DE1470198B - Process for the preparation of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine derivativesInfo
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Description
i 4/Üi 4 / night
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 - Hydroxymethyl - desacclylamino - colchicinderivatc der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture new 1 - hydroxymethyl - desacclylamino - colchicinderivatc the general formula
CH2OHCH 2 OH
,R1 , R 1
— N- N
bedeutet, in der R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylrestc darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls sauerstoffhaltigen Ring bilden.denotes in which R 1 and R 2 represent hydrogen atoms, alkyl radicals with 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl radicals or together form an optionally oxygen-containing ring.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen besitzen eine interessante biologische Wirkung. Insbesondere zeigen sie eine betonte antimitotische Wirkung und können andererseits in der Landwirtschaft technisch für die Modifikationen der Mitose und die Erzeugung von Polyploiden verwendet werden, entweder durch Berieseln der kultivierten Böden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den reinen oder in einem Lösungsmittel verdünnten oder auf einem Träger befindlichen Produkten.The new compounds obtained according to the invention have an interesting biological effect. In particular, they show a pronounced anti-mitotic effect and can on the other hand in the Agriculture technically used for the modifications of mitosis and the generation of polyploids either by sprinkling the cultivated soils with aqueous solutions or suspensions these products or by previously treating the seeds with the pure or in a solvent products that are diluted or on a carrier.
Außerdem können die Verfahrensprodukte unter anderem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Colchicinderivate verwendet werden.In addition, the process products can, among other things, also be used as intermediate products for production further colchicine derivatives can be used.
Das erfindungsgcmäße Verfahren besieht darin, daß man entweder - ■The method according to the invention consists in that either -
a) !,l-Dichlormcthyl-melhyl-älher in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid als Katalysator mit einem Desacetylamino-colchicinderival der allgemeinen Formela)!, l-dichloromethyl-methyl-ether in a suitable Solvent and in the presence of tin (IV) chloride as a catalyst with a desacetylamino-colchicinderival the general formula
b) einen Alkyl-chlormelhyl-äther in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid mit einem Desacctylamino-colchicinderivat der allgemeinen Formel II umsetzt und das erhaltene I-Chlormcthylderivat alkalisch hydrolysiert oderb) an alkyl chloromethyl ether in the presence of Tin (IV) chloride with a desacctylamino-colchicine derivative of the general formula II and the resulting I-chloromethyl derivative is alkaline hydrolyzed or
c) Desacetylamino-isocolchicin der Formelc) Desacetylamino-isocolchicine of the formula
worin R einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder die Gruppewherein R is an alkoxy or alkyl mercapto radical having 1 or 2 carbon atoms or the group
OCH3 OCH 3
in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid als Katalysator mit !,l-Dichlormcthyl-mclhyl-äthe-r umsetzt, dann dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt, das erhaltene Formylderivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert, anschließend das so erhaltene 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Salzsäure und mit Diazomethan in eine Mischung von 1-Hydrpxymethyl-desacctylaminocolchicin und I -Hydroxymcthyl-dcsacelylaniino- -10 isocolchicin umwandelt und ersteres daraus durch Chromatographie isoliert,in a suitable solvent and in the presence of tin (IV) chloride as a catalyst with!, l-dichloromethyl-mclhyl-ether reacted, then water is added to the reaction mixture, the formyl derivative obtained is isolated and reduced with an alkali borohydride, then the resultant 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine is converted into a mixture of 1-hydroxymethyl-deacctylaminocolchicine and I-hydroxymethyl-dcsacelylaniino- - 10 isocolchicine by successive treatment with hydrochloric acid and with diazomethane and the former is isolated therefrom by chromatography,
und gegebenenfalls anschließend so erhaltenes 1-HydiOxymethyl-desacetylamino-colchicin mit einem 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalisalzes eines 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptans oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formeland, if appropriate, subsequently obtained 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine with an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms in the presence of p-toluenesulfonic acid or with an aqueous solution of an alkali salt of an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms or with a compound of the general formula
4040
4545
,R1 , R 1
HNHN
CH, O
CH., OCH, O
CH., O
CHjOCHjO
umsetzt, anschließend dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt, das erhaltene 1-Formylderivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert oderreacted, then adding water to the reaction mixture, the 1-formyl derivative obtained isolated and reduced with an alkali borohydride or
zur Reaktion bringt".to react ".
