DE1443898A1 - Process for the preparation of benzenesulfonylureas - Google Patents
Process for the preparation of benzenesulfonylureasInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & BrüningFARBWERKE HOECHST AG. formerly Master Lucius & Brüning
Aktenzeichen: P 14 43 898. 3 - Fw 4531 BFile number: P 14 43 898. 3 - Fw 4531 B
Datum:Date:
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylharnstoffenProcess for the preparation of benzenesulfonylureas
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Aminobenzoleulfonyl)-N'-n-"butyl-harnstoff und der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl^-N'-n-butyl-harnstoff haben aufgrund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.It is known that benzenesulfonylurea derivatives lower blood sugar Have properties and are therefore suitable as antidiabetic agents that can be administered orally. In particular the N- (4-aminobenzenesulfonyl) -N'-n- "butyl urea and the N- (4-methyl-benzenesulfonyl ^ -N'-n-butyl urea have due to their good blood sugar lowering Properties and their tolerance in diabetes therapy is of great importance.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzoleulfonyl-harnstoffen der Formel IThe invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonyl ureas of the formula I.
-NH-CO-NII-R1 -NH-CO-NII-R 1
die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckers enkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeutenwhich, as a substance or in the form of their salts, also have blood sugar-lowering properties and which are characterized by a strong and especially long-lasting lowering of blood sugar levels. In the formula mean
X = einen aromatischen oder ganz oder partiell in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über -CH„- oder -O-CH - an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist,X = an aromatic or bicyclic hydrocarbon radical hydrogenated completely or partially in a ring, which optionally bonded to the following carbonyl group via -CH "- or -O-CH - is,
Z = Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxy,Z = hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or hydroxy,
Y = einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen undY = a straight or branched hydrocarbon radical with 1 to 4 carbon atoms and
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r. 1 Sau 3 des Änderungefles. v. 4. 9.1 ' >r. 1 sow 3 of the change failure. v. 4. 9. 1 '>
R = einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Ä'thoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit h bis Ring-C-Atomen.R = a saturated or unsaturated, optionally branched alkyl radical with 2 to 8 carbon atoms, an alkyl radical with 4 to 8 carbon atoms interrupted by oxygen or sulfur, a benzyl, phenylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl radical, one with methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, methoxyl, ethoxyl, propoxyl or isopropoxyl substituted cyclohexyl radical, a cycloalkyl radical with 5 to 8 carbon atoms or a saturated or unsaturated cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical with h to ring C- containing oxygen or sulfur atoms in the ring Atoms.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß manThe method of the present invention is characterized by that he
a) mit der Gruppe Z-X-CO-NH-Y-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R «substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Z = OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresterung geschützt wird odera) Benzenesulfonyl isocyanates substituted with the group Z-X-CO-NH-Y, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas with R «substituted amines or, where appropriate, their salts are reacted, this radical being used in the case of the use of benzenesulfonyl isocyanates where Z = OH is protected by benzylation or esterification or
b) Benzolsulfonamide der Formelb) benzenesulfonamides of the formula
Z-X-CO-NH-Y-/ VyZ-X-CO-NH-Y- / Vy
oder gegebenenfalls deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or optionally their salts with R -substituted isocyanates, Carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, Converts carbamic acid halides or ureas,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R -substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffather, Benzolsulf onyliso thioharnstoff äther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl halides with R -substituted ureas, isourea ethers, isothiourea ethers or parabanic acids and the benzenesulfonyl isourea ethers, benzenesulf obtained in this way or another onyliso thiourea ether or benzenesulfonylparabanic acids hydrolyzed,
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d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht oderd) in appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas replaces the sulfur atom with an oxygen atom or
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert odere) corresponding benzenesulphinyl or benzenesulfenylureas oxidized or
f)in Benzolsulfony!harnstoffe der Formelf) in benzenesulfonyl ureas of the formula
SO-NH-CO-NH-RSO-NH-CO-NH-R
in bekannter Weise durch Acylierung den Rest Z-X-CO- einführt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oderintroduces the radical Z-X-CO- in a known manner by acylation, it also being possible for this process to take place in several steps, or
