DE1468772C - 11- square brackets on 3- (4-beta-hydroxyethyl-piperazino) -propylidene square brackets to -i-chloro-ö ,! 1-dihydro-dibenz square bracket on b, square bracket on oxepin, its salts and process for the preparation of these compounds - Google Patents
11- square brackets on 3- (4-beta-hydroxyethyl-piperazino) -propylidene square brackets to -i-chloro-ö ,! 1-dihydro-dibenz square bracket on b, square bracket on oxepin, its salts and process for the preparation of these compoundsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 11 -[3-(4-/?-Hydroxyäthyl - piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11 -dihydro-dibenz[b,e]oxepin der Formel IThe invention relates to 11 - [3- (4 - /? - Hydroxyethyl - piperazino) propylidene] -2-chloro-6,11 -dihydro-dibenz [b, e] oxepine of formula I.
/V 2 / V 2
(I)(I)
CH-CH9-CH7-N N-CH,-CH,OHCH-CH 9 -CH 7 -N N-CH, -CH, OH
dessen Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phosphoran der allgemeinen Formel IIits salts and a process for the preparation of these compounds, which is characterized in that a phosphorane of the general formula II
(R)3P=CH-CH2CH2-N N-R1 (R) 3 P = CH-CH 2 CH 2 -N NR 1
bis etwa 100°C, mit dem Keton um und isoliert dann das Produkt, indem man das Lösungsmittel z. B.up to about 100 ° C, with the ketone and then isolated the product by adding the solvent e.g. B.
durch Destillation in einem Vakuum entfernt. Das Produkt kann durch Umkristallisation gereinigt und gegebenenfalls in pharmazeutische Dosierungsformen umgewandelt werden.removed by distillation in a vacuum. The product can be purified by recrystallization and optionally converted into pharmaceutical dosage forms.
Die trisubstituierten Piperazinopropylidenphosphorane der Formel IIThe trisubstituted piperazinopropylidenephosphoranes of the formula II
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzylgruppe darstellt und R1 ein Wasserstoffatom oder eine 2-HydroxyäthyIgruppe bedeutet, mit einem Keton der Formel IIIin which R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl, aminophenyl or benzyl group and R 1 is a hydrogen atom or a 2-hydroxyethyl group, with a ketone of the formula III
(III)(III)
umsetzt und gegebenenfalls das nicht substituierte Stickstoffatom des Piperazinringes durch Umsetzung mit Äthylenoxid substituiert.converts and optionally the unsubstituted nitrogen atom of the piperazine ring by reaction substituted with ethylene oxide.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung verwendet man ein Phosphoran der Formel II, in der R eine Phenylgruppe bedeutet. Besonders erwähn t sei (3- PiperazinopropyHden-1 )-triphenylphosphoran. Die erfindungsgemäße Propylidenverbindung ist wertvoll als Monomeres, insbesondere — jedoch nicht ausschließlich — wegen der C — C-Doppelbindung. According to a particular embodiment of the invention, a phosphorane of the formula II is used in which R is a phenyl group. (3-PiperazinopropyHden-1) -triphenylphosphorane deserves special mention. The propylidene compound according to the invention is valuable as a monomer, in particular - however not exclusively - because of the C - C double bond.
Im übrigen findet diese Propylidenverbindung Verwendung als therapeutisches Mittel.In addition, this propylidene compound is used as a therapeutic agent.
Bekanntlich sind viele Aminopropylidenverbindungen wertvoll als psychotherapeutische Mittel. Sie werden in der Chemotherapie von Geisteskrankheiten und insbesondere für die Behandlung von Depressionsoder Erregungszuständen verwendet. It is known that many aminopropylidene compounds are valuable as psychotherapeutic agents. she are used in the chemotherapy of mental illnesses and in particular for the treatment of states of depression or agitation.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist besonders wertvoll als psychotherapeutisches Mittel. Sie erwies sich gegenüber dem bekannten N-[3-(4-/?-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden]-phenothiazin(Perphenazin) in klinischen Versuchen als überlegen, über diese Versuche Hegt ein ausführlicher Versuchsbericht vor. The compound of the invention is particularly useful as a psychotherapeutic agent. You proved compared to the well-known N- [3- (4 - /? - Hydroxyäthyl-piperazino) -propyliden] -phenothiazine (perphenazine) in clinical trials as superior, there is a detailed trial report about these trials.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung entstehen die eis- und trans-Isomeren und die Säureanlagerungssalze dieser Verbindung. Das cis-Isomere ist besonders wertvoll.The cis and trans isomers and are formed in the preparation of the compound according to the invention the acid addition salts of this compound. The cis isomer is particularly valuable.
