DE1443466B - Process for the preparation of 2-ene-3ol ethers of 2-formyl-3-oxo-5alpha-steroids - Google Patents
Process for the preparation of 2-ene-3ol ethers of 2-formyl-3-oxo-5alpha-steroidsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-En-3-oläthern von 2-Formyl-3-oxo-5a-steroiden, die entweder selbst wertvolle biologische Eigenschaften haben oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften geeignet sind. Einige der 2-Formylderivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II zeigen bemerkenswerte claudogene Eigenschaften (V. P e t r ο w, J. Pharm. Pharmacol, 12, 1960, S. 704), die diesen Verbindungen z.B. auf dem Gebiete der Veterinärmedizin Bedeutung verleihen. Zwecks Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel II kann deren 2-Formylgruppe in eine Methylgruppe umgewandelt oder mit aromatischen Aminen oder mit anderen Carbonylreagenzien kondensiert werden. Die verfahrensgemäß erhaltenen 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II können auch mit Hydrazin oder Semicarbazid zu Pyrazolderivaten oder mit Hydroxylamin zu Oxazolderivaten kondensiert, d. h. auf Verbindungen mit wertvollen anabolischen Eigenschaften weiterverarbeitet werden (vgl. Clinton, Manson, Stonner, Beyler, Potts und Arnold, J. Amer. Chem. Soc, 81, 1959, S. 1513; Clinton, Manson, Stonner, Christianson, Beyler, Potts und Arnold, J. Org. Chem., 26, 1961, S. 279).The invention relates to a process for the preparation of 2-en-3-ol ethers of 2-formyl-3-oxo-5a-steroids, which either have valuable biological properties themselves or as intermediates for the production of compounds with valuable biological properties are suitable. Some of the 2-formyl derivatives of the general formula II given below show remarkable claudogenic Properties (V. P e t r o w, J. Pharm. Pharmacol, 12, 1960, p. 704), which these compounds e.g. give importance to the field of veterinary medicine. For the further processing of the process products of the general formula II, their 2-formyl group can be used converted to a methyl group or with aromatic amines or with other carbonyl reagents be condensed. The 2-formyl derivatives obtained according to the process of the general Formula II can also be used with hydrazine or semicarbazide to give pyrazole derivatives or with hydroxylamine Oxazole derivatives condensed, d. H. processed into compounds with valuable anabolic properties (see Clinton, Manson, Stonner, Beyler, Potts and Arnold, J. Amer. Chem. Soc, 81, 1959, p. 1513; Clinton, Manson, Stonner, Christianson, Beyler, Potts and Arnold, J. Org. Chem., 26, 1961, P. 279).
Ferner können die verfahrensgemäß erhaltenen 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II zu 2-Hydroxymethylderivaten reduziert werden.Furthermore, the 2-formyl derivatives of the general formula II obtained according to the process can be converted into 2-hydroxymethyl derivatives be reduced.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-En-3-oläthern von 2-Formyl-3-oxo-5a-steroiden der allgemeinen Formel IIThe process according to the invention for the preparation of 2-en-3-ol ethers of 2-formyl-3-oxo-5a-steroids of the general formula II
b) ein 3,3-Dialkoxy-5a-steroid der allgemeinen Formel III ■b) a 3,3-dialkoxy-5a-steroid of the general formula III ■
CH,CH,
(III)(III)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein entsprechendes 3,3-Alkylendioxyderivat mit mindestens 2 Moläquivalenten des sogenannten Vilsmeier-Reagens nach bekannten Methoden behandeltin which R 1 has the meaning given above, or a corresponding 3,3-alkylenedioxy derivative is treated with at least 2 molar equivalents of the so-called Vilsmeier reagent by known methods
worin R einen O-Alkyl-, O-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl- oder O-Aralkylrest bedeutet und R1 Wasserstoff oder ein Methylrest ist, besteht darin, daß manwhere R is an O-alkyl, O-hydroxyalkyl, O-cycloalkyl or O-aralkyl radical and R 1 is hydrogen or a methyl radical, consists in that one
a) einen entsprechenden 2-En-3-oläther eines 3-Oxo-5a-steroids der allgemeinen Formel Ia) a corresponding 2-en-3-ol ether of a 3-oxo-5a-steroid of the general formula I.
und daß man den nach a) bzw. b) gebildeten Komplex anschließend in an sich bekannter Weise hydrolysiert. and that the complex formed according to a) or b) is then hydrolyzed in a manner known per se.
Vorzugsweise wird die Umsetzung des Ausgangs-2-En-3-oläthers mit dem Vilsmeier-Reagens unter wasserfreien Bedingungen bei oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt und der dabei gebildete Komplex mittels wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert.The reaction of the starting 2-en-3-olether with the Vilsmeier reagent is preferably carried out under carried out anhydrous conditions at or below room temperature and the resulting Complex hydrolyzed using aqueous-methanolic sodium acetate solution.
Das Vilsmeier-Reagens (siehe z.B. Houben— We yl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, 1954, Bd. 7(1), S. 29 ff.) wird bekanntlich zur Einführung der Aldehydgruppe in aromatische, quasiaromatische und gewisse heterocyclische Ringsysteme verwendet. Seine Anwendung im Steroidbereich ist bisher nicht bekanntgeworden. Seine erfindungsgemäße Anwendung auf die 2-En-3-olderivate von 3-Oxo-5a-steroiden, auf 3,3-Dialkoxy-5a-steroide und 3,3-Alkylendioxy-5a-steroide führt zu einer wichtigen hochspezifischen und überraschenden Entwicklung der Technik, da die entsprechenden 2-En-3-olacetate (II) von 3-Oxosteroiden, insbesondere von 3-Oxo-5a-ste-The Vilsmeier reagent (see e.g. Houben-We yl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, 1954, Vol. 7 (1), p. 29 ff.) Is known to introduce the aldehyde group into aromatic, quasi-aromatic and certain heterocyclic ring systems are used. Its application is in the steroid field not yet known. Its application according to the invention to the 2-en-3-older derivatives of 3-oxo-5a-steroids, to 3,3-dialkoxy-5a-steroids and 3,3-alkylenedioxy-5a-steroids lead to an important, highly specific and surprising development the technology, since the corresponding 2-en-3-olacetate (II) of 3-oxosteroids, in particular of 3-oxo-5a-ste-
roiden, unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, keine 2-Formylderivate liefern.roids, under the conditions of the process according to the invention, do not provide any 2-formyl derivatives.