g) in Benzolsulfonylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder Verätherung geschützte OH-Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.g) in benzenesulfonylureas, those listed in the preamble Formula in which Z is a protected by esterification or etherification Represents OH group, this splits off by catalytic hydrogenation or saponification and the process products, if appropriate treated with alkaline agents.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.Instead of the benzenesulfonyl isocyanates, reaction products of benzenesulfonyl isocyanates with acid amides such as Use caprolactam or butyrolactam, also with weakly basic amines such as carbazoles.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiocarbamic acid esters mentioned can have a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical in the alcohol component. The same applies to the R -substituted carbamic acid esters or the corresponding monothiocarbamic acid esters.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der SuIfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfony!harnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R NH? behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100 C, erhitzen.The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by other alkyl radicals or aryl radicals on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Instead of benzenesulfonyl ureas substituted in this way, corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas and also bis (benzenesulfonyl) ureas are to be used. One can, for example, such bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acylureas with amines R NH ? treat and heat the salts obtained to elevated temperatures, especially those above 100.degree.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R -NH-GO-NH-It is also possible to use ureas of the formula R -NH-GO-NH-
1 oder acylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-CVH,,, oder von Diphenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-N(C^H-) , wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH?-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν-substituierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-R1 auszugehen und diese mit Z-Xi-CO-NH-Y-substituierten Benzolsulfonamiden umzusebzen.1 or acylated ureas of the formula R -NH-CO-NH-acyl, in which acyl is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid radical or the nitro group, or of phenylureas of the formula R -NH-CO-NH-CVH ,,, or of Diphenylureas of the formula R -NH-CO-N (C ^ H-), where the phenyl radicals are substituted and either directly or via a bridge member such as -CH ? -, -NH-, -0- or -S- can be connected to one another or starting from Ν, Ν-substituted ureas of the formula R 1 -NH-CO-NH-R 1 and these with Z-Xi-CO-NH- Umzusebzen Y-substituted benzenesulfonamides.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.The replacement of the sulfur atom with an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonylthioureas can for example with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid.
Werden zur Herstellung der Verfahrensprodukte an der OH-Gruppe benzylierte oder veresterte Zwischenprodukte verwendet, so können die erhaltenen Endprodukte nach üblichen Methoden in die beanspruchten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Beispielsweise können Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung, Estergruppen durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden.Used to manufacture process products at the OH group Benzylated or esterified intermediates are used, the end products obtained can be converted into the claimed benzenesulfonylureas are transferred. For example Benzyl groups can be split off by catalytic hydrogenation, ester groups by acidic or alkaline saponification.
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich, der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.The embodiments of the method according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions will. For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperatures Temperature.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe Z-X-CO-NH-Y» substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele fär den Bestandteil Z-X-CO- dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgende genannt:The starting materials used are on the one hand those compounds which have a benzene radical substituted by the group Z-X-CO-NH-Y » contain. Examples of the component Z-X-CO- of this formula are - without claiming to be exhaustive - the following called:
OHOH
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CO-CO-
CH2-CO-CH 2 -CO-
CO-CO-
CO-CO-
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OCH,OCH,
Cl CO-Cl CO-
U43898U43898
Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R beispielsweise folgende Reste enthalten:On the other hand, the starting compounds used are those which contain, for example, the following radicals as R:
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylrest.Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, straight-chain or branched pentyl, hexyl, heptyl or octyl radicals, the benzyl or the phenylethyl radical.
Diese Reste können, sofern sie k und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen sein, wie beispielsweise die t^iButoxypropyl-, U/-Äthoxypropyl-, If they contain k and more carbon atoms, these radicals can optionally be interrupted by oxygen or sulfur atoms, such as, for example, the t ^ i-butoxypropyl, U / -ethoxypropyl,
kZ-Propoxypropyl- oder u'-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden Schwefelverbindungen.kZ-propoxypropyl or u'-methoxypropyl radicals or these corresponding sulfur compounds.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest, Methyl-, Äthyl-, Ptopyl- oder Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxycyclohexyl- sowie der Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest. Particularly preferred in the context of the invention are those compounds which contain as R a cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted by alkyl or alkoxy. As such Residues may be mentioned the cyclohexyl radical, methyl, ethyl, ptopyl or isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxycyclohexyl and the cyclopentyl, cycloheptyl and cyclooctyl radical.