Wie anschließend noch ausführlich durch das Beispiel erläutert wird, setzt man das trisubstituierte Piperazinopropylidenphosphoran ausreichend lange bei einer geeigneten Temperatur, z. B. von etwa - 10 (R)3P=CH-CH2-CH2-NAs will subsequently be explained in detail by the example, the trisubstituted piperazinopropylidenephosphorane is set for a sufficiently long time at a suitable temperature, e.g. B. from about -10 (R) 3 P = CH-CH 2 -CH 2 -N
NR,NO,
in der R und R1 die vorstehende Bedeutung haben, werden erhalten, indem man eine Suspension einer trisubstituierten Piperazinöpropylphosphoniumverbindung der Formel IVin which R and R 1 are as defined above, are obtained by adding a suspension of a trisubstituted piperazino propylphosphonium compound of the formula IV
(R)3P®-CH2-CH2-CH2-N NR1 (R) 3 P®-CH 2 -CH 2 -CH 2 -N NR 1
(IV)(IV)
mit einer starken Base behandelt. Man kann die Reaktion in einem mit den Reaktionsteilnehmern oder dem Produkt nicht reagierenden Medium, z. B. trockenem Tetrahydrofuran, durchführen. Geeignete starke Basen sind z. B. Alkoholate oder Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, z. B.treated with a strong base. One can have the reaction in one go with the reactants or the product non-reactive medium, e.g. B. dry tetrahydrofuran perform. Suitable strong bases are e.g. B. alcoholates or sodium hydride or organometallic compounds, e.g. B.
Butyllithium.Butyllithium.
Bisher wurde vorgeschlagen, Aminopropylidenverbindungen mit psychotherapeutischen Eigenschaften durch Behandlung eines Ketons mit einem Aminoalkylmagnesiumhalogenid als Grignardverbindung, anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung des dadurch entstandenen Carbinols herzustellen. Das Grignard-Verfahren ist als Verfahren zur Herstellung von Aminopropyiidenverbindungen bekannt. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, daß die USA.-Patentschriften 2 951 082, 2 996 503, 3 046 283, 3 047 580 und 3 055 888 die Verwendung einer Grignardverbindung zeigen. Zu den Vorteilen des erfindungsgemäßen Verfahrens zählen die Tatsachen, daß sich die Piperazinopropylidenverbindung erfin-So far it has been proposed to use aminopropylidene compounds having psychotherapeutic properties by treating a ketone with an aminoalkyl magnesium halide as a Grignard compound, subsequent hydrolysis and dehydration of the to produce the resulting carbinols. The Grignard process is used as a method of manufacture of Aminopropyiidenverbindungen known. In this connection it should be mentioned that the USA. Patents 2 951 082, 2 996 503, 3 046 283, 3 047 580 and 3 055 888 show the use of a Grignard compound. Among the advantages of the Process according to the invention include the facts that the piperazinopropylidene compound invented
dungsgemäß einfacher herstellen läßt, als es mit der Grignardverbindung möglich ist. Das erfindungsgemäße Piperazinopropylidendibenzoxepin kommt in zwei geometrisch isomeren Formen vor und eine der beiden (eis und trans) Konfigurationen der Piper-can be produced according to easier than it is with the Grignard connection is possible. The inventive piperazinopropylidenedibenzoxepine comes in two geometrically isomeric forms and one of the two (cis and trans) configurations of the Piper-
azinopropyliden-Seitenkette ist pharmakologisch viel wirksamer. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird anscheinend die wirksamere Form erzeugt. Auf der anderen Seite führt die Grignard-Reaktion mitAzinopropylidene side chain is much more effective pharmacologically. According to the method according to the invention the more efficient form appears to be produced. On the other hand, the Grignard reaction leads with it
dem gleichen Keton zur Herstellung eines Gemisches, in welchem das Isomere mit geringerer Wirksamkeit überwiegt. Das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren stammende Reaktionsgemisch ist daher bedeutend wirksamer als das aus dem Grignard-Verfahren stammende Reaktionsgemisch. Wird das Grignard-Reagenz verwendet, so überwiegt das Isomer mit geringerer Wirksamkeit; wird das erfindungsgemäße Reagenz verwendet, so überwiegt das wirksamere Isomer. Aus dem Grignard-Gemisch erhält man das wirksamere Isomer durch das klassische und schwierige Verfahren der fraktionierten Kristallisation; beim erfindungsgemäßen Verfahren ist eine fraktionierte Kristallisation nicht erforderlich.the same ketone to produce a mixture in which the isomer is less effective predominates. The reaction mixture resulting from the process of the invention is therefore important more effective than the reaction mixture derived from the Grignard process. Will the Grignard reagent is used, the isomer with less potency predominates; is the inventive If the reagent is used, the more effective isomer will predominate. Obtained from the Grignard mixture one the more effective isomer by the classical and difficult process of fractional crystallization; fractional crystallization is not necessary in the process according to the invention.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt:The method according to the invention is carried out as follows:
Es wird zunächst eine Lösung des trisubstituierten Piperazinopropylidenphosphorans hergestellt, indem man das entsprechende trisubstituierte 3 - Piperazinopropylphosphoniumhalogenidhydrohalogenidin einem wasserfreien, offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, suspendiert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd zu verwenden. Die Lösung wird dann je Mol des Phosphoniumhalogenid-hydrohalogenid mit 2 Mol eines stark basischen Reagenz behandelt. Als stark basisches Reagenz lassen sich Natriummethylat, Kalium-t-Butylat, Natriumhydroxyd, Natriumhydrid, oder Butyllithium verwenden.A solution of the trisubstituted Piperazinopropylidenphosphorans is first prepared by one the corresponding trisubstituted 3 - piperazinopropylphosphonium halide hydrohalidine an anhydrous, open-chain or cyclic ether, e.g. B. diethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, suspended. Another option is to use solvents such as dimethyl sulfoxide use. The solution is then per mole of the phosphonium halide hydrohalide with 2 moles of one treated with strongly basic reagent. Sodium methylate, potassium t-butylate, Use sodium hydroxide, sodium hydride, or butyllithium.