Des weiteren wurde überraschenderweise gefunden, daß die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gegen saure Reagenzien unstabilen 2-En-3-oläther, 3,3-Dialkoxy-5a-steroide und 3,3-Aikylendioxysteroide unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht gespalten werden.Furthermore, it was surprisingly found that the starting compounds used against acidic reagents unstable 2-en-3-ol ethers, 3,3-dialkoxy-5a-steroids and 3,3-alkylenedioxysteroids are not split under the conditions of the process according to the invention.
Das Ausgangsmaterial für die Verfahrensweise a) gemäß der Erfindung bilden die 2-En-3-oläther von im Ring A gesättigten 3-Oxo-5a-steroiden, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten. Diese 2-En-3-oläther können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, oder sie können, wie nachstehend beschrieben, in situ hergestellt und verwendet werden. So können die 2-En-3-oläther unter anderem durch Methoden hergestellt werden, wie z. B.The starting material for procedure a) according to the invention form the 2-en-3-ol ethers of 3-oxo-5a-steroids which are saturated in ring A and which contain a structure of the general formula I. These 2-en-3-ol ethers can be obtained by methods known per se, or they can, as described below, can be prepared and used in situ. So can the 2-en-3-olether under others are produced by methods such. B.
worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem sogenannten Vilsmeier-Reagens nach bekannten Methoden umsetzt oder daß manwherein R and R 1 have the meaning given above, reacted with the so-called Vilsmeier reagent by known methods or that one
a) Umwandlung von im Ring A gesättigten 3-Oxo-5a-steroiden in 3,3-Dialkoxyderivate der allgemeinen Formel III und anschließende Entfernung von AIkOH durch Pyrolyse oder andere an sich bekannte Methoden, wobei die 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I erhaltena) Conversion of 3-oxo-5a-steroids saturated in ring A. in 3,3-dialkoxy derivatives of the general formula III and subsequent removal of AlkOH by pyrolysis or other methods known per se, the 2-en-3-ol ethers of the general formula I obtained
werden;will;
b) im Falle der 2-En-3-oläther des 3-Oxoandrostans, -19-norandrostans, -5a-pregnans, -b) in the case of the 2-en-3-ol ethers of 3-oxoandrostane, -19-norandrostans, -5a-pregnans, -
gnans, -cholestans, -spirostans, -ergostans, -stigmastans und Derivaten derselben sowie analogen Verbindungen können die erforderlichen 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I aus den entsprechenden 3-Oxo-zl4-steroiden durch Umwandlung in die 3,5-Dien-3-oläther der Partialformel VGnans, -cholestans, -spirostans, -ergostans, -stigmastans and derivatives thereof and analogous compounds can obtain the required 2-en-3-ol ethers of the general formula I from the corresponding 3-oxo-zl 4 -steroids by converting them into the 3, 5-dien-3-olether of partial formula V
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und deren katalytische Hydrierung erhalten werden. in which R has the meaning given above, and the catalytic hydrogenation thereof is obtained.
Unter Vilsmeier-Reagens wird im allgemeinen ein Reaktionsteilnehmer verstanden, der aus einem formylierten sekundären Amin und einem Säurehalogenid aus der Gruppe jener Säurehalogenide gebildet ist, die leicht einem nucleophilen Ersatz eines Halogenions bei der Behandlung mit dem N-Formylderivat eines sekundären Amins unterliegen (s. Bosshard * und Zollinger, HeIv. Chim. Acta, 1959, Bd. 42, .- S. 1659).The term Vilsmeier reagent is generally understood to mean a reactant which is formed from a formylated secondary amine and an acid halide from the group of acid halides which are readily subject to nucleophilic replacement of a halogen ion on treatment with the N-formyl derivative of a secondary amine (see Sect. Bosshard * and Zollinger, HeIv. Chim. Acta, 1959, Vol. 42, .- p. 1659).
Verschiedene Formamide, wie Dimethylformamid, Methyläthylformamid, Diäthylformamid, Methylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin und Formylmorpholin, können angewendet werden. Als Formamid wird Dimethylformamid besonders bevorzugt.Various formamides, such as dimethylformamide, methylethylformamide, diethylformamide, methylphenylformamide, Ethylphenylformamide, formylpiperidine and formylmorpholine can be used. Dimethylformamide is particularly preferred as the formamide.
Ferner können außer Phosphoroxychlorid und Phosgen andere saure Reagenzien, wie Phosphoroxybromid und Phosphorpentachlorid, verwendet werden. Thionylchlorid, Oxalylchlorid und ähnliche Säurehalogenide können ebenfalls Verwendung finden. Phosgen wird als Reagens bevorzugt.In addition to phosphorus oxychloride and phosgene, other acidic reagents such as phosphorus oxybromide can also be used and phosphorus pentachloride can be used. Thionyl chloride, oxalyl chloride and the like Acid halides can also be used. Phosgene is the preferred reagent.
Bevorzugtes Verfahren zur Herstellung
der 2-Formy Ideriva tePreferred method of manufacture
the 2-Formy Ideriva te
Bei der verfahrensgemäßen Behandlung von 3,3-Dialkoxyderivaten der allgemeinen Formel III mit dem Vilsmeier-Reagens werden zunächst die entsprechenden 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I erhalten. Diese brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeier-Reagens formyliert werden, wobei die gewünschten 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II entstehen.In the process according to the treatment of 3,3-dialkoxy derivatives of the general formula III with the Vilsmeier reagent, the corresponding 2-en-3-ol ethers of the general formula I are obtained first. These do not need to be isolated, but can be done in situ with a further amount of the Vilsmeier reagent are formylated, the desired 2-formyl derivatives of the general formula II arise.
Bei der verfahrensgemäßen Behandlung eines entsprechenden 3,3-Alkylendioxyderivats mit dem Vilsmeier-Reagens wird zunächst ier entsprechende O-Hydroxyalkyl-2-en-3-oläther der allgemeinen Formel I, worin R einen O-Hydroxyalkylrest bedeutet, erhalten. Dieser braucht nicht isoliert zu werden, sondern kann in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeier-'Reagens formyliert werden, um ein 2-Formylderivat der allgemeinen Formel II, worin R einen O-Hydroxyalkylrest bedeutet, zu erhalten.In the process according to the treatment of a corresponding 3,3-alkylenedioxy derivative with the Vilsmeier reagent is first ier corresponding O-hydroxyalkyl-2-en-3-olether of the general formula I, wherein R is an O-hydroxyalkyl radical. This does not need to be isolated, but can be done in situ with a further amount of Vilsmeier's reagent are formylated to a 2-formyl derivative of the general formula II, in which R is an O-hydroxyalkyl radical means to receive.
