DE1470401A1

DE1470401A1 - Process for the production of new physiologically compatible N-acyl derivatives of 5-amino-isoindoline

Info

Publication number: DE1470401A1
Application number: DE19631470401
Authority: DE
Inventors: Bernd Fritzsche; Schmidt Dr Joachim; Andreas Schuhmann
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1963-05-03
Filing date: 1963-05-03
Publication date: 1969-06-12

Description

Ver ! n zur Herstellung neuer, physiologisch verträglicher N-Acyl-Derivate des 5-Amino-Isol ndolln Die Erfindung betrifft die Herstellung von N-Aoyl-Derivaten des 5-Amino-Isoindolins, wobei die Acylgruppe entweder a Ring-Stickstoff des Moleküls oder an der Aminogruppe in 5-Stellung oder auch an beiden stehen und R ein aliphatischer, araliphatischer, aromatischer oder heterozyklisoher Rest, RI sine aliphatische Gruppe sein kann. Ver! n for the production of new, physiologically compatible N-acyl derivatives of 5-amino-isolate ndolln The invention relates to the production of N-aoyl derivatives of 5-amino-isoindoline, the acyl group either a ring nitrogen of the molecule or on the Amino group in the 5-position or on both and R can be an aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic radical, RI can be an aliphatic group.

Lct3 5-Amino-isoindolin (=1, 3-Dihydro-5-aminoisoindol) ist eine chemische Verbindung, die durch Nitrierung von Isoindolin und Redktion der aromatischen Nitrogruppe in bekannter Weise zugänglich ist.Lct3 5-amino-isoindoline (= 1, 3-dihydro-5-aminoisoindole) is a chemical Compound produced by nitration of isoindoline and reduction of the aromatic nitro group is accessible in a known manner.

@nsprechendes gilt für die 2-Alkyl-5-aminoisoindoline.The same applies to the 2-alkyl-5-aminoisoindolines.

Die Verbindungen sind su starke Basen, um als solche therapeutisch verwendbar zu sein, Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des 5-Amino-isoindolin mit physiologisch verträglichen Säuren vorgeschlagen, die sich bei geringer Toxizitüt duroh aehr günstige pharmakologische Eigenschaften auszeichnen Es wurde nun gefunden, daß duroh Acylierung in geeigneter Welse, die den oben angegebenen allgemeinen Formain entsprechenden Verbindungen erhalten werden können, die, soweit es sich um Monoacylverbindungen handelt, auch in Porm ihrer Salze vorteilhafte physiologischeEigenschaftenaufweiuen.The compounds are su strong bases to be used as such To be therapeutically useful, there has already been a method of manufacture of salts of 5-amino-isoindoline with physiologically acceptable acids suggested, which have very favorable pharmacological properties with low toxicity It has now been found that acylation in suitable catfish, the compounds corresponding to the general form given above can, as far as it is monoacyl compounds, also in their porm Salts have beneficial physiological properties.

Die neuen Verbindungen wirken wie die Salze des 5-Amino-isoindolins in hohem Maße analgetiaoh, antipyretisch und antiphlogistisch. Gegenüber den Salzen des 5-Amino-isoindolins besitzen die neuen Verbindungen längere Wirkungsdauer. Einige, wie z. B. dan 2-Acetyl-5-amino-isoindolin besitzen eine qualitativ stärkere Wirkung, andere, wie z. B. dae 2-Benzoyl-5-amino-iaoindolin verursachen neben der Analgesie einen etvras einstündigen Schlaf der Versuchstiere.The new compounds act like the salts of 5-amino-isoindoline highly analgesic, anti-pyretic and anti-inflammatory. Compared to the salts of 5-amino-isoindoline, the new compounds have a longer duration of action. Some, such as B. dan 2-acetyl-5-amino-isoindoline have a qualitatively stronger effect, others, such as B. dae 2-benzoyl-5-amino-iaoindoline cause analgesia in addition to the animals sleep for about one hour.