Bei der Verfahrensweise a) kann man als Ausgangsmaterial auch eine Mischung von Desacetylaminocolchicin und Desacetylamino-isocolchicin verwenden lind aus der über die Mischung der 1-Formylderivale erhaltenen Mischung von l-Hydroxymcthyl-desacetylamino-colchicin und l-Hydroxymethyl-dcsacetylainino-isocolchicin ersteres durch Chromatographie isolieren. .': .' νIn procedure a) can be used as starting material also use a mixture of desacetylaminocolchicin and desacetylamino-isocolchicin Lind from the about the mixture of 1-formyl derivatives obtained mixture of l-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine and l-hydroxymethyl-dcsacetylainino-isocolchicine isolate the former by chromatography. . ':.' ν
Die Verfahrensweisen der Erfindung müssen als chemisch eigenartig angesehen werden, da überraschenderweise beim erfindungsgemäßen Verfahren II eine selektive, elektrophile Substitution in I-SteilungThe procedures of the invention must be viewed as chemically peculiar, surprisingly in the method according to the invention II a selective, electrophilic substitution in the I position
erfolgt, ohne daß der Tropolonkern angegriffen wird und ohne daß im Molekül, irgendwelche Umwand-takes place without the tropolone nucleus being attacked and without any transformation in the molecule
f)o lungen erfolgen. Dies ist um so überraschender, als aus den Untersuchungen von H. G. Boit, »Ergebnisse der Alkaloid-Chemic bis I960«, S. 42 und 43 (I%1) hervorgeht, daß die Nitrierung des Colchieins in essigsaurem Medium unter milden Bedingungenf) o lungs take place. This is all the more surprising as from the investigations by H. G. Boit, "Results of Alkaloid-Chemic up to 1960", pp. 42 and 43 (I% 1) shows that the nitration of colchiein in acetic acid medium under mild conditions
(>5 zu einem nitrierten Derivat führt, bei dem die Nitrogruppen in I.V b/.w. 16-SleIlung stehen, d.h. der Tropolonring durch das elektrophile Reagens angegriffen wurde.(> 5 leads to a nitrated derivative in which the nitro groups in I.V b / .w. 16-SleIlung stand, i.e. the Tropolone ring was attacked by the electrophilic reagent.
ί 470 198ί 470 198
Außerdem war bekannt, daß die Bromierung des Colchiceins in essigsaurem Medium zur Tribromi.crung in den Stellungen 1, 13 und 16 und zur Umwandlung des Tropolonringes zur Tribromcolchiceinsäure führt.It was also known that the bromination of colchicein in an acetic acid medium for tribromization in positions 1, 13 and 16 and for conversion of the tropolone ring leads to tribromocolchiceic acid.
Nach dem Stand der Technik war demnach zu erwarten, daß bei Einwirkung eines nukleophilen Reagenzes, wie im vorliegenden Falle des 1,1-Dichlormethyl-methyl-äthers, eine Substitution im Tropolonring und bei schärferen Bedingungen eine Dreifachsubstitution unter Umlagerung des Tropolonringes erfolgen würde. Die selektive Substitution in 1 -Stellung wird daher als sehr überraschend angesehen."According to the prior art, it was therefore to be expected that when exposed to a nucleophilic Reagent, as in the present case of 1,1-dichloromethyl-methyl-ether, a substitution in the tropolone ring and under more severe conditions a triple substitution with rearrangement of the tropolone ring would take place. The selective substitution in the 1 position is therefore regarded as very surprising. "
Bei der Verfahrensweise a) wird bei der Formylierung als Lösungsmittel vorzugsweise Chloroform verwendet; bei der Reduktion wird als Alkaliborhydrid z. B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid und als Lösungsmittel ein niederer Alkohol, vorzugsweise Methanol, oder ein Äther, wie Tetrahydrofuran, eingesetzt.In procedure a), in the formylation chloroform is preferably used as the solvent; in the reduction is called alkali borohydride z. B. sodium borohydride or potassium borohydride and a lower alcohol as the solvent, preferably Methanol, or an ether such as tetrahydrofuran, is used.