Endlich sind noch Cycloalkylalkylreste wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl als geeignete Substituenten zu erwähnen, sowie solche Cycloalkyl-bzw. Cycloalkylalkylreste mit 5 oder 6 Gliedern, in denen eine CHO-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wieFinally, cycloalkylalkyl radicals such as cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl are to be mentioned as suitable substituents, as well as such cycloalkyl or. Cycloalkylalkyl radicals with 5 or 6 members in which one CH O group has been replaced by an oxygen or sulfur atom, such as
CH_ - CH_CH_ - CH_
. Il. Il
-J \ _/ \ ~[ I -CH0-CH CH_ oder -J \ _ / \ ~ [I -CH 0 -CH CH_ or
0 CH-CH0 CH-CH
I II I
;h c]; h c]
-CH - CH CH-CH - CH CH
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedom-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.The blood sugar-lowering effect of the described benzenesulfonylurea derivatives could be determined by feeding them to rabbits in doses of 10 mg / kg and the blood sugar level according to the well-known method of Hagedom-Jensen or with one Autoanalyzer over a long period of time.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-/£-(^-Naphth-(1)-amidopropyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 18 % bewirkt, während der bekannte N-(k-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-hamstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des ä Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.For example, it was found that 10 mg / kg N- / £ - (^ - Naphth- (1) -amidopropyl) -benzenesulfonyl / -N'-cyclohexylurea causes a blood sugar reduction of 18% after 3 hours, while the known N - (k-methyl-benzenesulfonyl) -N'-butyl-urea at a dosage of less than 25 mg / kg on rabbits no lowering of blood glucose levels more like causes.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-/5-(ß-Naphth-(1)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-■ harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den N-/£-( ^ • Naphth-(1)-amidopropyl)-benzolsulfonyl^-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,08 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen,The strong effectiveness of the process products becomes particularly clear, if the dose is further reduced. Administer the N- / 5- (ß-Naphth- (1) -amidoethyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclohexyl- ■ urea at a dosage of 0.3 mg / kg or the N- / £ - (^ • Naphth- (1) -amidopropyl) -benzenesulfonyl ^ -N'-cyclohexyl-urea at a dose of 0.08 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen,
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral vefabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche t oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.The process products should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering effectiveness serve to treat diabetes mellitus and can as such t or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For salt formation you can For example: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates. As medical Preparations are preferably tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
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-X-Z-X-Z
Beispiel 1:Example 1:
N-/5"-(Naphth-(1 )-amidomethyl)-benzolsulf onylT-N'-^-methyl-cyclohexyl)-hams t of fN- / 5 "- (Naphth- (1) -amidomethyl) -benzenesulfonylT-N '- ^ - methyl-cyclohexyl) -hams t of f
15 g N-^T- (Naphth- (1 )-amidomethyij^-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 2O4°C) wird unter Rühren in 13O ml Aceton und 22 ml 2n NaOH gelöst und unter Kühlung (θ - 5 C) 6,5 g ^-Methylcyclohexyl-isocyanat eingetropft. Nach Beendigung des Eintropfens läßt man.die Temperatur langsam ansteigen und rührt bei Zimmertemperatur bis zu einer Gesamtzeit von 3 Stunden nach. Dann saugt man an, entfernt das Aceton am Rotationsverdampfer im Vakuum bei Zimmertemperatur und kristallisiert den Rückstand direkt aus Dimethylformamid/Wasser um. Schmelzpunkt: 225 - 226°C.15 g of N- ^ T- (Naphth- (1) -amidomethyij ^ -benzenesulfonamide (melting point 2O4 ° C) is dissolved in 130 ml of acetone and 22 ml of 2N NaOH with stirring and with cooling (θ -5 C) 6.5 g ^ -Methylcyclohexyl-isocyanat dripped in. After the end of the dropping in, the temperature is left increase slowly and stir at room temperature for a total of 3 hours. Then you suck in, remove that Acetone on a rotary evaporator in vacuo at room temperature and the residue recrystallized directly from dimethylformamide / water. Melting point: 225-226 ° C.