Ketalderivate der Formel III oder entsprechende cyclische Alkylenketale werden als Ausgangsmateri-■ alien bevorzugt, da sie im allgemeinen leichter zugänglich sind als die entsprechenden 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I. Bei Verwendung solcher Ketalderivate als Ausgangsmaterial ist es notwendig, mindestens 2 Moläquivalente des Vilsmeier-Reagens zu verwenden. Wenn 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I als Ausgangsmaterialien verwendet werden, ist es im allgemeinen notwendig, mindestens 1 Moläquivalent des Vilsmeier-Reagens einzusetzen. Ketal derivatives of the formula III or corresponding cyclic alkylene ketals are used as starting materials All preferred, since they are generally more easily accessible than the corresponding 2-en-3-ol ethers of the general formula I. When using such ketal derivatives as starting material, it is necessary use at least 2 molar equivalents of Vilsmeier's reagent. If 2-en-3-olether of the general Formula I are used as starting materials, it is generally necessary to employ at least 1 molar equivalent of the Vilsmeier reagent.
Die folgenden Reaktionsbedingungen werden zur Umwandlung der 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I in die gewünschten 2-Formylderivate bevorzugt angewendet. Werden Ketalderivate der allgemeinen Formel III oder entsprechende Alkylenketale angewendet, wird die Menge an Phosgen auf mindestens 2 Moläquivalente erhöht. .The following reaction conditions are used to convert the 2-en-3-ol ethers of the general Formula I is preferably used in the desired 2-formyl derivatives. Are ketal derivatives of the general Formula III or corresponding alkylene ketals are used, the amount of phosgene is at least 2 molar equivalents increased. .
Phosgen (im allgemeinen etwa 1 Mol) wird entweder direkt oder gelöst in einem wasser- und hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methyleridichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylendichlorid, bei O0C zu einer Lösung von Dimethylformamid, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten chlorierten Kohlenwasserstoffe oder in Dioxan, zugesetzt, wobei die Bildung des Vilsmeier-Reagens erfolgt. Um ein von überschüssigem Phosgen freies Reagens zu erhalten, muß gewährleistet sein, daß nicht weniger als eine äquivalente Menge von Dimethylformamid vorliegt und daß das Reagens unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt wird.Phosgene (generally about 1 mole) is either used directly or dissolved in an organic solvent free of water and hydroxyl groups, e.g. B. dioxane or preferably a halogenated hydrocarbon, such as methyleride dichloride, chloroform, carbon tetrachloride or ethylene dichloride, added at 0 ° C. to a solution of dimethylformamide, preferably in one of the above-mentioned chlorinated hydrocarbons or in dioxane, the Vilsmeier reagent being formed . In order to obtain a reagent free from excess phosgene it must be ensured that no less than an equivalent amount of dimethylformamide is present and that the reagent is prepared under essentially anhydrous conditions.
Der Steroidausgangsäther wird entweder in Lösung, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffe oder in Dioxan, oder in fein gepulvertem Zustand bei 0° C dem Vilsmeier-Reagens zugesetzt. Die Mischung wird vorzugsweise gerührt, wobei für Feuchtigkeitsausschluß gesorgt wird; man läßt die Reaktion spontan ablaufen, wobei eine Dunkelfärbung der Lösung eintritt und die Temperatur der Mischung ansteigt. Im allgemeinen ist beim Arbeiten mit kleinen Materialansätzen eine Kühlung von außen nicht notwendig; eine solche Kühlung kann jedoch zweckmäßig werden, ?wenn die Umsetzung in größerem Maßstab vorgenommen wird. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 1 bis 3 Stunden beendet. Die Mischung wird dann zur Zersetzung des Komplexes in wäßrig-methanolische Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert. Die 2-Formylierungsreaktion ist auf Enolderivate der allgemeinen Formel I anwendbar, die zusätzlich weitere Substituenten, wie nachstehend angegeben, enthalten können.The starting steroid ether is either in solution, preferably in one of the above halogenated hydrocarbons or in dioxane, or in a finely powdered state at 0 ° C Vilsmeier reagent added. The mixture is preferably stirred, with for exclusion of moisture is taken care of; the reaction is allowed to proceed spontaneously, the solution turning dark and the temperature of the mixture increases. Generally when working with small batches of material external cooling is not necessary; However, such cooling can be useful, if the implementation is carried out on a larger scale. Generally the reaction is after Completed 1 to 3 hours. The mixture is then used to decompose the complex in aqueous-methanolic Poured sodium acetate solution and isolated the product from the organic solvent layer. The 2-formylation reaction is applicable to enol derivatives of the general formula I, which additionally may contain further substituents as indicated below.
HydroxylgruppenHydroxyl groups
Das Vilsmeier-Reagens ist dafür bekannt, daß es freie Hydroxylgruppen formyliert oder durch Halogen ersetzt (s. H ο u b e η—We y 1, a. a. O.). Es ist daher vorteilhaft, Hydroxylgruppen vorher durch Acylierung zu schützen und nachfolgend gewünschtenfalls durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu regenerieren.The Vilsmeier reagent is known to formylate free hydroxyl groups or through halogen replaced (see H ο u b e η — We y 1, op. cit.). It is therefore advantageous to protect hydroxyl groups beforehand by acylation and subsequently, if desired regenerate by hydrolysis or hydrogenolysis.
Dies ist besonders im Falle von 17a-substituierten 17/f-Hydroxyderivaten zweckmäßig.This is particularly useful in the case of 17a-substituted 17 / f-hydroxy derivatives.
Hydroxylgruppen in den Stellungen 1, 2 und 4 stören die Vilsmeier-Reaktion. Hydroxylgruppen und funktioneile Abwandlungen derselben, z.B. in den Stellungen 5, 6, 11, 12, 15, 16 (einschließlich 16-Hydroxymethyl), 17, 18, 20 und 21 (einschließlich der Kondensationsprodukte von 16a,17a-Glykolen mit Carbonylkomponenten), ermöglichen jedoch im allgemeinen die gewünschte Formylierung am Kohlenstoffatom 2. Thiolgruppen in Stellung 16 bleiben unangegriffen. . .Γ·'Hydroxyl groups in positions 1, 2 and 4 interfere with the Vilsmeier reaction. Hydroxyl groups and functional modifications thereof, e.g. in positions 5, 6, 11, 12, 15, 16 (including 16-hydroxymethyl), 17, 18, 20 and 21 (including the condensation products of 16a, 17a-glycols with Carbonyl components), but generally allow the desired formylation on the carbon atom 2. Thiol groups in position 16 remain unaffected. . .Γ · '
CarbonylgruppenCarbonyl groups
Carboxylgruppen, z.B. in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18 und 20, stören'normalerweise die Formylierungsreaktionen nicht.Carboxyl groups, e.g. in positions 11, 12, 16, 17, 18 and 20 'normally interfere with the formylation reactions not.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird anschließend an Hand von Beispielen näher erläutert. Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.The process according to the invention is then explained in more detail by means of examples. For the Production of the starting compounds used according to the process is within the scope of the present Invention not seeking protection.