Bei der Verfahrensvariante b) wird insbesondere der Chlormethyl-methyl-äther als Ausgangsstoff ver-'wendet. In process variant b), chloromethyl methyl ether in particular is used as the starting material.
Die Herstellung des bei den Verfahrensweisen a) und b) als Ausgangsstoff benötigten Desaeetylaminocolchicins \ind der bei der Verfahrensweise a) als Ausgangsniaterial auch verwendbaren Mischung aus Desacetylamino-colchicin und Desacelylamino-isocölchicin ist in Helvetica Chim. Acta, 44 (1961), S. 540 ff., insbesondere S. 590, beschrieben.The preparation of the desaeetylaminocolchicins required as starting material in procedures a) and b) \ ind that in procedure a) as Starting material also usable mixture Desacetylamino-colchicine and deacelylamino-isocolchicine is in Helvetica Chim. Acta, 44 (1961), p. 540 ff., In particular p. 590.
Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten Thioverbindungen der allgemeinen Formel II kann man Desacetylamino-colchicin entweder mit einem I oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptan, z. B. mit Methylmercaptan, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, umsetzen, wobei die Reaktion des Mercaptans durch ein saures Mittel, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, katalysiert wird, oder die genannte Colchicinverbii.dung mit einer wäßrigen Lösung eines Natrium-, Kalium- oder Lilhiiimsalzes eines 1 oder 2 Kohlcnstoffatome enthallenden Alkylmercaptans, z. B. Methylmercaptan. gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, umsetzend ■To prepare the thio compounds of the general formula II required as starting materials can one desacetylamino-colchicine with either an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms, z. B. with methyl mercaptan, optionally in the presence of an organic solvent, such as Chloroform or tetrahydrofuran, reacting the reaction of the mercaptan by an acidic agent, such as B. p-toluenesulfonic acid is catalyzed, or the said Colchicinverbii.dung with an aqueous Solution of a sodium, potassium or lime salt of an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms, z. B. methyl mercaptan. optionally in the presence of an organic solvent, such as Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, reacting ■
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin R die GruppeFor the preparation of the starting materials of the general formula II, in which R is the group
bedeutet, setzt man Desacelylamiiio-colchicin in wäßrigem Medium bei etwa 20 C mit einer Verbindung der allgemeinen Formelmeans, one puts desacelylamiiio-colchicine in aqueous Medium at about 20 C with a compound of the general formula
HNHN
,v, v
NR, N R,
Zur gegebenenfalls anschließenden Überführung von verfahrensgemälJ erhaltenem 1-Hydroxymcthyldesac-etylamino-eolchieih in· die Thioverbindungen der allgemeinen Formel I wird dieses entweder mit einem 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptan, ζ. B. mit Melhyhnercaptan, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, oder mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalisalzes, z. B. des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes eines 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylmercaptans, z. B. Methylmercaptan, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, vyie Methanol,For subsequent transfer, if necessary of 1-hydroxymethyldesacetylamino-eolchieih obtained according to the process in · the thio compounds of general formula I this is either with an alkyl mercaptan containing 1 or 2 carbon atoms, ζ. B. with Melhyhnercaptan, in the presence of p-toluenesulfonic acid and optionally in Presence of an organic solvent such as chloroform or tetrahydrofuran, or with a aqueous solution of an alkali salt, e.g. B. the sodium, potassium or lithium salt of a 1 or Alkyl mercaptans containing 2 carbon atoms, e.g. B. methyl mercaptan, optionally in the presence an organic solvent, such as methanol,
ίο Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan,'umgesetzt.ίο ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, 'implemented.