Auf analoge Weise wurden dargestellt:In an analogous way were represented:
N-^T- (Naphth-(1)-amidomethy^-benzolsulfonyl7-Nf-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 142 C (aus Äthanol/Wasser)N- ^ T- (Naphth- (1) -amidomethy ^ -benzenesulfonyl7-N f -n-butyl-urea with a melting point of 142 C (from ethanol / water)
Ν-/ΖΓ- (Naphth- ( 1 ) -amidome thyl) -benzolsulf onyl7-N' -eyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt I98 C (aus viel Äthanol oder Dimethylformamid) Ν- / ΖΓ- (Naphth- (1) -amidomethyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclohexylurea melting point 198 C (from a lot of ethanol or dimethylformamide)
aus dem N-^T-(ß-Naphth-(1)-amidoäthyl27-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 207°C) derfrom the N- ^ T- (ß-naphth- (1) -amidoethyl27-benzenesulfonamide (Melting point 207 ° C) the
Ν-/5Γ- (ß-Naphth- ( 1 )-amidoäthyl) -benzolsulf onylJ-N' -cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 188 C (aus Methanol)Ν- / 5Γ- (ß-naphth- (1) -amidoethyl) -benzenesulfonylJ-N'-cyclohexylurea with a melting point of 188 C (from methanol)
aus dem N-/F-( f-Naphth- ( 1 )-amidopropyl)__7-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 144°C) derfrom the N- / F- (f-naphth- (1) -amidopropyl) __ 7-benzenesulfonamide (Melting point 144 ° C) the
Hf-/ζ- ( j^-Naphth- ( 1) -amidopropyl) -benzolsulf onyl7-N' -cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 182 - 184°C (aus Äthanol/Wasser) Hf- / ζ- (j ^ -Naphth- (1) -amidopropyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclohexyl urea with a melting point of 182 - 184 ° C (from ethanol / water)
8 0 9 8 12/1 kl 78 0 9 8 12/1 kl 7
-1-1
aus dem 18-/Ji-(ß-Tetralincerb-(2')-amidoäthyl )_J7-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 216 - 218°C) derfrom the 18- / Ji- (ß-tetralincerb- (2 ') - amidoethyl) _J7-benzenesulfonamide (melting point 216-218 ° C) of
Ν-/ΖΓ- (ß-Tetralincarb- (2 ') -amidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N' - (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 179 - 180 C (aus Äthanol/Wasser)Ν- / ΖΓ- (ß-Tetralincarb- (2 ') -amidoethyl) -benzenesulfonyl7-N' - (4-methyl-cyclohexyl) -urea with a melting point of 179 - 180 C (from ethanol / water)
N-/£- (ß-Te tralincarb- (2 ' ) -amidoäthyl) -benzolsulfonyl7-N' -n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 180 C (aus Äthanol)N- / £ - (ß-Te tralincarb- (2 ') -amidoethyl) -benzenesulfonyl7- N ' -n-butylurea with a melting point of 180 C (from ethanol)
aus dem N-^T-(fl-Indancarb-(2')-amidoäthyl)_7-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198°C) derfrom the N- ^ T- (fl-indanecarb- (2 ') -amidoethyl) _7-benzenesulfonamide (Melting point 198 ° C) the
Ν-/ΖΓ- (ß-Indancarb- (2' )-amidoäthyl)-benzolsulf onyl7-N«-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 195 - 196 C (aus Äthanol)Ν- / ΖΓ- (ß-indanecarb- (2 ') -amidoethyl) -benzenesulfonyl7-N «-cyclohexylurea with a melting point of 195 - 196 C (from ethanol)
N-/JT-(ß-Indancarb-(2 r)-amidoäthyl)-benzolsulf onyl7-H'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt I90 - 192 C (aus Methanol)N- / JT- (ß-indanecarb- (2 r ) -amidoethyl) -benzenesulfonyl7-H '- (4-methylcyclohexyl) -urea with a melting point of 190-192 C (from methanol)
N-/£- (ß-Indancarb-(2·)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N·-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt I70 - 1710C (aus Äthanol)N- / £ - (ß-Indancarb- (2 x) -amidoäthyl) -benzolsulfonyl7-N · n-butyl urea of melting point I70 - 171 0 C (from ethanol)
aus däm N-^T-(ß-Indancarb-(2')-amidopropyl)_7-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 1700C) derfrom däm N- ^ T- (ß-indanecarb- (2 ') - amidopropyl) _7-benzenesulfonamide (melting point 170 0 C) the