Das Ergebnis der pharmakologischen Untersuchungen von Vertretern der genannten Subatanzklasoen in besug auf Analgesie sind zusammen mit Vergleichswerten bekannter Präparate in der beigefügten Tabelle aufgeführt.The result of pharmacological studies by representatives of the Subatanzklasoen mentioned in relation to analgesia are together with comparative values known preparations are listed in the attached table.

Die Darstellung der skizzierten Verbindungen kann je naoh Typ in der im folgenden beschriebenen Weise durchgeführt werden : Die Verbindungen des Type I erhält man durch Aaylieren von 5-Nitro-ieoindolin und anschließende Reduktion der aromatischen Nitrogruppe nach bekannten Methoden.The representation of the outlined connections can vary depending on the type in the are carried out in the manner described below: The connections of the Type I is obtained by aaylation of 5-nitro-ieoindoline and subsequent reduction the aromatic nitro group according to known methods.

Zu den Verbindungen des Typs II gelant man, indem man 5-Amino-isoindolin mit einer Sohutzgruppe am Ring-Stiokstoff versieht, dann die aromatische Aminogruppe aoyliert und zuletzt die Schutzgruppe abxpaltat Die Verbindungen des Type III werden beim Acylieren von 2-Alkyl-5-amino-isoindolinen in bekannter Weise gebildete Die Verbindungen des Type IV entstehen beim direkten Acylieren von 5-'Amino-iaoindolin nach bekannten Methoden.The compounds of type II are obtained by adding 5-amino-isoindoline with a Sohutz group on Ring-Stiokstoff provides, then the aromatic one Amino group aoylated and finally the protective group abxpaltat The compounds of Type III is used in a known manner in the acylation of 2-alkyl-5-amino-isoindolines The compounds of type IV are formed by direct acylation of 5-amino-iaoindoline according to known methods.

Die Verbindungen sind teils als neutrale Moleküle (Typ IV), teils als Bassen (Typen I,II,III), teils als deren Salze kristallisierber und sur Heratellung therapeutischer Zubereitungen, wie zB. Ampullen-Lösungen, Tropflösungen, Tabletten oder Dragees geeignet, gegebenenfalls auch unter zusatz anderer analgetieoher und/oder antipyretiacher und/oder antiphlogistischer im Gemisch potenzierend wirkender Stoffe.The compounds are partly as neutral molecules (type IV), partly as bases (types I, II, III), partly as their salts crystallizing and producing therapeutic preparations, such as. Ampoule solutions, dropper solutions, tablets or coated tablets, if necessary with the addition of other analgesic and / or Antipyretic and / or anti-inflammatory substances that act as potentiating agents in a mixture.

An Hand der nachfolgenden Beispiele soll die Verfahrensweise sur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorblndungen erlOutert werden, ohne jedoch die Erfindung dadurch einzuschränken.On the basis of the following examples, the procedure for production the pre-blinds according to the invention are explained without, however, the invention thereby to restrict.

Beispiel 1 6. 1 g (3?, 2mMol) 5-Nitroiaoindolin werden in loo ml waeaerfreloz Benzol gelöst. Nach Zugabe von 3o ml wasserfreien Pyridina läßt man unter RUhren 17, 23 g (111,6 mMol) Phenylacetylchlorid zutropfen.Example 1 6. 1 g (3?, 2 mmol) of 5-nitroiaoindoline are dissolved in 100 ml of waeaerfreloz Benzene dissolved. After adding 30 ml of anhydrous Pyridina, the mixture is left with stirring 17.23 g (111.6 mmol) of phenylacetyl chloride are added dropwise.

