DE1470200A1

DE1470200A1 - Process for the preparation of imidazole derivatives

Info

Publication number: DE1470200A1
Application number: DE19631470200
Authority: DE
Inventors: Ctirad Podesva; Kitty Vagi
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1962-12-20
Filing date: 1963-11-15
Publication date: 1970-01-02
Also published as: DE1470200B2; AT249669B; DK108498C; LU44642A1; MY6900069A; NO115533B; ES293518A1; GB992168A; CH408939A; CY455A; FI42836B; BR6354497D0; OA01391A

Description

Verfahren zur herstellung von @@i@azol@er@vaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur .erstellung von Imidazolderivaten und insbesondere die Herstellung von 3-(2'-Hydroxyäthyl)-4-nitroimidazolen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (mit 1 als 5 Kohlenstoffatomen), einen Aryl@rest, einen Aralkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, Die Verbindungen der Fornel (I) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, Sie sind insbesondere bei der Behandlung von durch pathogene Protozcan, wie beispielsweise Amoeben oder Trichomonas, beispielsweise Trichomonas vaginalis, hervorgerufenen Infektionen wertvoll. Diese Verbindungen besitzen gleichzeitig eine sehr geringe Toxicität.Process for the preparation of @@ i @ azol @ er @vaten The present invention relates to a process for the preparation of imidazole derivatives and in particular the preparation of 3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitroimidazoles of the general formula in which R denotes a hydrogen atom or an alkyl radical (with 1 as 5 carbon atoms), an aryl radical, an aralkyl radical or a cycloalkyl radical, The compounds of formula (I) have valuable therapeutic properties, they are particularly useful in the treatment of pathogenic protozoa such as amoeba or Trichomonas, for example Trichomonas vaginalis, are valuable for infections caused. At the same time, these compounds have a very low toxicity.

Die Verbindungen der Formel (I) werden bereits durch Kondensation von gegebenenfalls in der 2-Stellung substituierten 4(oder 5)-Nitroimidazolen trit Glykolchlorhydrin oder Eenzyloxyäthyl-p-toluolsulfonat unter Arbeiten in der Warme wthrend ziemlich langer Zeitspannen hergestellt. Die Verfahren, die langwierig sind, führen im allgemeinen nur zu geringen Ausbeuten des gewünschten Produkts, wie beispielsweise die kanadische Patentschrift 605 972 zeigt.The compounds of formula (I) are already through condensation of 4 (or 5) -nitroimidazoles which are optionally substituted in the 2-position Glycol chlorohydrin or eenzyloxyethyl-p-toluenesulfonate while working in the heat produced for fairly long periods of time. The procedures that are tedious generally lead to only low yields of the desired product, such as, for example Canadian Patent 605,972 shows.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, rasches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 2-Stellung substituierten 3-(2'-Hydroxyäthyl)-4-nitroimidazolen, die auch als in 2-Stellung gegebenenfalls substituierte 1-(2'-ydroxyäthyl)-5-nitroimidazole bezeichnet werden können.The present invention relates to a new, quick and economical one Process for the preparation of 3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitroimidazoles optionally substituted in the 2-position, the 1- (2'-hydroxyethyl) -5-nitroimidazoles which are optionally substituted in the 2-position can be designated.

Erfindungsgemäss kannen diese Verbindungen in ausgezeichneter Reinheit und mit erhöhten Ausbeuten durch Kondensation eines in der 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 4(oder 5)-NEtroimidazols der allgemeinen Formel in der fl die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Athylenoxyd in einem flüssigen medium, das eine das Imidazol lösende organische Säure, beispielsweise Ameisensäure, enthält, hergestellt werden.According to the invention, these compounds can be obtained in excellent purity and with increased yields by condensation of a 4 (or 5) -NEtroimidazole of the general formula which is optionally substituted in the 2-position in which fl has the meaning given above, with ethylene oxide in a liquid medium which contains an organic acid which dissolves the imidazole, for example formic acid.