Ν-/ίΓ-(ß-Indancarb-(2 ' ) -amidopropyl)-benzolsulf onyl-7-N1-cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt I83 - 184°C (aus Äthanol/Wasser)Ν- / ίΓ- (ß-indanecarb- (2 ') -amidopropyl) -benzenesulfonyl-7-N 1 -cyclohexyl urea with a melting point of 183 - 184 ° C (from ethanol / water)
N-^T- (ß-Indancarb- (2 ' )-amidopropyl)-benzolsulf onyl_7-N'- (4-methyl cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 208 - 210°C (aus Äthanol)N- ^ T- (ß-indanecarb- (2 ') -amidopropyl) -benzenesulfonyl_7- N ' - (4-methyl cyclohexyl) -urea with a melting point of 208 - 210 ° C (from ethanol)
. N-/JT- (ß-Indancarb- (2f ) -amidopropyl) -benzolsulf onyl7-N · -n-butylharnetoff vom Schmelzpunkt 157°C (aue Äthanol/Wasser). N- / JT- (ß-indanecarb- (2 f ) -amidopropyl) -benzenesulfonyl7-N -n-butylurnetoff with a melting point of 157 ° C (also ethanol / water)
aue dem Ν-/ΖΓ-( f^Napthoxy-( 1 )-acetamidppropyl)_7-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 1960C) deraue the Ν- / ΖΓ- (f ^ Napthoxy- (1) -acetamidppropyl) _7-benzenesulfonamide (melting point 196 0 C) the
809812/U27809812 / U27
N-^T- ( j -Naph.th.oxy- ( 1 ) -acetamidopropyl) -benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 C (aus Äthanol/Wasser)N- ^ T- ( j -Naph.th.oxy- (1) -acetamidopropyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclohexylurea with a melting point of 141 C (from ethanol / water)
aus dem N-/ζ"- (ß-Indancarb- (1 )-amidoäthyl)-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 77°C ) derfrom the N- / ζ "- (ß-indanecarb- (1) -amidoethyl) -benzenesulfonamide (Melting point 77 ° C) the
N-^/i"- (ß-Indancarb- ( 1 )-amidoäthyl)-benzolsulf onyl/^-N1-cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 159°C (aus Methanol/Wasser)N - ^ / i "- (ß-indanecarb- (1) -amidoethyl) -benzenesulfonyl / ^ - N 1 -cyclohexyl urea with a melting point of 159 ° C (from methanol / water)
aus dem N-/5"-(ß-3'-Oxytetralincarb-(2·)-amidopropyl)_J7-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 184 - 185°C ) derfrom the N- / 5 "- (β-3'-oxytetralincarb- (2.) -amidopropyl) _J7-benzenesulfonamide (Melting point 184 - 185 ° C) the
N-^JT- (ß-3 ' -Oxytetralincarb- (2 ' ) -amidopropyl) -benzolsulf onyl/-!!· cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1o2 - I63 C (aus Äthanol/ Wasser)N- ^ JT- (ß-3 '-oxytetralinarb- (2') -amidopropyl) -benzenesulfonyl / - !! · cyclohexyl-urea from melting point 1o2 - I63 C (from ethanol / Water)
aus dem N-^/5- (ζ/ -Naphth- ( 1 )-amido-butyl3^benzolsulf onamid (Schmelz punkt 161°C) derfrom the N - ^ / 5- (ζ / -Naphth- (1) -amido-butyl3 ^ benzenesulfonamide (melting point 161 ° C) of
N-/£-( (/-Naphth-(i)-amidobutyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 185 C (aus Äthanol/Wasser)N- / £ - ((/ -Naphth- (i) -amidobutyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclohexylurea with a melting point of 185 C (from ethanol / water)
aus dem N-/7- (ß-3-Chlornaphth- (2 J-amidoäthylJ^-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 224°C) derfrom the N- / 7- (β-3-chloronaphth- (2 I-amidoethylJ ^ -benzenesulfonamide (Melting point 224 ° C) the
Ν-/Ϊ"- (ß-3-ehlornaphth- (2)-amidoäthyl)-benzolsulf onyl7-N · -cyclohexyl-hannstoff vom Schmelzpunkt 206 C (aus Äthanol/Waseer)Ν- / Ϊ "- (ß-3-ehlornaphth- (2) -amidoethyl) -benzenesulfonyl7-N -cyclohexylhannea with a melting point of 206 C (from ethanol / water)
aus dem N-/J*- (ß-3-Methoxynaphth- (2)-amidoäthyl)_>7-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt I67 C) derfrom the N- / J * - (ß-3-methoxynaphth- (2) -amidoethyl) _ > 7-benzenesulfonamide (melting point I67 C) the
Ν-/ΖΓ- (ß-3-Methoxynaphth- (2) -amidoäthyl) -benzolsulf onylJ-N' -#yclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I87 C (aus Äthanol/Wasser)Ν- / ΖΓ- (ß-3-methoxynaphth- (2) -amidoethyl) -benzenesulfonylJ-N '- # yclohexylurea with a melting point of I87 C (from ethanol / water)