CarbalkoxygruppenCarbalkoxy groups
Carbalkoxygruppen in den Stellungen 13,16 und 17 oder in der Seitenkette stören die Formylierungsreaktionen nicht. Cyangruppen in den Stellungen 13, 16 und 17 ermöglichen ebenfalls meistens eine normale Formylierung in 2-Stellung.Carbalkoxy groups in positions 13, 16 and 17 or in the side chain do not interfere with the formylation reactions. Cyano groups in positions 13, 16 and 17 also mostly allow normal formylation in the 2-position.
: Alkylgruppen: Alkyl groups
Alkylgruppen, die sich von solchen in 2-Stellung unterscheiden, insbesondere Alkylgruppen in Stellung 4, 5, 6, 11, 16, 17 und 21, die bis zu 6 Kohlenstoffratome enthalten, stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.Alkyl groups which differ from those in 2-position, in particular alkyl groups in position 4, 5, 6, 11, 16, 17 and 21, up to 6 carbon atoms r, the process of the invention do not interfere.
AlkenylgruppenAlkenyl groups
Herstellung von 17a-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5 a-pregn-2-en-20-onPreparation of 17a-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5 a-pregn-2-en-20-one
CO · CH3 CO · CH 3
-OAc-OAc
2020th
Vinyl- und Allylgruppen in 17-Stellung stören das Verfahren gemäß der Erfindung nicht.Vinyl and allyl groups in the 17-position interfere with this Method according to the invention does not.
Methylen- und Äthylidengruppen in den Stellungen 6, 11, 16(17), 16 und 17 stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.Methylene and ethylidene groups in positions 6, 11, 16 (17), 16 and 17 interfere with the invention Procedure not.
Lacton-, Äther- und SpiroketalresteLactone, ether and spiroketal residues
Spirolactonreste, wie — O · CO · CH2 ■ CH2 —, die mit dem C17-AtOm verbunden sind; Äthergruppen 30; in 16-Stellung und Ätherbrücken in 18,20-Stellung, Spiroketalreste, wie sie im Diosgenon vorliegen, stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.Spirolactonreste as - O · CO · CH 2 ■ CH 2 -, which are connected to the C atom 17; Ether groups 30; in the 16-position and ether bridges in the 18, 20-position, spiroketal residues such as are present in Diosgenon, do not interfere with the process according to the invention.
HalogengruppenHalogen groups
Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C und D oder in der Seitenkette stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.Chlorine, bromine or fluorine substituents in rings C and D or in the side chain interfere with this method according to the invention not.
Ungesättigte Bindungen 4C Unsaturated bonds 4C
Ungesättigte Bindungen in Stellung 9(11), 11, 14, 16 und 17(20) stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.Unsaturated bonds in position 9 (11), 11, 14, 16 and 17 (20) do not interfere with the method according to the invention.
45 Ketolgruppen 45 ketol groups
Ketolgruppen in 16,17-, 17,20- und 20,21-Stellung werden vorzugsweise vor der erfindungsgemäßen Umsetzung mit dem Vilsmeier-Reagens acyliert.Ketol groups in the 16.17, 17.20 and 20.21 positions are preferably acylated with the Vilsmeier reagent before the reaction according to the invention.
Corticoide SeitenkettenCorticoid side chains
Die corticoide Seitenkette kann durch Acylierung in 21-Stellung, durch Umsetzung mit Formaldehyd unter Bildung des Bismethylendioxyderivats, durch Bildung des 17,21-Cyclocarbonats oder -Acetonids oder durch andere an sich bekannte Methoden geschützt und gewünschtenfalls -anschließend regeneriert werden.The corticoid side chain can be acylated in the 21-position by reaction with formaldehyde with the formation of the bismethylenedioxy derivative, by the formation of the 17,21-cyclocarbonate or -acetonide or protected by other methods known per se and, if desired, subsequently regenerated will.
Epoxyde ^Epoxies ^
Entsprechende lo/S-Methyl-loajna-epoxypregnän-20-on-derivate können in einem Arbeitsgang in die entsprechenden 2-FormyIderivate von 17u-Hydroxy-16-methylenpregnan-20-on unter Verwendung von etwa zwei Molanteilen des Vilsmeier-Reagens umgewandelt werden. 16a,17a-Epoxypregnan-20-on-Reste werden in 16^-Halogen-na-hydroxypregnan-20-on-Strukturen umgewandelt.Corresponding lo / S-methyl-loajna-epoxypregnän-20-one derivatives can be converted into the corresponding 2-FormyIderivate of 17u-Hydroxy-16-methylenpregnan-20-one in one operation using about two mole fractions of Vilsmeier's reagent. 16a, 17a-epoxypregnan-20-one residues are in 16 ^ -halogen-na-hydroxypregnan-20-one structures converted.
Eine Lösung von 5,5 g ny 5a-pregnan-20-on (F. = 190 bis 191°C, als Nadeln, [a]f = —4,0 [c = 0,97 in Dioxan], hergestellt aus dem entsprechenden 3-Keton durch Behandlung mit eine Spur Oxalsäure enthaltendem Methanol) in 100 ml trockenem Äthylendichlorid, das eine Spur Pyridin enthält, wird bei 0° C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 3,3 ml Dimethylformamid und 1,9 g Phosgen in 30 ml trockenem Äthylendichlorid und Erwärmenlassen der Mischung innerhalb von 3 Stunden auf Zimmertemperatur hergestellt worden ist. Eine Lösung von 7,5 g Natriumacetat in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser wird zugesetzt und das Rühren eine w.-itere halbe Stunde fortgesetzt, worauf die Mischung in W ■ , gegossen, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Der Auszug ergibt einen gummiartigen Rückstand, der aus Dichlormethan—Methanol kristallisiert und na-Acetoxy^-formyl^-methoxy-5a-pregn-2-en-20-on als Plättchen mit dem F. 247 bis 2500C, [α] f = +79,4° (c = 1,2 in Chloroform), A£axiOH= 279 πΐμ (ε = 13 910) liefert.A solution of 5.5 g of ny 5a-pregnan-20-one (m.p. = 190 to 191 ° C, as needles, [a] f = -4.0 [c = 0.97 in dioxane], prepared from the corresponding 3-ketone by treatment with a trace of oxalic acid-containing methanol) in 100 ml of dry ethylene dichloride containing a trace of pyridine is added at 0 ° C with stirring to a suspension of the complex, which consists of 3.3 ml of dimethylformamide and 1.9 g of phosgene in 30 ml of dry ethylene dichloride and allowing the mixture to warm to room temperature within 3 hours. A solution of 7.5 g of sodium acetate in 50 ml of methanol and 10 ml of water is added and stirring is continued for a further half an hour, after which the mixture is poured into water, washed and dried over sodium sulfate. The extract gives a gummy residue, which crystallizes from dichloromethane-methanol and produces Na-Acetoxy ^ -formyl ^ -methoxy-5a-pregn-2-en-20-one as a platelet with a melting point of 247 to 250 0 C, [α] yields f = + 79.4 ° (c = 1.2 in chloroform), A £ ax iOH = 279 πΐμ (ε = 13 910).