In der nächsten Stufe versetzt man die Lösung mit etwa 80% einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Ketons und läßt das Gemisch mehrere Stunden reagieren. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird dadurch gesteuert, daß man das Gemisch bei einer gewünschten Temperatur zwischen etwa —IG und etwa 1000C hält. Dann werden etwa 10 Volumprozent Wasser zugesetzt, und das organische Lösungsmitte! wird in einem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer Mineralsäure behandelt, bis er stark sauer ist (etwa pH 2). Dann wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, zugesetzt. Die Suspension wird gerührt, das Benzol wird abgetrennt und das übrige Gemisch, welches das Produkt als unlösliches Hydrochlorid und Wasser enthält, wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet, und man erhält das Produkt durch Verdampfen des Benzols. Gegebenenfalls kann man die freie Base in das Säureanlagerungssalz umwandeln.In the next stage, about 80% of a stoichiometrically equivalent amount of the ketone is added to the solution and the mixture is allowed to react for several hours. The reaction rate is controlled that the mixture is kept at a desired temperature between about -F and about 100 0 C. Then about 10 percent by volume of water is added, and the organic solvent! is removed in a vacuum. The residue is treated with a mineral acid until it is strongly acidic (about pH 2). A water-immiscible organic solvent, preferably benzene, is then added. The suspension is stirred, the benzene is separated off and the remaining mixture, which contains the product as insoluble hydrochloride and water, is made alkaline with sodium hydroxide solution and the base which has been liberated is extracted with benzene. The benzene extract is dried and the product is obtained by evaporating the benzene. If appropriate, the free base can be converted into the acid addition salt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Salze sind im allgemeinen Säureanlagerungssalze. Zum Beispiel "bildet die neue Verbindung Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Hydrobromide und Hydrochloride, mit Schwefelsäure, mit Phosphorsäure u. dgl. Außerdem lassen sich wertvolle Salze mit organischen Säuren, z. B. mit Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Ameisensäure u. dgl. herstellen.The salts which can be prepared according to the invention are generally acid addition salts. For example "educates the new compound salts with hydrohalic acids, e.g. B. Hydrobromides and Hydrochlorides, with sulfuric acid, with phosphoric acid and the like Acids, e.g. B. with citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, formic acid and the like.
Das erfindungsgemäße Oxepin kann, wenn es nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, auch durch die folgenden Verfahren gebildet werden:The oxepin according to the invention can, if it is not produced by the process according to the invention will also be formed by the following procedures:
(a) Reaktion des entsprechenden Oxepin-11-ons mit einem Allylmagnesiumhalogenid nach G r i g-4 η a r d, anschließende Dehydratisierung der dadurch entstandenen 11-Hydroxyverbindung und Aminierung der /3-olefinischen Bindung der Verbindung mit einem entsprechend substituierten Piperazin oder(A) Reaction of the corresponding oxepin-11-one with an allyl magnesium halide according to G ri g- 4 η ard, subsequent dehydration of the 11-hydroxy compound thus formed and amination of the / 3-olefinic bond of the compound with an appropriately substituted piperazine or
(b) Behandlung des Oxepin-11-ons mit einem entsprechenden 3-Piperazinopropin-(l) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Lithiumamid, und anschließende Hydrierung und Dehydratisierung der Zwischenprodukte.(b) Treating the oxepin-11-one with an appropriate one 3-piperazinopropin- (l) in the presence of a condensing agent such as lithium amide, and subsequent hydrogenation and dehydration of the intermediates.