Schließlich kann verfahrensgemäß erhaltenes 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen FormelFinally, 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine obtained according to the process can be used optionally then with a compound of the general formula
HNHN
in die Colchiceinamidderivate der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Diese Umsetzung erfolgt in wäßrigem Medium bei etwa 200C.be converted into the colchiceinamide derivatives of the general formula I. This reaction takes place in an aqueous medium at about 20 ° C.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin
a) 1-Formyl-desacetylamino-colchicin1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
a) 1-formyl-deacetylamino-colchicine
Man löst 2 g Desacetylamino-colchicin in 20 ml Methylenchlorid, kühlt auf -50C, gibt 5 ml 1,1-Dichlormethyl-methyl-äther zu und tropft danach 1,6 ml Zinn(IV)-chlorid zu. ■Dissolve 2 g Desacetylamino-colchicine in 20 ml of methylene chloride, cooled to -5 0 C, 5 ml of 1,1-dichloromethyl-methyl ether and then added dropwise to 1.6 ml of tin (IV) chloride to. ■
Die Lösung färbt sich dunkelrot und ein rotschwarzes öl scheidet sich rasch ab. Man läßt ohne Rühren bei 20°C absetzen, dabei entwickelt sich Chlorwasserstoff. Nach Ablauf von 3 Stunden gießt man auf Eis-Wasser-Mischung, rührt. 30 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Natronlauge und mit Wasser und bringt im Vakuum zur Trockne.The solution turns dark red and a red-black oil quickly separates out. One leaves without Settle stirring at 20 ° C, hydrogen chloride evolves. Pour after 3 hours it is stirred on an ice-water mixture. 30 minutes and extracted with methylene chloride. Then it is washed with water, dilute sodium hydroxide solution and with Water and bring to dryness in a vacuum.
Man erhält so 2,1 g eines Produktes, das man über Magnesiumsilikat Chromatographien. Durch Elution mit Methylenchlorid, das 5% Methanol enthält,This gives 2.1 g of a product which is chromatographed on magnesium silicate. By elution with methylene chloride containing 5% methanol,
isoliert man 1,52 g 1-Formyi-desacetylamino-colchicin1.52 g of 1-formyl-desacetylamino-colchicine are isolated
(F. 134 und 150cC); das aus Äther kristallisiert.(F. 134 and 150 c C) ; that crystallizes from ether.
Analyse: C21H22O6 = 370,4,. ■: .-'..',.'"Analysis: C 21 H 22 O 6 = 370.4 ,. ■: .- '..' ,. '"
, Berechnet..:. "C 68,09, H 5,99%; : ■ ■'.■:""
gefunden .... C 68,4, H 6,2%., Calculated..:. ";": ■ ■ ■ 'C, 68.09; H, 5.99%. "
found .... C 68.4, H 6.2%.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. l The compound has not yet been described in the literature. l
b) l-Hydroxymethyl-desaeetylamino-colchicinb) l-hydroxymethyl-deaetylamino-colchicine
0,5 g 1-Formyl-desacetylamino-colchicin werden in 5 ml Methanol gelöst, auf +5"C abgekühlt, und0.5 g of 1-formyl-deacetylamino-colchicine are in 5 ml of methanol dissolved, cooled to +5 "C, and
to 75 mg Kaliumborhydrid werden zugegeben. Man rührt l/2 Stunde bei Zimmertemperatur, stellt den pH-Wert durch Zusatz von Essigsäure auf 6 ein, extrahiert mit Methylenchlorid und bringt im Vakuum zur Trockne.to 75 mg of potassium borohydride are added. The mixture is stirred for 1/2 hour at room temperature, the pH is adjusted to 6 by adding acetic acid, extracted with methylene chloride and brought to dryness in vacuo.
<>5 Der Rückstand wird aus Essigester—-Äther (1:1) kristallisiert, wobei 300 mg 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin vom Schmelzpunkt 170" C erhalten werden.<> 5 The residue is made from ethyl acetate - ether (1: 1) crystallized, with 300 mg of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine with a melting point of 170 "C.
Analyse: C21H24O,, = 372,4.
Berechnet ... C 67,7, H 6,5%;
gefunden .... C 68,1, H 6,4%.Analysis: C 21 H 24 O ,, = 372.4.