Herstellung von 1 Ta-Acetoxy^-formyl-S-methoxy-5a-pregn-2-en-20-on Preparation of 1 Ta-acetoxy ^ -formyl-S-methoxy-5a-pregn-2-en-20-one
17a - Acetoxy - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en - 20 - on (F. = 182 bis 184° C, [a]S'·5 = +39,5° [c = 0,7 in Dioxan]), das entweder durch Pyrolyse von 17a-Acetoxy-3,3-dimethoxy-5a-pregnan-20-on oder durch katalytische Hydrierung von na-Acetoxy-S-methoxypregna-3,5-dien-20-on erhalten worden ist, wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung der halben Menge Phosgen behandelt, wobei man 17a -Acetoxy - 2 - formy 1 - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en-20-on mit dem F. 248 bis 250° C erhält, das in jeder Hinsicht mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.17a - acetoxy - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en - 20 - one (m.p. = 182 to 184 ° C, [a] S '· 5 = + 39.5 ° [c = 0.7 in dioxane ]), which has been obtained either by pyrolysis of 17a-acetoxy-3,3-dimethoxy-5a-pregnan-20-one or by catalytic hydrogenation of na-acetoxy-S-methoxypregna-3,5-dien-20-one , is treated according to the procedure of Example 1 using half the amount of phosgene, 17a -acetoxy - 2 - formy 1 - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en-20-one with a melting point of 248 to 250 ° C obtained, which is identical to the compound obtained according to Example 1 in all respects.
Herstellung von 17(3-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-5a-androst-2-en Preparation of 17 (3-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-5a-androst-2-en
OAcOAc
\ CH3 \ CH 3
H3CH 3 C
OHC-fOHC-f
Eine Lösung von 1 g na-Methyl-Sa-androstan-17/3-ol-3-on (Rusicka, Meister und Prelog, HeIv. Chim. Acta, 1947, 30, S. 867) und 1 g Selendioxyd in 80 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 1 Stunde erhitzt, abgekühlt und mit einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol versetzt. Es werden 500 ml Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; man erhält 3,3-Dimethoxy-17a-methyl-5o-androstan-17/?-ol in Plättchen mit dem F. 154 bis 1570C, ν ^i0'= 1180, 1145, 1100 und 1040 cm"1.A solution of 1 g of Na-Methyl-Sa-androstan-17/3-ol-3-one (Rusicka, Meister and Prelog, HeIv. Chim. Acta, 1947, 30, p. 867) and 1 g of selenium dioxide in 80 ml Methanol is heated under reflux for 1 hour, cooled and a solution of 1 g of potassium hydroxide in 30 ml of methanol is added. 500 ml of water are added, whereupon the reaction product is filtered off and recrystallized from aqueous methanol; is obtained 3,3-dimethoxy-17a-methyl-5o-androstan-17 /? - ol in platelets with the F. 154-157 0 C, ν ^ i 0 '= 1180, 1145, 1100 and 1040 cm' 1.
Eine Lösung aus 3 g der vorstehend genannten Verbindung in 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gekocht und in 250 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne filtriert, worauf man das Lösungsmittel abdampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wäßrigem Methanol (das eine Spur Pyridin enthält) erhält man das als Ausgangsverbindung dienende 17/3-Acetoxy-3,3-dimethoxy-17a-methyl-5a-androstan in Plättchen mit dem F. 114 bis 1160C, [α] 2 = +7° (c = 0,62 in Chloroform). A solution of 3 g of the abovementioned compound in 30 ml of acetic anhydride and 30 ml of pyridine is refluxed for 3 hours and poured into 250 ml of water. The reaction product is extracted with benzene, the extract is dried over sodium sulfate and filtered through a short aluminum oxide column, whereupon the solvent is evaporated off. Recrystallization of the residue from aqueous methanol (containing a trace of pyridine) is obtained which serves as the starting compound 17/3-acetoxy-3,3-dimethoxy-17a-methyl-5a-androstan in platelets with the F. 114 to 116 0 C. , [α] 2 = + 7 ° (c = 0.62 in chloroform).
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren in eine eisgekühlte Suspension des Vilsmeier-Reagens eingetragen (das durch Zugabe von 7 ml einer 10%igen [Gew./VoL] Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist), und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes aus wäßrigem Methanol erhält man 17/}-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-l 7a-methyl-5u-androst-2-en als Nadeln mit dem F. 182 bis 1-83°C, [ü]j< =' +95° (c = 0,82 in Chloroform), v^f = 1730, 1650 und 1610 cm-'.1 g of the above-mentioned compound is added with stirring to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which is obtained by adding 7 ml of a 10% [w / v] solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1.2 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride has been prepared), and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the product from aqueous methanol gives 17 /} - acetoxy-2-formyl-3-methoxy-l 7a-methyl-5u-androst-2-en as needles with a melting point of 182 to 1-83 ° C, [ ü] j <= '+ 95 ° (c = 0.82 in chloroform), v ^ f = 1730, 1650 and 1610 cm-'.
Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-5a-pregn-2-en-ll,20-dion
CH, OAcPreparation of 21-acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-5a-pregn-2-en-ll, 20-dione
CH, OAc
-OH-OH
OHC
CH, OOHC
CH, O
Eine Suspension von 10,5 g 21-Acetoxy-3,3-dimethoxy-17a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion (Evans, Green, Hunt, Long, Mooney und Phillipp, Journ. Chem. Soc, 1958, S. 1529) in 75ml trockenem Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer gekühlten Suspension eines aus 5 g Phosgen und 5 g Dimethylformamid in 75 ml trockenem Äthylendichlorid hergestellten Komplexes gegeben, worauf man die Mischung innerhalb von 4 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Es wird eine Lösung von 10 g Natriumacetat in 75 ml Methanol zugegeben und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Steroid mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extraktes bleibt ein Rückstand zurück, der aus Dichlormethan—Methanol umkristallisiert wird; man erhält 21-Acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-metnoxy-5a-pregn-2-en-ll,20-dion als Plättchen mit dem F. 263 bis 265°C, [α]? = +151° (c = 1,0 in Pyridin), λ%£'ΟΗ = 278,5 ΐημ {ε = 13 790).A suspension of 10.5 g of 21-acetoxy-3,3-dimethoxy-17a-hydroxy-5a-pregnan-II, 20-dione (Evans, Green, Hunt, Long, Mooney and Phillipp, Journ. Chem. Soc, 1958 , P. 1529) in 75ml dry ethylene dichloride is added with stirring to a cooled suspension of a complex prepared from 5 g phosgene and 5 g dimethylformamide in 75 ml dry ethylene dichloride, whereupon the mixture is allowed to warm to room temperature within 4 hours. A solution of 10 g of sodium acetate in 75 ml of methanol is added and stirring is continued for a further half an hour. The mixture is poured into water and the steroid extracted with ether. After the extract, washed with water and dried, has been evaporated off, a residue remains which is recrystallized from dichloromethane-methanol; 21-acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-5a-pregn-2-en-ll, 20-dione is obtained as a platelet with a melting point of 263 to 265 ° C, [α]? = + 151 ° (c = 1.0 in pyridine), λ% £ ' ΟΗ = 278.5 ΐημ {ε = 13 790).
Herstellung von 17jS-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-19-nor-5a-androst-2-en Preparation of 17jS-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-19-nor-5a-androst-2-en
Eine Lösung von 5 g H/S-Hydroxy-^-nor-Sa-androstan-3-on (Bowers, Ringold und Denot, J. Amer. Chem. Soc, 1958, 80, S. 6115) in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin wird am Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Die Mischung wird in 11 Wasser gegossen und der gefällte Festkörper abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren des Produktes aus wäßrigem Methanol erhält man 17/J-Acetoxy-19-nor-5a-androstan-3-on als Prismen mit dem F. 98 bis 1000C.A solution of 5 g of H / S-hydroxy - ^ - nor-Sa-androstan-3-one (Bowers, Ringold and Denot, J. Amer. Chem. Soc, 1958, 80, p. 6115) in 50 ml of acetic anhydride and 50 ml of pyridine is heated on a steam bath for 1 hour. The mixture is poured into 1 liter of water and the precipitated solid is filtered off and washed with water. By recrystallizing the product from aqueous methanol, 17 / J-acetoxy-19-nor-5a-androstan-3-one is obtained as prisms with a temperature of 98 to 100 ° C.
Eine Lösung von 4,2 g der vorstehend genannten Verbindung und 500 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, abgekühlt und mit 5 ml Pyridin versetzt. Die Mischung wird in 500 ml Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren des Produktes aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man das als Ausgangsverbindung dienende 17ß-Acetoxy-3,3-dimethoxy-19-nor-5«-androstan als Prismen mit dem F. 111 bis 113° C, [«] 'J= +14,8° (c = 1,01 in Chloroform), A solution of 4.2 g of the abovementioned compound and 500 mg of oxalic acid in 100 ml of methanol is refluxed for 2 hours, cooled and mixed with 5 ml of pyridine. The mixture is poured into 500 ml of water and the reaction product is isolated with ether. By recrystallizing the product from aqueous methanol, which contains a trace of pyridine, the starting compound 17β-acetoxy-3,3-dimethoxy-19-nor-5'-androstane is obtained as prisms with a temperature of 111 to 113 ° C, [«] 'J = + 14.8 ° (c = 1.01 in chloroform),
N ujolN ujol
=. 1730 cm=. 1730 cm
-1-1
300 mg der vorstehend genannten Verbindung werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (hergestellt durch Zugabe300 mg of the abovementioned compound are converted into an ice-cold suspension with stirring of the Vilsmeier reagent (prepared by adding
009 528/289009 528/289
von 5,5 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1 ml Dimethylformamid in 3 ml Äthylendichlorid) gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus wäßrigem Methanol erhält man n/S-Acetoxy^-formyl-S-methoxy-lQ-nor-5/3-androst-2-en als Plättchen, F. = 188 bis 190° C, [a]S> = +148°(c = 1,03 in Chloroform), νS01= 1730, 1650 und 1610 cm-1.of 5.5 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1 ml of dimethylformamide in 3 ml of ethylene dichloride), and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product from aqueous methanol gives n / S-Acetoxy ^ -formyl-S-methoxy-1Q-nor-5/3-androst-2-en as a platelet, mp = 188 to 190 ° C, [a] S> = + 148 ° (c = 1.03 in chloroform), νS 01 = 1730, 1650 and 1610 cm- 1 .
Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-5a-pregn-2-en-20-on Preparation of 21-acetoxy-2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-5a-pregn-2-en-20-one
CH2OAcCH 2 OAc
: OH: OH
OHCOHC
CH3OCH 3 O
COCO
Eine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-5a-pregna-3,20-dion (Rosenkranz und P a t a k i, USA.-Patentschrift 2 596 562) und 200 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit Pyridin behandelt und in 1 1 Wasser gegossen, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisation erhält man das als Ausgangsverbindung dienende 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3,3-dimethoxy-5a-pregnan-20-on. A solution of 5 g of 21-acetoxy-17a-hydroxy-5a-pregna-3,20-dione (Rosenkranz and P a t a k i, U.S. Patent 2,596,562) and 200 mg of oxalic acid in 100 ml of methanol is refluxed for 3 hours. The mixture is cooled, treated with pyridine and poured into 1 l of water, whereupon the reaction product is isolated with ether. Recrystallization gives the starting compound 21-acetoxy-17a-hydroxy-3,3-dimethoxy-5a-pregnan-20-one.