ίο Bei diesen Verfahren erhält man jedoch nicht zum überwiegenden Teil das cis-Isomer wie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. Da das cis-Isomer in dem erfindungsgemäß erhaltenen Gemisch vorwiegt, läßt sich das reine cis-Isomere der neuen Verbindung nahezu frei von dem trans-Isomeren nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation erhalten.ίο However, with these methods one does not obtain the predominantly the cis isomer as in the process according to the invention. Since the cis isomer in the mixture obtained according to the invention predominates, the pure cis-isomer of the new compound can be used almost free of the trans isomer by known methods, e.g. B. by fractional crystallization receive.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:The following example serves to explain the method according to the invention:
A. 1 l-(3-Piperazinopropyliden)-2-chlor-A. 1 l- (3-piperazinopropylidene) -2-chloro-
6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin6.1 l-dihydro-dibenz [b, e] oxepin
Eine Suspension von 71,5 g 3-(l-Piperazinopropyl) - triphenylphosphoniumbromid - hydrobromid in
220 ecm trockenem Tetrahydrofuran wird während einer Stunde mit 120 ecm 2.62molaren Butyllithium
in Heptan und nach weiteren 30 Minuten mit 25,0 g 2-Chlor-6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-on versetzt.
Das Gemisch wird 15,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. 500 ecm Wasser werden bei Raumtemperatur
zugesetzt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird mit 10%iger Salzsäure
behandelt, bis er sauer ist (pH 2), und dann werden 1,5 1 Benzol zugesetzt. Nach dem Rühren
trennt sich das Gemisch in drei Phasen (eine Produktphase, in der sich das unlösliche Hydrochloridsalz
befindet, eine wäßrige Phase und eine organische Phase).
Die Benzolschicht wird durch Dekantieren entfernt, und das übrigbleibende Gemisch wird mit 10%iger
Natriumhydroxylösung basisch gemacht und dreimal mit je 1500 ecm Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte
werden gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum konzentriert.A suspension of 71.5 g of 3- (l-piperazinopropyl) triphenylphosphonium bromide in 220 ecm of dry tetrahydrofuran is added for one hour with 120 ecm of 2.62 molar butyllithium in heptane and after a further 30 minutes with 25.0 g of 2-chloro-6 , l-dihydro-dibenz [b, e] oxepin-11-one added. The mixture is refluxed for 15.5 hours. 500 ecm of water are added at room temperature and the solvent is removed in vacuo. The crude residue is treated with 10% hydrochloric acid until it is acidic (pH 2) and then 1.5 liters of benzene are added. After stirring, the mixture separates into three phases (a product phase containing the insoluble hydrochloride salt, an aqueous phase and an organic phase).
The benzene layer is removed by decantation and the remaining mixture is made basic with 10% sodium hydroxide solution and extracted three times with 1500 ecm of benzene each time. The benzene extracts are washed, then dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated in a vacuum.
Man erhält 33,8 g eines zähflüssigen Öls. Ein kristallines Dihydrochlorid dieser Verbindung, 2-Chlorll-(3-piperazino-propyliden)-6H-dibenz[b,e]oxepin, welches in Methanol-Äther hergestellt wird, schmilzt bei 189 bis 193°C und besteht aus einem Gemisch der cis.trans-Isomeren.33.8 g of a viscous oil are obtained. A crystalline one Dihydrochloride of this compound, 2-Chlorll- (3-piperazino-propylidene) -6H-dibenz [b, e] oxepin, which is produced in methanol-ether, melts at 189 to 193 ° C and consists of a mixture of the cis.trans isomers.
B. ll-[3-(4-0-Hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-propyliden]-2-chlor-6,11 -dihydro-dibenz[b,e]oxepinB. II- [3- (4-0-Hydroxyethyl-1-piperazinyl) propylidene] -2-chloro-6.11 -dihydro-dibenz [b, e] oxepin
5,1 g der unter A erhaltenen Piperazinbase werden in 100 ecm Methanol gelöst. 1 ecm Äthylenoxyd wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, und die Lösungsmittel werden verdampft, so daß das Produkt in Form 5.1 g of the piperazine base obtained under A are dissolved in 100 ecm of methanol. 1 ecm of ethylene oxide is added and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethanol. The solution is treated with an excess of hydrogen chloride in ethanol and the solvents are evaporated to give the product in form
seines Dihydrochloridsalzes zurückbleibt. Es werden 6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255°C erzielt; die Umkristallisation aus Äthanol-Wasser steigert die Reinheit; der Schmelzpunkt des cis-Isomeren beträgt 258 bis 2610C und der des transisomeren 271 bis 272° C.of its dihydrochloride salt remains. 6 g of a product with a melting point of 253 to 255 ° C are obtained; recrystallization from ethanol-water increases the purity; the melting point of the cis-isomer is 258-261 0 C and the trans isomers of 271-272 ° C.
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