Calculated ... C 67.7, H 6.5%;
found .... C 68.1, H 6.4%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The product has not yet been described in the literature.
Die benötigte Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: Man behandelt 6g Desacelylamino-colchieein, hergestellt nach J.Schreiber und Mitarbeitern, Helvetica Chim. Acta, 44 (1961), S. 540 bis 597, insbesondere S. 588, Abs. 2, gelöst in Methylenchlorid, mit einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, bis ein Überschuß bestehenbleibt, zerstört den Überschuß des Reaktionsmittels mit einigen Tropfen Essigsäure und bringt im Vakuum zur Trockne. Man erhält eine rohe Mischung von Desacetylamino-colchicin und Desacetylamino-isocolchicin. The required starting compound is prepared as follows: 6g of deacelylamino-colchieein are treated, made by J.Schreiber and colleagues, Helvetica Chim. Acta, 44 (1961), p. 540 to 597, especially p. 588, para. 2, dissolved in methylene chloride, with a solution of diazomethane in methylene chloride, until an excess persists, destroys the excess of the reagent with a few drops of acetic acid and bring to dryness in vacuo. A crude mixture of Desacetylamino-colchicine and desacetylamino-isocolchicine.
Die erhaltene rohe Mischung wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid erhält man das Desacetylaminocolchicin (F. 182 bis 184°C), das aus Essigester kristallisiert. The crude mixture obtained is chromatographed over magnesium silicate. By eluting with Methylene chloride gives the desacetylaminocolchicine (mp 182 to 184 ° C), which crystallizes from ethyl acetate.
Durch Elution mit Methylenchlorid—Äther (1 : 1), gefolgt von Methylenchlorid—Äther (1:1), dem 1% Methanol zugefügt wird, erhält man Desacetylaminoisocolchicin (F. 148'C). das aus Äther kristallisiert.By elution with methylene chloride-ether (1: 1), followed by methylene chloride ether (1: 1), the 1% Methanol is added to obtain deacetylaminoisocolchicine (m.p. 148'C). that crystallizes from ether.
1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicin
a) 1 -Formyl-desacetylamino-thiocolchicin1-Hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine
a) 1-formyl-deacetylamino-thiocolchicine
Man löst 1 g Desacetylamino-lhiocolchicin in 10 ml Methylenchlorid und gibt 2,5 ml 1,1-Dichlormethylmethyl-äther zu. Man kühlt auf O0C, tropft 0,8 ml Zinn(lV)-chlorid zu und läßt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.1 g of desacetylamino-lhiocolchicine is dissolved in 10 ml of methylene chloride and 2.5 ml of 1,1-dichloromethylmethyl ether are added. It is cooled to 0 ° C., 0.8 ml of tin (IV) chloride is added dropwise and the reaction mixture is allowed to stand for 3 hours at room temperature.
Nun extrahiert man, wie im Beispiel 1, Stufe a) beschrieben, und erhält 1 g rohes 1-Formyl-desacetylamino-thiocolchicin. Extraction is now carried out as described in Example 1, stage a), and 1 g of crude 1-formyl-deacetylamino-thiocolchicine is obtained.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicinb) 1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine
Man löst 1 g des nach Stufe a) erhaltenen rohen 1-Formyl-desacetylamiho-thiocolchicins in 10 ml Methanol, kühlt auf +5 C, gibt 160 mg Kaliumborhydrid zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird über Magnesiumsilikal chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid, das 2%, Methanol enthält, ergibt 0.67 g 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicin; F. 164 C.1 g of the crude 1-formyl-desacetylamiho-thiocolchicine obtained in step a) is dissolved in 10 ml of methanol, cools to +5 C, adds 160 mg of potassium borohydride and stirs for 2 hours at room temperature. The mixture is chromatographed over magnesium silical. Elution with methylene chloride containing 2% methanol gives 0.67 g of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine; F. 164 C.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.This compound has not yet been described in the literature.