Man führt die Kondensation vorzugsweise bei Zimmertemperatur, d.h, bei 20 bis 300C, durch, doch kann man auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 40°C, arbeiten. Zu niedrige Temperaturen verlangsamen die Reaktion, und bei zu hohen Temperaturen kann man grosse Mengen Äthylenoxyd durch Verdampfen verlieren, was die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens nachteilig beeinflusst.The condensation is preferably carried out at room temperature, i.e. at 20 to 300C, but you can also use lower or higher temperatures, for example at temperatures between 10 and 40 ° C, work. Temperatures too low slow down the reaction, and if the temperature is too high, large amounts can be produced Lose ethylene oxide by evaporation, which makes the process economically viable adversely affected.

Die organische Säure kann in konzentrierter oder mit Wasser oder Jedem anderen Lösungsmittel verdünnter Form verwendet werden.The organic acid can be in concentrated or with water or any other diluted solvents can be used.

Man kann auch ein Gemisch von organischen Säuren. beispielsweise Ameisensäure und Essigsäure, verwenden, Die Säure oder das Gemisch von Säuren soll in ausreichender Menge, um das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitroimidazol bei Zimmertemperatur vollständig zu lösen, verwendet werden, was bedeutet, dass man in der Praxis mehrere Mol Überschuss, bezogen auf das Ausgangsprodukt, einsetzt. Man erhält die besten Ergebnisse mit mehr als 1 Mol Äthylenoxyd, bezogen auf das 4(oder 5)-Nitroimidazol und vorzugsweise mit 3 bis 5 Mol, doch kann man auch 1 Mol oder mehr als 5 Mol Xthylenoxyd verwenden.One can also use a mixture of organic acids. for example formic acid and acetic acid, use, The acid or mixture of acids is said to be sufficient Amount around the 4-nitroimidazole used as the starting material at room temperature completely solve, be used, which means that in practice you can use several Mol excess, based on the starting product, uses. You get the best Results with more than 1 mole of ethylene oxide, based on the 4 (or 5) -nitroimidazole and preferably with 3 to 5 moles, but 1 mole or more than 5 moles of ethylene oxide can also be used use.

Vorzugsweise führt man die Kondensation durch, indem rtian Athylenoxyd in gasförmigem, flüssigem oder gelöstem Zustand in eine Lösung des 4(oder 5)-Nitroimidazols in der organischen Saure einführt und die Reaktion ohne Wärmezufuhr von aussen ablaufen lässt.The condensation is preferably carried out by adding ethylene oxide in a gaseous, liquid or dissolved state in a solution of 4 (or 5) -nitroimidazole introduces in the organic acid and the reaction take place without the supply of heat from the outside leaves.