809812/U27809812 / U27
Beispiel 2tExample 2t
Ν-2/Ϊ- ( β-Naphth-(2)-amidopropyl)-benzolsulfonyl7_N'-cyclohexylharnstoff Ν-2 / Ϊ- ( β- naphth- (2) -amidopropyl) -benzenesulfonyl7_N'-cyclohexylurea
22 g N-^T-( Il-Naphth-(2)-amidopropyl)-benzolsulfonyl7_äthy lure than (Schmelzpunkt 1630C) werden unter Rühren in 120 ml Toluol mit 5 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf I30 C, wobei die Reaktion unter Methanolabspaltung einsetzt. Nach etwa 30 Minuten kühlt man ab, saugt den ausgefallenen Harnstoff ab22 g of N- ^ T- (II-naphth- (2) -amidopropyl) -benzenesulfonyl7_äthy lure than (melting point 163 0 C) are mixed with stirring in 120 ml of toluene with 5 g of cyclohexylamine. The temperature is increased to 130 ° C., the reaction commencing with elimination of methanol. After about 30 minutes it is cooled and the urea which has precipitated is suctioned off
und kristallisiert aus Äthanol um. Der Schmelzpunkt beträgt fand recrystallized from ethanol. The melting point is f
N-/£-(ß-Tetralincarb-(2·)-amidoäthyl)-benzolsulfonylJ-N·-cyclohexyl-harnstoff N- / £ - (ß-Tetralinarb- (2) -amidoethyl) -benzenesulfonylJ-N -cyclohexyl -urea
2,7 g N-/JT-(ßvTetralincarb-(2l)-amidoäthyl)-benzolsulfonyli7-Nlcyclohexyl-isoharnstoff-methyläther (hergestellt durch Umsetzung von N-^T-(ß-Tetralincarb-(2')-amidoäthyl)-benzolsulfonylJ-N1-cyclohexyl-thioharnstoff (mit Quecksilberoxyd in Methanol), Schmelzpunkt IIU - 115 C, werden mit 30 ml konz. Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der beim Erkalten festwerdende Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 1900C, Mischschmelzpunkt mit der auf anderem Wege dargestellten Substanz (Beispiel Ί) keine Depression.2.7 g N- / JT- (ß v tetralin carb- (2 l ) -amidoethyl) -benzenesulphonyl i 7-N l cyclohexyl-isourea-methyl ether (produced by the reaction of N- ^ T- (ß-tetralin carb- (2 ') -amidoethyl) -benzenesulfonyl-N 1 -cyclohexyl-thiourea (with mercury oxide in methanol), melting point IIU-115 ° C., are heated with 30 ml of concentrated hydrochloric acid for 5 minutes on the steam bath . melting point 190 0 C, mixed melting point with the illustrated substance in another way (example Ί) no depression.
Ν-/Ϊ-(ß-TetdLincarb-(2·)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclo hexyl-harnstoffΝ- / Ϊ- (ß-TetdLincarb- (2) -amidoethyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclo hexyl urea
5,0 g N-/£-(ß-Tetralincarb-(2')-amidoäthyl)-benzol8ulfonyl7-N'-cyclohexyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von5.0 g of N- / £ - (β-tetralincarb- (2 ') - amidoethyl) -benzenesulfonyl7-N'-cyclohexyl-thiourea (made by implementing
809812/ 1 427809812/1 427
N-4-(ß-Tetralincarb-(2')-amidoäthyl)-benzolsulfonamid mit Cyclohexylsenföi in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Aceton und Dimethylformamid), Schmelzpunkt 137 - 139 C nach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther, werden in überschüssiger 1η Natronlauge gelöst und mit 3%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Man erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad, läßt erkalten, filtriert und säuert das FiItrat an. Der ausfallende SuIfonylharnstoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 190 C.N-4- (ß-Tetralinarb- (2 ') -amidoethyl) -benzenesulfonamide with cyclohexyl mustard in the presence of potassium carbonate, acetone and dimethylformamide), Melting point 137-139 C after recrystallization Acetate / petroleum ether are in excess 1η sodium hydroxide solution dissolved and mixed with 3% hydrogen peroxide. One heats up briefly on the steam bath, let cool, filtered and acidified the filtrate. The precipitating sulfonylurea becomes from Recrystallized ethanol. Melting point: 190 C.
