrolidone solution 15 vinylpyrrolidone solution in the presence of a small

bei 115°C auf etwa 90% und nach anschließender Überschusses an Wasserstoffperoxyd im geschlos-at 115 ° C to about 90% and after a subsequent excess of hydrogen peroxide in the closed

halb- bis 1 jähriger Lagerung auf etwa 75 bis 50°/o senen Druckgefäß, vorzugsweise bei TemperaturenHalf to 1 year storage in about 75 to 50% of the pressure vessel, preferably at temperatures

des Ausgangswerts zurückgeht. . zwischen 100 und 115° C während etwa 15 bisof the initial value decreases. . between 100 and 115 ° C for about 15 to

Um das Polyvinylpyrrolidon von unerwünschten 30 Minuten behandelt werden. Zu diesem ZweckTo be treated the polyvinylpyrrolidone of undesirable 30 minutes. To this end

geringen Mengen Acetaldehyd zu befreien, ist bereits 20 wird vorzugsweise eine WasserstoffperoxydmengeTo free small amounts of acetaldehyde is already 20, preferably an amount of hydrogen peroxide

ein Verfahren bekannt, bei dem wäßrige Lösungen verwendet, die etwa 125 °/o der zur quantitativena process known in which aqueous solutions are used, which are about 125% of the quantitative

von Polyvinylpyrrolidon beispielsweise im alka- Oxydation des nach der Hydrolyse in der Polyvinyl-of polyvinylpyrrolidone, for example in the alkali oxidation of the after hydrolysis in the polyvinyl

lischen Medium mit Wasserstoffperoxyd behandelt pyrrolidonlösung vorliegenden Acetaldehyde erfor-chemical medium treated with hydrogen peroxide, pyrrolidone solution present acetaldehyde required

werden. Zur völligen Oxydation des Aldehyds unter derlichen Menge beträgt. Bei diesen Reaktions-will. For complete oxidation of the aldehyde less than the amount. With these reaction

Atmosphärendruck muß jedoch bei der Verwendung 25 bedingungen stellt sich in dem geschlossenen Druck-Atmospheric pressure must, however, when using 25 conditions arises in the closed pressure

von Wasserstoffperoxyd ein großer Überschuß ange- gefäß entsprechend der gewählten Temperatur eina large excess of hydrogen peroxide according to the chosen temperature

wendet werden. Dieser beträgt etwa das 20fache der Druck bis zu etwa 1,7 kp/cm² ein.be turned. This is about 20 times the pressure up to about 1.7 kp / cm ² .

theoretischen Menge. Dabei läßt sich nicht vermei- Wenn man erfindungsgemäß die Polyvinyl-theoretical amount. This cannot be avoided- If, according to the invention, the polyvinyl

den, daß ein Teil des Polyvinylpyrrolidons oxydativ pyrrolidonlösung vor dem Zufügen des Amins einerthat part of the polyvinylpyrrolidone oxidative pyrrolidone solution before adding the amine a

und hydrolytisch unter Bildung kürzerer Ketten und 30 hydrolysierenden und anschließend einer oxydativenand hydrolytically with the formation of shorter chains and 30 hydrolyzing and then one oxidative

Aufspaltung von Pyrrolidonringen abgebaut wird, Vorbehandlung in der beschriebenen Weise unter-Splitting of pyrrolidone rings is broken down, pretreatment in the manner described

was an der Abnahme der Viskosität und Zunahme wirft, dann kann man den bisher bekannten Abfallwhat throws at the decrease in viscosity and increase, then you can get the previously known drop

der Azidität erkennbar ist. der Wirksamkeit der polyvinylpyrrolidonhaltigenthe acidity is evident. the effectiveness of the polyvinylpyrrolidone