Nach dreißigminütigem Erwärmen im Wasserbad von 60-70°C gigot man in Tasser, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert die wäßrige Phase mit noohmals loo ml Benzol. Die vereinigten BenzollHaungen werden neutral g getrooknet und mit Xther gefallt. Das so erhaltene 2-Phenylaoetyl-5-nitroisoindolin wird nach Umkristallisation aus Aceton oder Äthanol, gegebenenfalls unter Kohlezusatz, in an sich bekannter Toise mit Wasserstoff unter Zugäbe von Falladiumoxyd in methanolischer Lösung zum 2-Phenylacetyl-5-aminoisoindolin hydriert. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der RUaketand mit verdünnter Salzsäure gegen Methylorange neutralisiert.After 30 minutes of warming in a water bath at 60-70 ° C, gigot man in Tasser, separates the benzene layer and extracted the aqueous phase with noohmals 100 ml of benzene. The combined BenzollHaungen are neutralized and dried with Xther liked. The 2-phenylaoetyl-5-nitroisoindoline obtained in this way is after recrystallization from acetone or ethanol, optionally with the addition of charcoal, in a manner known per se Toise with hydrogen with the addition of falladium oxide in methanolic Hydrogenated solution to 2-phenylacetyl-5-aminoisoindoline. After the reduction is finished filtered off from the catalyst, the solvent was distilled off and the RUaketand with diluted hydrochloric acid neutralized against methyl orange.

Die neurale Lösung wird nuch Dehandlung Mit Kohle sur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisation des RUoketandee eus Methanol erhält man 8,4 g (= 78,5 %) 2-Phenylacetyl-5-aminoisoindolin-hydrochlorid vom Sohmelzpunkt 236-238°C (geschl. Rohr).The neural solution is concentrated to dryness after treatment with charcoal. After recrystallization of the RUoketandee eus methanol, 8.4 g (= 78.5%) are obtained 2-Phenylacetyl-5-aminoisoindoline hydrochloride with a melting point of 236-238 ° C (closed. Pipe).

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 6,1 g (37,2 mMol) 5-Nitroisoindolin mit 15 g (111,6 mMol) Nikotinoylchlorid umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wird, wie beschrieben, zum 2-Nikotinoyl-5-aminoisoindolin hydriert. Ausbeute: 7,4 g (= 63 %) 2-Nikotinoyl-5--aminoisoindolin-hydrochlorid, Fp 260-261°C (geschl. Rohr).Example 2 Analogously to Example 1, 6.1 g (37.2 mmol) of 5-nitroisoindoline are obtained reacted with 15 g (111.6 mmol) of nicotinoyl chloride. The reaction product is how described, hydrogenated to 2-nicotinoyl-5-aminoisoindoline. Yield: 7.4 g (= 63 %) 2-nicotinoyl-5-aminoisoindoline hydrochloride, melting point 260-261 ° C. (closed tube).

Beispiel 3 5,36 g (4o mMol) 5-Aminoisoindolin und 2, 7d g (25 stol) Ameisensäureäthylester werden in einem Qlasautoklaven 2-3 Stunden auf 100°C erhitzt.Example 3 5.36 g (40 mmol) 5-aminoisoindoline and 2.7 g (25 stol) Ethyl formates are heated to 100 ° C. for 2-3 hours in a glass autoclave.

Beim Abkühlen tritt Verfestigung ein. Nach Umkrietallisation aus Methanol erhält man 5t6 g (= 78,3 %) 2-Formyl-5-aminoisoindolin vom Schmelzpunkt 162-16400, Beispiel 4 5, 95 g (37, 2 mMol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin (siehe Beispiel 3) werden analog Beispiel 1 mit 15, 7 g (111,6 mMol) Benzoylchlorid umgesetzt. Das erhaltene 2-Formyl-5-benzoylaminoisoindolin wird durch zweitatiges Stehen in verdünnter Salzsäure entformyliert und in der iibliahen Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Athanol erhalt man 8,5 g (= 83,2 %, bezogen auf 2-Formyl-5-amino-isoindolin) . 5-Benzoylaminoisoindolin-hydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen zersetzt.Solidification occurs on cooling. After recrystallization from methanol 5t6 g (= 78.3%) of 2-formyl-5-aminoisoindoline with a melting point of 162-16400 are obtained, Example 4 5.95 g (37.2 mmol) of 2-formyl-5-aminoisoindoline (see Example 3) are used reacted analogously to Example 1 with 15.7 g (111.6 mmol) of benzoyl chloride. The received 2-Formyl-5-benzoylaminoisoindoline is made by standing for two days in dilute hydrochloric acid deformylated and worked up in the iibliahen way. After recrystallization the end Ethanol is obtained 8.5 g (= 83.2%, based on 2-formyl-5-amino-isoindoline). 5-benzoylaminoisoindoline hydrochloride, that decomposes without melting.