N-l/4-( ft -Naphthyl-(i ) -acetamidopropyl) -benzolsulf onylJ-N' - (4-methylcyclohexyl)-harns toffNl / 4- ( ft -naphthyl- (i) -acetamidopropyl) -benzenesulfonylJ-N '- (4-methylcyclohexyl) urea
16,8 g N-/4~- ( ^f -Naphthyl- (1 )-acetamidopropyl)_7-benzolsulf onamidnatrium (Schmelzpunkt des freien Sulfonamide 173 - 17^0C) werden mit 22 g N.N-Diphenyl-N'-^-Methyl-cyclohexylJ-harnstoff in 40 ml Dimethylformamid 7 Stunden bei 100°C gehalten. Man kühlt ab, gibt Wasser zu und macht mit 2n Natronlauge alkalisch. Das entstandene Diphenylamin wird ausgeäthert, die wäßrige Phase mit Kohle behandelt und angesäuert. Der ausfallende Niederschlag wird mit16.8 g of N- / 4 ~ - (^ f -Naphthyl- (1) -acetamidopropyl) _7-benzenesulfonamidnatrium (melting point of the free sulfonamides 173 - 17 ^ 0 C) are mixed with 22 g of NN-diphenyl-N '- ^ -Methyl-cyclohexylJ-urea in 40 ml of dimethylformamide held at 100 ° C for 7 hours. It is cooled, water is added and the mixture is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. The resulting diphenylamine is extracted with ether, and the aqueous phase is treated with charcoal and acidified. The resulting precipitate is with
$igem NHiOH extrahiert, angesäuert und aus Äthanol/Wasser um-Extracted, acidified and converted from ethanol / water
• ν . ■* ■* · ■ t /**t ^ ^ .... ^i «ff f '^4 j* ^ C\ *^ y*^• ν. ■ * ■ * · ■ t / ** t ^ ^ .... ^ i «ff f '^ 4 j * ^ C \ * ^ y * ^
kristallisiert. Schmelzpunkt: 167 - 168 C. Beispiel 6:crystallized. Melting point: 167 - 168 C. Example 6:
Ή-/Κ- (ß-Indancarb- (2 ' )-amidoäthyl)-benzolsulf onyl/^-N1 -cyclohexyl· harnstoff Ή- / Κ- (ß-indanecarb- (2 ') -amidoethyl) -benzenesulfonyl / ^ - N 1 -cyclohexyl urea
12 g N-/i"-(ß-Indancarb-(2' )-amidoäthylf^-benzolsulfonyl-harnstoff (Schmelzpunkt 201 - 202°C), 350 ml Toluol, 2,15 g Eisessig und 3»7 g Cyclohexylamin werden 3 Stunden bei 120°C gerührt. Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit 1$igem Ammoniak, säuert den Extrakt an und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt:195 - 1960C.12 g of N- / i "- (ß-indanecarb- (2 ') -amidoethylf ^ -benzenesulfonylurea (melting point 201-202 ° C), 350 ml of toluene, 2.15 g of glacial acetic acid and 3» 7 g of cyclohexylamine are 3 . stirred for hours at 120 ° C the mixture is concentrated in vacuo and the residue treated with 1 $ ammonia treated, acidified to the extract, and recrystallized from methanol. melting point: 195-196 0 C.
80981 2/ U2780981 2 / U27
Claims (2)
Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or optionally their salts with R-substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters,
Converts carbamic acid halides or ureas,
Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,c) reacts correspondingly substituted benzenesulfonyl halides with R-substituted ureas, isourea ethers, isothiourea ethers or parabanic acids and the benzenesulfonyl isourea ethers obtained in this or other way,
Benzenesulfonylisothiourea ether or benzenesulfonylparabanic acids hydrolyzed,
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