Die im Schrifttum für die Oxydation mit Wasser- Lösungen therapeutisch verwendbarer Amine ver-The amines that can be used therapeutically in the literature for oxidation with water solutions

stoffperoxyd angegebenen Mengen Alkali sind femer 35 meiden. Die Hydrolyse hat den Zweck, aus dem imPeroxide quantities of alkali are also to be avoided. The purpose of hydrolysis is that im

so groß, daß nach dem anschließenden Neutralisieren Polyvinylpyrrolidon enthaltenen Monomeren quan-so large that after the subsequent neutralization of the monomers contained in polyvinylpyrrolidone quantum

eine stark hypertone Lösung resultiert, die eine titativ Acetaldehyd abzuspalten. Da die Lösunga strongly hypertonic solution results, which split off a titative acetaldehyde. Because the solution

direkte therapeutische Anwendung für Injektions- einen eigenen pH-Wert von etwa 3,5 besitzt, brauchtdirect therapeutic use for injection has its own pH of about 3.5 needs

zwecke ausschließt. Nach einer einschlägigen Vor- man keine weitere Säure zuzusetzen, sondern espurposes. According to a relevant Vorman no more acid to add, but it

schrift werden für eine Lösung von 30 g Polyvinyl- 40 genügt ein mehrstündiges Erhitzen der etwa 20%igenFor a solution of 30 g of polyvinyl 40, it is sufficient to heat the approximately 20% for several hours

pyrrolidon in 100 ml Wasser zur oxydierenden Be- Polyvinylpyrrolidonlösung auf Siedetemperatur. Einpyrrolidone in 100 ml of water to the oxidizing polyvinylpyrrolidone solution at boiling point. A

handlung mit 5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd Teil des Acetaldehyds verflüchtigt sich dabei mit dentreatment with 5 ml of 30% hydrogen peroxide. Part of the acetaldehyde evaporates with the

50 ml n-NaOH benötigt. Nach Neutralisation wird Wasserdämpfen. Der größere Teil verbleibt infolge50 ml n-NaOH required. After neutralization it becomes water vapor. The greater part remains as a result

eine 20%ige Lösung von Polyvinylpyrrolidon erhal- Hydratbildung in der Lösung und kann nach Ab-a 20% solution of polyvinylpyrrolidone obtained hydrate formation in the solution and can after removal

ten, die etwa 30 mMol Natriumsalze auf 100 ml ent- 45 kühlen und Alkalisieren auf einen pH-Wert größerten, cool the approx. 30 mmol sodium salts to 100 ml and alkalize to a pH value greater

hält. Für Injektionen sind jedoch nur Lösungen mit als 11, insbesondere etwa 13, durch Zusatz geeig-holds. For injections, however, only solutions with 11, in particular around 13, are suitable by adding

15 mMol Salzen je 100 ml verwendbar (z.B. 0,9 g neter Oxydationsmittel und kurzes Aufkochen quan-15 mmol of salts can be used per 100 ml (e.g. 0.9 g of oxidizing agent and brief boiling quan-

Natriumchlorid je 100 ml, die sogenannte physiolo- titativ in Essigsäure übergeführt werden,Sodium chloride per 100 ml, which is so-called physiologically converted into acetic acid,

gische Kochsalzlösung). Eine nach dem bekannten Überraschenderweise wurde festgestellt, daß esgical saline solution). One after the known, surprisingly, it was found that it

Verfahren hergestellte, nur 15 mMol Salze enthal- 50 beim erfindungsgemäßen Verfahren gelingt, denProcess produced, containing only 15 mmol of salts, succeeds in the process according to the invention

tende Lösung kann demzufolge nur mit einem Gehalt Aldehydgehalt von Polyvinylpyrrolidonlösungen unterThe solution can therefore only contain an aldehyde content of polyvinylpyrrolidone solutions below

von 10% an Polyvinylpyrrolidon gewonnen werden. Zusatz wesentlich geringerer Mengen an Natronlaugeof 10% polyvinylpyrrolidone can be obtained. Addition of significantly smaller amounts of caustic soda

Dies ist jedoch für praktische Zwecke nicht aus- und Wasserstoffperoxyd restlos zu entfernen, wennHowever, for practical purposes this cannot be removed from and hydrogen peroxide completely, if

reichend, da Depotpräparate für Injektionszwecke man die Oxydation unter mäßigem Überdruck beisufficient, as depot preparations for injection purposes one with the oxidation under moderate overpressure

eine Konzentration von 20% Polyvinylpyrrolidon 55 einer Temperatur von etwa 100° C vornimmt. Beia concentration of 20% polyvinylpyrrolidone 55 at a temperature of about 100 ° C. at

aufweisen sollen. Eine Verwendung der nach dem dieser Arbeitsweise werden aldehydfreie Polyvinyl-should have. A use of this procedure are aldehyde-free polyvinyl

bekannten Verfahren behandelten Lösungen für pyrrolidonlösungen erhalten, die nicht mehr als iso-known method treated solutions obtained for pyrrolidone solutions that are no more than iso-