Anschliessend isoliert man die Reaktionsprodukte nach jeder bekannten Methode, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und durch Reinigung des Produkts durch Kristallisation. Die Überlegenheit des erfindungsgemässen Verfahrens Uber die bekannten Verfahren tritt auch durch die Tatsache in Erscheinung, dass das Asugangsprodukt leicht in GEhr reiner Form wiedergewonnen und ohne Reinigung in einer weiteren Kondensation verwendet werden kanne Zum thera. peuti. chen Gebrauch werden die ####n Imidazole vorzugsweise als solche oder in Form von Additionssalzen mit Säuren, die fUr den Organismus in den therapeutischen Dosen der Salze verhältnismässig wischädlich sind, beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Acetate und dgle, verwendet, damit die diesen Basen eigenen günstigen physiologischen EigenschaS-ten nicht durch Nebenwirkungen, die durch Anionen bedingt sind, beeinträchtigt werden.The reaction products are then isolated according to any known method Method, for example by removing the solvent by distillation and by purifying the product by crystallization. The superiority of the inventive Procedure About the known procedures also appears from the fact that the raw material is easily recovered in its pure form and without purification Can be used in a further condensation to thera. peuti. use the #### n imidazoles are preferably used as such or in the form of addition salts with acids, which are proportionate to the organism in the therapeutic doses of the salts are harmful to the skin, e.g. hydrochlorides, sulfates, acetates and the like are used, so that the beneficial physiological properties inherent in these bases do not go through Side effects caused by anions are impaired.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1 Man fUhrt langsam 2,3 g Athylenoxyd in eine Lösung von 1,27 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 10 ccm 98 %iger Ameisensäure ein, wobei man die Temperatur unterhalb 35°C hält. Man belässt die Lösung 30 Minuten bei Zimmertemperatur, entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und nimmt den RUckstand mit 2 bis 3 ccm Wasser auf. Das nichtumgesetzte, unlösliche Ausgangsprodukt wird durch Filtrieren wiedergewonnenß man gewinnt so 0,33 g praktisch reines Produkt zurück. Das Filtrat macht man mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch und isoliert das kristalline 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitro imidazol durch Filtrieren. Die Ausbeute beträgt 0,83 g Trockenprodukt vom F = 148°C. Die Extraktion des Filtrats mit Cnloroform und die anschliessende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert weitere 0,20 g Produkt. Eine Umkristallisation aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 160°C. Die Ausbeute beträgt somit 82 %, bezogen auf nichtwiedergewonnenes Ausgangsprodukt.Example 1 2.3 g of ethylene oxide are slowly introduced into a solution of 1.27 g of 2-methyl-4-nitroimidazole in 10 ccm of 98% formic acid, the Maintains temperature below 35 ° C. The solution is left at room temperature for 30 minutes, then removes the solvent by distillation in vacuo and takes the residue with 2 to 3 cc of water. The unreacted, insoluble starting product is recovered by filtration, 0.33 g of practically pure product is obtained return. The filtrate is made alkaline with a sodium hydroxide solution and isolated the crystalline 2-methyl-3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitro imidazole by filtration. The yield is 0.83 g of dry product with a melting point of 148 ° C. Extraction of the filtrate with Cnloroform and the subsequent removal of the solvent in vacuo provides another 0.20 g of product. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate / methanol increases the melting point to 160 ° C. The yield is therefore 82% based on unrecovered starting product.

Beispiel 2 Man fUhrt langsam 11,0 g Xthylenoxyd in eine Lösung von 6,35 g 2-Nethyl-4-nitroimidazol in 50 c cm 85 %iger Ameisensäure ein, wobei man die Temperatur bei 25 bis 300C hält. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch weitere 75 Minuten bei Zlmmertemperatur stehen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wie in Beispiel 9 ergibt 2,6 g praktisch reines Ausgangsprodukt und 5,06 g rohes 2-methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol vom F ^ 1520C.Example 2 11.0 g of ethylene oxide are slowly introduced into a solution of 6.35 g of 2-methyl-4-nitroimidazole in 50 c cm of 85% formic acid, whereby one keeps the temperature at 25 to 300C. When the addition is complete, the mixture is left Stand for another 75 minutes at the room temperature. Working up the reaction mixture how Example 9 gives 2.6 g of practically pure starting product and 5.06 g of crude 2-methyl-3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitroimidazole from F ^ 1520C.

Nach einer Umkristallisation aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Methanol schmilzt das Produkt bei 160°C. Die Ausbeute beträgt somit 100 %. bezogen auf verbrauchtes Ausgangsprodukt.After recrystallization from a mixture of ethyl acetate / methanol the product melts at 160 ° C. The yield is therefore 100%. based on consumed Starting product.

Beispiel 3 Man fUhrt langsam 11 g Athylenoxyd in eine Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 60 ccm 65 %iger Ameisensäure ein.Example 3 11 g of ethylene oxide are slowly introduced into a solution of 6.35 g of 2-methyl-4-nitroimidazole in 60 cc of 65% formic acid.