Das als Ausgangssubstanz benötigte Desacelylamino-thiocolchicin wird folgendermaßen hergestellt:The desacelylamino-thiocolchicine required as the starting substance is made as follows:
Man versetzt 100 mg Desacetylamino-colchicin mit 200 mg Natriummcthylmercaptan in 4 ml 50%igem Äthanol. Man läßt 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Chromatographie über Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid erhält man 90 mg Desacctylamino-thiocolchicin (F. 140 C). das aus Essigester —Diisopropyläther (1:1) kristallisiert. 100 mg of desacetylamino-colchicine are mixed with 200 mg of sodium methyl mercaptan in 4 ml of 50% strength Ethanol. The mixture is left to stand for 15 hours at room temperature and poured into a saturated aqueous sodium chloride solution and acidified with acetic acid. Extract with methylene chloride, wash with water, dries over sodium sulfate and evaporates to dryness in vacuo. By chromatography over aluminum oxide and elution with methylene chloride gives 90 mg of desacctylamino-thiocolchicine (mp 140 ° C.). which crystallized from ethyl acetate - diisopropyl ether (1: 1).
l-Hydroxymclhyl-desacetylamino-N-melhylcolchiceinamid 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methylhylcolchiceinamide
a) 1-Formyl-desacetylamino-N-methyl-colchiccinamida) 1-Formyl-deacetylamino-N-methyl-colchiccinamide
In analoger Weise, wie im Beispiel 2, Stufe a) angegeben, werden 2,2 g Desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid in 2,3 g 1-Formyl-desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid übergeführt.In a manner analogous to that given in Example 2, stage a), 2.2 g of desacetylamino-N-methyl-colchiceinamide are added in 2.3 g of 1-formyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide convicted.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methyicolchiceinamid b) 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-N-methyicolchiceinamide
Man reduziert das nach Stufe a) erhaltene 1-Formyl-desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid nach dem im Beispiel 2, Stufe b) angegebenen Verfahren und erhält 1,6 g 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid (F. 178°C),The 1-formyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide obtained in step a) is reduced according to the procedure given in Example 2, step b) and 1.6 g of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide are obtained (M.p. 178 ° C),
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
Den Ausgangsstoff Desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid gewinnt man durch 17stündiges Stehen von 100 mg Desacetylamino-colchicin, gelöst in 4 ml 50%igem Methanol mit 3 ml einer 36%igen wäßrigen Monomethylaminlösungbei Zimmertemperatur. Dann gießt man die Reaktionsmischung in" mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, nitriert, dampft im Vakuum zur Trockne einThe starting material desacetylamino-N-methyl-colchiceinamide 100 mg desacetylamino-colchicine, dissolved in 4 ml, are obtained by standing for 17 hours 50% methanol with 3 ml of a 36% aqueous monomethylamine solution at room temperature. then the reaction mixture is poured into "water saturated with sodium chloride, extracted with methylene chloride, Washed with water, dried over sodium sulfate, nitrated, evaporated to dryness in a vacuum
. und erhält 85 mg Desacetylamino-N-methyl-colchiceinamid, F. 210cC. ..'..... and receives 85 mg of deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide, F. 210 c C. ..'....
Analyse: C20H23O4N = 341,4.Analysis: C 20 H 23 O 4 N = 341.4.
Berechnet ... C 70,40, H 6,8, N 4,1%;Calculated ... C 70.40, H 6.8, N 4.1%;
BefundenFound
C 70.6. H 6,8, N 4,2%.C 70.6. H 6.8, N 4.2%.
1 -Hydroxy met hy l-desacetylamino-colchicin
a) 1 -Chlormethyl-desacetylamino-colchicin1 -hydroxy met hy l-desacetylamino-colchicine
a) 1 -chloromethyl-deacetylamino-colchicine
Man löst Ig Desacetylamino-colchicin in 10 ml Methylenchlorid. Dann gibt man 2,6 ml Monochlormethyl-methyl-äther zu, kühlt auf +5 C und gibt unter Rühren 0,5 ml Zinn(IV)-chlorid zu. Man läßt die Temperatur auf +20 C ansteigen, rührt 1 Stunde, gießt auf Eis. extrahiert mit Methylenchlorid und* dampft im Vakuum zur Trockne ein.Dissolve Ig desacetylamino-colchicine in 10 ml Methylene chloride. Then 2.6 ml of monochloromethyl methyl ether are added to, cools to +5 C and adds 0.5 ml of tin (IV) chloride with stirring. The temperature is allowed to rise to +20 C, stirred for 1 hour, pours on ice. extracted with methylene chloride and * evaporates to dryness in a vacuum.