Injektionszwecke erfordert daher eine Aufreinigung tonische Mengen an Natriumsalzen enthalten undInjections therefore requires purification to contain tonic amounts of sodium salts and

z. B. durch Dialyse oder eine Fällung des Polyvinyl- keinen wesentlichen Viskositätsabfall gegenüber un-z. B. by dialysis or a precipitation of the polyvinyl no significant decrease in viscosity compared to un-

pyrrolidons mit Aceton, wie sie bereits vorgeschla- 60 behandelten Lösungen zeigen,pyrrolidones with acetone, as they show already proposed solutions,

gen wurde. Diese Maßnahmen sind relativ aufwendig. _ . . .gen was. These measures are relatively complex. _. . .

Bei einer Behandlung durch einfache Sprühtrock- ■ eispiWhen treating with simple spray-dry ■ eispi

nung bleiben die Salze im Polyvinylpyrrolidon ent- Eine 30%ige Polyvinylpyrrolidonlösung wird 2 Stunhalten. Wenn man jedoch nach bekannten Verfahren den gekocht. Während des Kochens wird das verunter Herabsetzen der verwendeten Mengen an 65 dampfte Wasser mit destilliertem Wasser ergänzt.
Natronlauge und Wasserstoffperoxyd arbeitet, dann 100 ml dieser hydrolysierend vorbehandelten PoIykann der im Polyvinylpyrrolidon enthaltene Aldehyd vinylpyrrolidonlösung werden mit 8,0 ml 2n-NaOH nicht quantitativ entfernt werden. und 0,8 ml 3()%igem Perhydrol (125% der Theorie)The salts remain in the polyvinylpyrrolidone. A 30% polyvinylpyrrolidone solution will last 2 hours. However, if you cooked by known methods. During the boiling process, reducing the amount of water used is supplemented with distilled water.
Sodium hydroxide and hydrogen peroxide works, then 100 ml of this hydrolysing pretreated poly can of the aldehyde vinylpyrrolidone solution contained in the polyvinylpyrrolidone are not removed quantitatively with 8.0 ml of 2N NaOH. and 0.8 ml of 3 ()% perhydrol (125% of theory)

versetzt und in einem Druckgefäß 15 bis 20 Minuten auf 100 bis 115° C erhitzt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird anschließend mit 2n-HCl auf pH 6 eingestellt, etwas eingeengt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit destilliertem Wasser auf 100 ml 5 aufgefüllt.added and heated to 100 to 115 ° C in a pressure vessel for 15 to 20 minutes. The polyvinylpyrrolidone solution is then adjusted to pH 6 with 2N HCl, concentrated a little and, after cooling, to Room temperature made up to 100 ml 5 with distilled water.

Die pharmakologische Prüfung von Phenyläthanolaminlösungen, die mit diesem so vorbehandelten Polyvinylpyrrolidon angesetzt sind, zeigt weder nach dem Sterilisieren noch nach mehrmonatiger Lagerung bei 37° C irgendeinen Wirkungsabfall am Katzenblutdruck. The pharmacological test of phenylethanolamine solutions that have been pretreated with this Polyvinylpyrrolidone are added, shows neither after sterilization nor after several months of storage at 37 ° C any decrease in the effect of cat blood pressure.

Claims

Patent claims:

1. Process for the aftertreatment of aqueous polyvinylpyrrolidone solutions by oxidation with hydrogen peroxide in a strongly alkaline medium, characterized in that the polyvinylpyrrolidone solutions are first subjected to a hydrolyzing treatment at its own pH of about 3.5, then carries out the oxidative treatment with hydrogen peroxide in a strongly alkaline medium under pressure and then adjusts the solutions to a pH value of 6 with hydrochloric acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that the hydrolyzing treatment by boiling for about 2 hours at atmospheric pressure.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the oxidative treatment with hydrogen peroxide in a closed pressure vessel at temperatures between 100 and 115 ° C for about 15 to 30, in particular 15 to 20 minutes.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that 125% is used for the oxidation the amount of hydrogen peroxide used, which theoretically for the quantitative oxidation of the after the hydrolysis of the acetaldehyde present in the polyvinylpyrrolidone solution is required.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the oxidation at a pH of about 13 performs.

6. Use of a solution prepared according to claim 1 to 5 for the preparation of stable Solutions of therapeutically usable amines.