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird zu einer eisgekühltem Suspension des Vilsmeier-Reagens (hergestellt durch Zugabe von 7 ml einer 10°/oigen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid) gegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 21-Acetoxy-2-formyl-17u-hydroxy - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en - 20 - on, /£:"'OH = 279 ταμ (f = 13 200), v^J°' = 1740, 1730, 1650 und 1610 cm"1.1 g of the above compound is added to a ice-cooled suspension of the Vilsmeier reagent (prepared by addition of 7 ml of a 10 ° / o solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1.2 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride), and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives 21-acetoxy-2-formyl-17u-hydroxy - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en - 20 - one, / £ : "' OH = 279 ταμ (f = 13 200), v ^ J ° '= 1740, 1730, 1650 and 1610 cm " 1 .
CH9OAcCH 9 OAc
5°5 °
Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-l 6ß-methyl-5a-pregn-2-en-l 1,20-dionPreparation of 21-acetoxy-2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-l 6β-methyl-5a-pregn-2-en-l 1,20-dione
Eine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16/?-methyl-5a-pregna-3,l 1,20-trion (Nathansohn, Winters und Testa, Experientia, 1961,17, S.448) und 200 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 1 1 Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3,3 - dimethoxy -16/3 - methyl - 5α - pregna -11,20 - dion erhält.A solution of 5 g of 21-acetoxy-17a-hydroxy-16 /? - methyl-5a-pregna-3, l 1,20-trion (Nathansohn, Winters and Testa, Experientia, 1961,17, p.448) and 200 mg of oxalic acid in 100 ml of methanol is refluxed for 2 hours. The mixture is cooled, treated with 5 ml of pyridine and poured into 1 l of water. The reaction product will recrystallized with ether, serving as the starting compound 21-acetoxy-17a-hydroxy-3,3 - dimethoxy -16/3 - methyl - 5α - pregna -11.20 - dione receives.
3 g der vorstehend genannten Verbindung werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension eines Vilsmeier-Reagens gegeben (das durch Zugabe von 21 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 3,6 g Dimethylformamid in 30 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist), und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit wäßrigmethanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes erhält man 21-Acetoxy-2 - formyl - 17a - hydroxy - 3 - methoxy -16/? - methyl-5a-pregn-2-en-ll,20-dion, /&"sOH=279πΐμ (f = 13 500), i>lf'= 1740, 1730, 1705, 1650 und 1610cm-1.3 g of the above compound are added with stirring to an ice-cold suspension of a Vilsmeier reagent (which has been prepared by adding 21 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 3.6 g of dimethylformamide in 30 ml of ethylene dichloride ), and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the product gives 21-acetoxy-2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-16 /? - methyl-5a-pregn-2-en-ll, 20-dione, / &" sOH = 279πΐμ ( f = 13 500), i> lf '= 1740, 1730, 1705, 1650 and 1610cm- 1 .
30.30th
Herstellung von 2-Formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-16a-methyl-5a-pregn-2-en-l 1,20-dionPreparation of 2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-16a-methyl-5a-pregn-2-en-l 1,20-dione
CH3 CH 3
COCO
O:O:
OHC
CH,OOHC
CH, O
Eine Lösung von 2,5 g na-Hydroxy-loa-methyl-5a-pregna-3,11,20-trion (Heusler, Kebole, Meystre, Ueberwasser, Wieland, Anner und Wettstein, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42, S. 2043) und 100 mg Oxalsäure in 40 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 4 Stunden erhitzt, gekühlt und mit 3 ml Pyridin behandelt. Die Misschung wird in 500 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und umkristallisiert ; man erhält das als Ausgangsverbindung dienende 17a-Hydroxy-3,3-dimethoxy-16a-methyl-5a-pregn-11,20-dion, r^f1= 1730, 1705Cm"1.A solution of 2.5 g of na-hydroxy-loa-methyl-5a-pregna-3,11,20-trione (Heusler, Kebole, Meystre, Ueberwasser, Wieland, Anner and Wettstein, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42 , P. 2043) and 100 mg of oxalic acid in 40 ml of methanol is heated under reflux for 4 hours, cooled and treated with 3 ml of pyridine. The mixture is poured into 500 ml of water and the reaction product is isolated with ether and recrystallized; the starting compound 17a-hydroxy-3,3-dimethoxy-16a-methyl-5a-pregn-11,20-dione, r ^ f 1 = 1730, 1705 cm " 1, is obtained .
Eine Lösung von 500 mg der vorstehend genannten Dimethoxyverbindung in 5 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens gegeben (hergestellt durch Zugabe von 3,5 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylenchlorid zu einer Lösung von 0,6 ml Dimethylformamid in 5 mlÄthylendichlorid), und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natrium-A solution of 500 mg of the above dimethoxy compound in 5 mL of ethylene dichloride is added with stirring to an ice-cooled suspension of the Vilsmeier reagent (prepared by adding 3.5 ml of a 10% solution of phosgene in e n ethylene chloride to a solution of 0 , 6 ml of dimethylformamide in 5 ml of ethylene dichloride), and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is washed with aqueous-methanolic sodium
acetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsprodiiktes erhält man 2-Formyl-17a-hydroxy-3 - methoxy -16a - methyl - 5α - pregn - 2 - en -11,20 - dion, /^5°H= 278,5 πΐμ (f = 13 650), ν ^f= 1730, 1705, 1650, 1610 cm-1.acetate solution hydrolyzed and the reaction product isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives 2-formyl-17a-hydroxy-3-methoxy- 6a- methyl-5α-pregn-2-ene -11.20-dione, / ^ 5 ° H = 278.5 πΐμ ( f = 13 650), ν ^ f = 1730, 1705, 1650, 1610 cm- 1 .
Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-l 6a-methyl-5a-pregna-2,9(l 1 )-dien-20-onPreparation of 21-acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-l 6a-methyl-5a-pregna-2.9 (l 1) -dien-20-one
CH,CH,
Eine Lösung von 3,7 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a - methyl - 5 a - pregn - 9(11) - en - 3,20 - dion (Ehrmann, Heusler, Meystre, Wieland und Wettstein, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42, S. 2548) und 100 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 2,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3,3-dimethoxy-16α-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on erhält.A solution of 3.7 g of 21-acetoxy-17a-hydroxy-16a - methyl - 5 a - pregn - 9 (11) - en - 3,20 - dione (Ehrmann, Heusler, Meystre, Wieland and Wettstein, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42, p. 2548) and 100 mg of oxalic acid in 50 ml of methanol is refluxed for 2.5 hours. The mixture is cooled, treated with 5 ml of pyridine and poured into 500 ml of water. The reaction product is isolated with ether and recrystallized, the 21-acetoxy-17α-hydroxy-3,3-dimethoxy-16α-methyl-5a-pregn-9 (II) -en-20-one serving as the starting compound receives.