Beispiel 5 Beim Umsetzen von 5, 95 g (37, 2 mol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin mit 17, 5 g (111, 6 mMol) Salicylohlorid und ansohließender Entformylierung analog Beispiel 4 erhult man 9,0 g (73,2 %) 5-Salioylaminoisoindolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-218 Ce Beispiel 6 6,0 g (4,5 mMol) 2-Methyl-5-aminoisoindolin, das in an sioh bekannter Vieiae durch Umsetzung von o-Xylylendibromid mit Methylamin und anscließender Nitriorung und Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden kann, setzt man mit 14, o g (60, mMol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid analog Beispiel 1 um. Example 5 When reacting 5.95 g (37.2 mol) of 2-formyl-5-aminoisoindoline with 17.5 g (111.6 mmol) of salicylohloride and subsequent demoulding analogous Example 4 obtained 9.0 g (73.2%) of 5-salioylaminoisoindoline hydrochloride with a melting point 216-218 Ce Example 6 6.0 g (4.5 mmol) of 2-methyl-5-aminoisoindoline, which in an sioh known Vieiae by reacting o-xylylene dibromide with methylamine and subsequent Nitriorung and reduction of the nitro group can be obtained, one sets with 14, o g (60, mmol) 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl chloride analogous to Example 1.

Nach Umkristallisation aus Essigester unter Kohlez@@atz beträgt die Ausbeute 11,0 g (= 75,5 %) 2-Metyl-5- (3', 4'. 5', -trimethoxybenzoylamino) -isoindolinmonohydrat vom Schmelzpunkt 173-174°C. After recrystallization from ethyl acetate under Kohlz @@ atz is the Yield 11.0 g (= 75.5%) of 2-methyl-5- (3 ', 4', 5 ', -trimethoxybenzoylamino) -isoindoline monohydrate from melting point 173-174 ° C.

Beispiel 7 6,5 g (40 mMol) sinngemäß wie das in Beispiel 6 erwähnte 2-Methyl-55-aminoisoindolin hergestelltes 2- thyl-5-aminoisoindolin werden analog Beispiel 1 mit 9,27 g (60 mMol) p-Toluylylchlorid umgesetzt. Example 7 6.5 g (40 mmol) analogously to that mentioned in Example 6 2-methyl-5-aminoisoindoline produced with 2-methyl-55-aminoisoindoline are analogous Example 1 reacted with 9.27 g (60 mmol) of p-toluylyl chloride.

Hach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther unter Kohlezusatz ers : il man 8,34 g (= 69,8 %) 2-Äthyl-5-(p-toluylylamini)-isoindolinmonohydrat vom Schmelzpunkt 129-130°C. Hach recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether with the addition of charcoal ers: il man 8.34 g (= 69.8%) 2-ethyl-5- (p-toluylylamine) -isoindoline monohydrate from melting point 129-130 ° C.

Beispiel 8 5,36 g (40 mMol) 5-Aminoisoindolin und 6, 72 g (80 mMol) wasserfreies Natrium acetat werden gemischt und mit etwas Eisessig angeteigt. Mach Zugabe von 14 ,4 g (120 mMol) Aoetanhydrid wird eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Beim Eingießen in loo ml lasser fällt das rohe 2-Acetyl-5-acetylaminoisoindolin aus. Mach Umkristalliaation aus Methanol unter Kohlezueatz erhält man 8,2 g (= 94,0 %) Reinsubstanz vom Schmelzpunkt 252-253°C.Example 8 5.36 g (40 mmol) of 5-aminoisoindoline and 6.72 g (80 mmol) anhydrous sodium acetate are mixed and made into a paste with a little glacial acetic acid. Do Addition of 14.4 g (120 mmol) of aoetic anhydride is heated on the steam bath for one hour. When pouring into 100 ml of water, the crude 2-acetyl-5-acetylaminoisoindoline falls the end. Recrystallization from methanol with the addition of coal gives 8.2 g (= 94.0 %) Pure substance with a melting point of 252-253 ° C.