Man erhält so 1,1 g l-Chlormcthyl-desacetylaminocolchicin. 1.1 g of 1-chloromethyl-deacetylaminocolchicine are obtained in this way.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. ... . . .,; ;.The compound has not yet been described in the literature. ... . .,; ; .
b) 1-Hydroxymelhyl-desacetylamirio-colchicinb) 1-Hydroxymelhyl-deacetylamirio-colchicine
Das nach Stufe a) erhaltene 1-Chiormelhyl-desacetylamino-colchicin wird in 20 ml Aceton gelöst.The 1-chloromelhyl-deacetylamino-colchicine obtained after step a) is dissolved in 20 ml of acetone.
ί·ο Hierzu gibt man 6 ml Wasser und 2 g Bariumcarbonal. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, nitriert, das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. ·-.,=.'.' ■ί · ο Add 6 ml of water and 2 g of barium carbonal. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, nitrated, the filtrate is with Extracted methylene chloride and evaporated to dryness in vacuo. · -., =. '.' ■
f>5 Nun kristallisiert man aus Essigester-^Äther (i : 1) und erhält so 0,7 g l-Hydroxymcthyl-desacetalaminocolchicin, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.f> 5 Now one crystallizes from ethyl acetate ^ ether (i: 1) and thus receives 0.7 g of l-hydroxymethyl-deacetalaminocolchicine, which is identical to the product obtained in Example 1.
1 47Ü lüö1 47Ü lüö
1010
Beispiel 5
l-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicinExample 5
l-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
a) ]-Formyl-desacetylamino-isocolchicina)] -Formyl-deacetylamino-isocolchicine
Unter Verwendung des im Beispiel 1, Stufe a) angegebenen Verfahrens formyliert man das Desacetylamino-isocolchicin zum 1 -Formyl-desacetylamino-isocolchicin. Ausbeute: 53%-The deacetylamino-isocolchicine is formylated using the procedure given in Example 1, step a) to the 1 -formyl-deacetylamino-isocolchicine. Yield: 53% -
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
b) 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicinb) 1-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine
Durch Reduktion des nach Stufe a) erhaltenen 1-Formyl-desacetylamino-isocolchicins nach dem im Beispiel 1, Stufe b) angegebenen Verfahren erhält man l-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin. Ausbeute: 62%..By reducing the 1-formyl-deacetylamino-isocolchicins obtained after step a) according to the im Example 1, step b) given method, l-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine is obtained. Yield: 62%.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.
c) 1-Hydroxymcthyl-desacetylamino-colchicinc) 1-Hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
10 g des nach Stufe b) erhaltenen rohen 1-Hydroxymethyl-desacelylamino-isocolchicins werden 2 Stunden mit. 100ml O,5n-Salzsäure auf 90; C erhitzt. Dann wird abgekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und konzentriert.10 g of the crude 1-hydroxymethyl-deacelylamino-isocolchicine obtained in step b) will be 2 hours with. 100 ml of 0.5N hydrochloric acid to 90; C heated. It is then cooled, extracted with methylene chloride, washed with water and concentrated.
Das erhaltene 1-Hydroxymethyl-desacetylaminocolchicin wird direkt mit Diazomethan in Methylenchlorid behandelt, bis ein Überschuß an Diazomethan bestehenbleibt.The 1-hydroxymethyl-deacetylaminocolchicine obtained is treated directly with diazomethane in methylene chloride until an excess of diazomethane persists.
Den Überschuß an Diazomethan zerstört man durch Zusatz von Essigsäure und dampft im Vakuum zur Trockne ein.The excess of diazomethane is destroyed by adding acetic acid and evaporating in vacuo to dry up.