Nach 1-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur arbeitet man das Reaktionsgemisch in der Ublichen Weise auf. Man gewinnt; 3,1 g praktisch reines Ausgangsprodukt zurück und erhält 4,35 g 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol vom F n 150 bis 1520C und vom F = 161°C nach einer Umkristallisation aus einem Gemisch Esigsäureäthylester/Methanol. Die Ausbeute beträgt 99 «, bezogen auf nichtwiedergewonnenes Ausgangsprodukt.After standing for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is worked in the usual way. One wins; 3.1 g of practically pure starting product and receives 4.35 g of 2-methyl-3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitroimidazole from F n 150 to 1520C and from F = 161 ° C after recrystallization from a mixture of ethyl acetate / methanol. The yield is 99%, based on the starting product that has not been recovered.

Beispiel 4 Man führt langsam 11 g Äthylenoxyd in eine Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 50 ocm eines Ameisensäure/Essigsäure-Gemischs (1 : 1) ein. Man lässt 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet dann das Reaktionagemisoh in der üblichen Weise auf. Man erhält 0,52 g praktisch reines Ausgangsprodukt und 6,29 g 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol vom F = 153 bis 155°C und vom F = 161°C nach einer Umkristallisation aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Metha nol. Die Ausbeute beträgt 80,1 %, bezogen auf nichtwiedergewonnenes Ausgangsprodukt.Example 4 11 g of ethylene oxide are slowly introduced into a solution of 6.35 g of 2-methyl-4-nitroimidazole in 50 ocm of a formic acid / acetic acid mixture (1: 1) a. You leave it to stand for 2 1/2 hours at room temperature and then work that Reaction agemisoh in the usual way. 0.52 g of practically pure material is obtained Starting product and 6.29 g of 2-methyl-3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitroimidazole with a melting point of 153 to 155 ° C and from F = 161 ° C after recrystallization from a mixture of ethyl acetate / metha nol. The yield is 80.1% based on the starting product that is not recovered.

Beispiel 5 Eine Lösung von 10,5 g Äthylenoxyd in 15 ccm Methanol wird in Anteilen in eine Lösung von 6,35 g 2-Methyl-4-nitroimidazol in 35 ccm 98 %iger Ameisensäure eingebracht. Man lässt 90 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise auf. Man gewinnt ?,13 g praktisch reines Ausgangs produkt zurUck und erhält 3,79 g 2-Methyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-4-nitroimidazol vom F = 152 bis 153°C und vom P = 161°C nach einer Umkristallisation aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Methanol. Die Ausbeute beträgt 65,5 %, bezogen auf nichtwiedergewonnenes Ausgangsprodukt.Example 5 A solution of 10.5 g of ethylene oxide in 15 cc of methanol is used in proportions in a solution of 6.35 g of 2-methyl-4-nitroimidazole in 35 cc of 98% strength Formic acid introduced. It is left to stand at room temperature for 90 minutes and work is carried out the reaction mixture in the usual manner. You gain?, 13 g of practically pure Starting product back and receives 3.79 g of 2-methyl-3- (2'-hydroxyethyl) -4-nitroimidazole from F = 152 to 153 ° C and from P = 161 ° C after recrystallization from a mixture Ethyl acetate / methanol. The yield is 65.5% based on the unrecovered Starting product.

Claims

Patent claims 1.) Process for the preparation of an imidazole derivative of the general formula in which R is a hydrogen atom or an alkyl radical (with 1 to 5 carbon atoms), an aryl radical, an aralkyl radical or a cycloalkyl radical, characterized in that a 4-nitroimidazole of the general formula in which R has the meaning given above, reacts with ethylene oxide in a liquid medium which contains a lower aliphatic carboxylic acid and isolates the imidazole derivative.

2.) The method according to claim 1, characterized in that as lower aliphatic carboxylic acid formic acid is used.