Beispiel 9 5, 95 g (37, 2 mMol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin werden analog Beispiel 1 mit 8, 75 g (111, 6 mMol) Acetylohlorid bzw. 11, 4 g (111, 6 mMol) Aoetanhydrid umgesetzt. Das rohe 2-Formyl-5-aoetylaminoisoindolin wird mit Raser auagekocht und aus athanor umkristallisiert. Man erhält so 7, 1ß g (= 88,6 %) 2-Formyl-5-acetylaminoisoindolin-monohydrat vom Schmelzpunkt 174-176°C.Example 9 5.95 g (37.2 mmol) of 2-formyl-5-aminoisoindoline become analogous to example 1 with 8.75 g (111.6 mmol) acetylochloride or 11.4 g (111.6 mmol) Aoetic anhydride implemented. The crude 2-formyl-5-aoetylaminoisoindoline is used with Raser auageboiled and recrystallized from athanor. 7.1 g (= 88.6%) of 2-formyl-5-acetylaminoisoindoline monohydrate are obtained in this way from melting point 174-176 ° C.

Beispiel 10 5,36 g (40 mMol) 5-Aminoisoindolin werden mit 16, 9 g (12o mMol) Benzoylchlori in loo ml 2 n NaOH naoh Schotten-Baumann umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 12,4 g (= 90,7 %) 2-Benzoyl-5-benzoylaminoisoindolinmonohydrat vom Sohmelzpunkt 230-232°C.Example 10 5.36 g (40 mmol) of 5-aminoisoindoline are added with 16.9 g (120 mmol) Benzoylchlori implemented in 100 ml of 2N NaOH naoh Schotten-Baumann. To Recrystallization from ethanol gives 12.4 g (= 90.7%) of 2-benzoyl-5-benzoylaminoisoindoline monohydrate from the melting point of 230-232 ° C.

Beispiel 11 5,95 g (37,2 mMol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin werden analog Beispiel 1 mit 13, 3 g (111, 6 m'. ; ol) Isovalerylohlorid umgesetzt. flash Umkriatallisation auf verdünntem Äthanol unter Kohlezuaatz liegt die ausbeute bei 6, 5 g (= 69,5 %) 2-Formyl-5-isovalerylaminoisoindolin vom Schmelzpunkt 142-143°C.Example 11 5.95 g (37.2 mmol) of 2-formyl-5-aminoisoindoline are analogous Example 1 reacted with 13.3 g (111.6 m '.; Ol) isovalerylochloride. flash re-crystallization on dilute ethanol under coal addition lies the yield at 6.5 g (= 69.5%) of 2-formyl-5-isovalerylaminoisoindoline with a melting point of 142-143 ° C.

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung neuer, physiologisch verträglicher N-acyl-Derivate des 5-Amino-isoindolins oder gegebenenfalls deren Salze der allgemeinen Formeln A process for the preparation of new, physiologically compatible N-acyl derivatives of 5-amino-isoindoline or, if appropriate, their salts of the general formulas

Claims

wherein R is an aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic The radical 'R' can be an aliphatic group aein canp separately characterized in that either 5-ilitro-isoindoline is acylated and attached in a manner known per se the nitro group is reduced and in this way to compounds of Tyis I or their Reacts salts, or aoylated 5-amino-isoindoline or 2-alkyl-5-amino-isoindoline and through compounds of types IV or III oe or a duroll a protective group 5-Amino-isoindoline substituted in the 2-position acylated and then the Sohutz group removes and then establishes Type II connections.