Man erhält so 9,2 g einer Mischung von 1 -Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin und 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin,dic über Magnesiumsilikat Chromatographien wird. Die Elution mit Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, ergibt" 2,97 g 1-Hydroxymethyl-desacctylamino-colchicin.9.2 g of a mixture of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine are obtained in this way and 1-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine, dic via magnesium silicate Chromatographies will. Elution with methylene chloride containing 2% methanol gives " 2.97 g of 1-hydroxymethyl-deacctylamino-colchicine.
B e i s ρ i e 1 6
1 -Hydroxymethyl-desacctylamino-thiocolchicinB is ρ ie 1 6
1-Hydroxymethyl-deacctylamino-thiocolchicine
. Man löst 100 mg 1-HydroxYmelhyl-desacetylaminocolchicin und 200 mg Natrium-methylmercaptid in 4 ml 50%igem Äthanol und läßt 15 Stunden bei .Zimmertemperatur stehen.. 100 mg of 1-hydroxymelhyl-deacetylaminocolchicine are dissolved and 200 mg of sodium methyl mercaptide in 4 ml of 50% ethanol and leaves for 15 hours Stand room temperature.
Dann wird in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser gegossen, durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.Then it is poured into water saturated with sodium chloride and acidified by adding acetic acid and extracted with methylene chloride. It is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a vacuum to dryness.
Durch Chromatographie über Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid erhält man 60 mg 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-thiocolchicin, das aus Äther kristallisiert; F. 164°C; Ausbeute: 40%.Chromatography over aluminum oxide and elution with methylene chloride gives 60 mg of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-thiocolchicine, that crystallizes from ether; 164 ° C; Yield: 40%.
1-Hydroxymethyl-desacetylamino-N-methylcolchiceinamid 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methylcolchiceinamide
Man löst 100 mg 1-Hydroxymethyl-desacetylaminocolchicin in 4 ml 50%>gem Methanol, gibt 2 ml einer wäßrigen Lösung zu, die 36% Methylamin enthält, und läßt 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.100 mg of 1-hydroxymethyl-deacetylaminocolchicine are dissolved in 4 ml of 50%> gem methanol, add 2 ml of an aqueous solution containing 36% methylamine, and let stand for 17 hours at room temperature. Then it is poured into saturated with sodium chloride Water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporates to dryness in a vacuum.
Man erhält so in 75%iger Ausbeute 1-Hydroxymethyl - desacetylamino - N - methyl - colchiceinamid; F. 1780C.This gives 1-hydroxymethyl-deacetylamino-N-methyl-colchiceinamide in a 75% yield; F. 178 0 C.
Be i s ρ i e 1 8
1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicinBe is ρ ie 1 8
1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine
Durch Umsetzung von 2 g einer Mischung von Desacetylamino-colchicin und Desacetylamino-isocolchicin, die wie am Schluß des Beispiels 1 angegeben hergestellt worden ist, nach dem im Beispiel 1, Stufe a) angegebenen Verfahren erhält man 2,2 g einer Mischung von 1-Formyl-desacetylamino-colchicin und l-Formyl-desacetylamino-isocolchicin.By reacting 2 g of a mixture of desacetylamino-colchicine and desacetylamino-isocolchicine, which has been prepared as indicated at the end of Example 1, according to the procedure in Example 1, Step a) specified method gives 2.2 g of a mixture of 1-formyl-deacetylamino-colchicine and l-formyl-deacetylamino-isocolchicine.
b) Die nach Stufe a) erhaltene Mischung wird nach dem im Beispiel 1, Stufe b) angegebenen Verfahren reduziert, wobei man 2,1 g einer Mischung von 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin und 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin erhält. Die Mischung wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, ergibt in 35%iger Ausbeute l-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin, das mitb) The mixture obtained after step a) is according to the method given in Example 1, step b) reduced, being 2.1 g of a mixture of 1-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine and 1-hydroxymethyl-deacetylamino-isocolchicine is obtained. The mixture is chromatographed over magnesium silicate. Elution with methylene chloride, the Contains 2% methanol, results in 35% yield l-hydroxymethyl-deacetylamino-colchicine, which with
25.dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.25.the product obtained according to Example 1 is identical.
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