1,5 g der vorstehend genannten Verbindung werden zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (das durch Zugabe von 10,5 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,8 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) unter Rühren gegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Das Reaktionsprodukt wird umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-16a-methyl-5a-pregna-2,9(l l)-dien-20-on, /££5°H = 279πΐμ (ε = 13 800), »SS"= 1735, 1725, 1650, 1610 cm"1 erhält.1.5 g of the above-mentioned compound are added to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which has been prepared by adding 10.5 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1.8 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride was) given with stirring, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture is hydrolyzed with aqueous-methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. The reaction product is recrystallized, 21-acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-16a-methyl-5a-pregna-2,9 (l l) -dien-20-one, / ££ 5 ° H = 279πΐμ (ε = 13 800), »SS" = 1735, 1725, 1650, 1610 cm " 1 is obtained.
Herstellung von 17^-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-' lo/S-methyl-Sa-androst^-enPreparation of 17 ^ -acetoxy-2-formyl-3-methoxy- ' lo / S-methyl-Sa-androst ^ -en
OAcOAc
H,CH, C
i—CH,I,
Eine Lösung von 10 g 17/3-Acetoxy-16(S-methyl-5a-androstan-3-on (Ruggieri, Ferrari und Gandolgi, Gazz. Chim. Ital., 1961, 91, S. 686) und 250 mg Oxalsäure in 150 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin versetzt und in 1,2 1 Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 17/3-Acetoxy-3,3-dimethoxy-16/3-methyl-5a-androstan, ν™$?] = 1735 cm"1 erhält.A solution of 10 g of 17/3-acetoxy-16 (S-methyl-5a-androstan-3-one (Ruggieri, Ferrari and Gandolgi, Gazz. Chim. Ital., 1961, 91, p. 686) and 250 mg of oxalic acid in 150 ml of methanol is heated under reflux for 3 hours. The mixture is cooled, mixed with 5 ml of pyridine and poured into 1.2 l of water. The reaction product is isolated with ether and recrystallized -3,3-dimethoxy-16/3-methyl-5a-androstane, ν ™ $? ] = 1735 cm " 1 .
Eine Lösung von 5 g der vorstehend genannten Verbindung in 50 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-A solution of 5 g of the above compound in 50 ml of ethylene dichloride is under Stirring an ice-cold suspension of the Vilsmeier
Reagens (das durch Zugabe von 35 ml einer 10°/oigen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 6 ml Dimethylformamid in 50 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) zugesetzt, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes erhält man 17/3-Acetoxy-2-formyl-3 - methoxy -16ß - methyl - 5α - androst - 2 - en, λ üä"'0" = 279ΐημ(? = 13 900),vNujoi= 1735,1650,1610 cm-'.(Which has been prepared by adding 35 ml of a 10 ° / o solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 6 ml dimethylformamide in 50 ml of ethylene dichloride) reagent was added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is hydrolyzed with aqueous-methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the product gives 17/3-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-1 6β- methyl-5α-androst-2-ene, λ üä "' 0 " = 279ΐημ (? = 13,900 ), v Nujoi = 1735, 1650, 1610 cm- '.
Herstellung von 17i?-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methy 1-19-nor-5a-androst-2-enPreparation of 17i? -Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methy 1-19-nor-5a-androst-2-en
OHCOHC
CH3OCH 3 O
OAcOAc
γ CH,γ CH,
Eine Lösung von 5 g nß-Hydroxy-na-methyl-19-nor-5a-androstan-3-on (Bowers, Ringold und Dorfman, J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, S. 4557) in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin wird unter Rückflußkühlung 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation erhält man 17^-Acetoxy-17a-methyl-19-nor-5a-androstan-3-on, ν ^= 1735, 1710 cm"1.A solution of 5 g of nβ-hydroxy-na-methyl-19-nor-5a-androstan-3-one (Bowers, Ringold and Dorfman, J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, p. 4557) in 50 ml Acetic anhydride and 50 ml of pyridine are refluxed for 4 hours. The mixture is cooled, poured into water and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization gives 17 ^ -acetoxy-17a-methyl-19-nor-5a-androstan-3-one, ν ^ = 1735, 1710 cm " 1 .
Eine Lösung von 2,9 g der vorstehend genannten Verbindung und 100 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 17/3 - Acetoxy - 3,3 - dimethoxy -17a - methyl -19 - nor 5«-androstan, ν S" = 1735 cm"1, erhält.A solution of 2.9 g of the abovementioned compound and 100 mg of oxalic acid in 50 ml of methanol is refluxed for 3 hours. The mixture is cooled, treated with 5 ml of pyridine and poured into 500 ml of water. The reaction product is isolated with ether and recrystallized, giving the starting compound 17/3 - acetoxy - 3,3 - dimethoxy -17a - methyl -19 - nor 5 «-androstane, ν S" = 1735 cm " 1 .
Ig der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (das durch Zugabe von 7 ml einer 10%igen Phosgenlösung zu einer Lösung von 1,2 mlIg the above compound is stirred into an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (obtained by adding 7 ml of a 10% phosgene solution to a solution of 1.2 ml
Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) zugegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 1 7/?-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-19-nor-5«-androst-2-en, /.£a^0H= 279,5 ηΐμ (f = 12 900), ,'It1= 1V35, 1650, 1610 cm"1.Dimethylformamide has been prepared in 5 ml of ethylene dichloride) was added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is hydrolyzed with aqueous-methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives 1 7 /? - acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-19-nor-5 "-androst-2-ene, /. € a ^ 0H = 279.5 ηΐμ ( f = 12 900) ,, 'It 1 = 1V35, 1650, 1610 cm " 1 .
B e i s pi el 12EXAMPLE 12
Herstellung von n/J-Acetoxy^-formyl-S-methoxy-6a,l 7a-dimethyl-5ct-andrqst-2-enPreparation of n / J-Acetoxy ^ -formyl-S-methoxy-6a, l 7a-dimethyl-5ct-andrqst-2-en
OAcOAc
H1CH 1 C
2020th
c CH,c CH,
OHCOHC
3030th
Herstellung von 17^-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-en Preparation of 17 ^ -acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-en
OAcOAc
H,H,
3535
Eine Lösung von 5,6 g 6a,17a-Dimethyl-5a-androstan-17^-ol-3-on (USA.-Patentschrift 2 936 312) in 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückflußkühlung 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 1 1 Wasser gegossen, worauf man das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man n/J-Acetoxy-oa.na-dirnethyl-Sa-androstan-3-on, »-Si01= 1735, 1715 cm"1.A solution of 5.6 g of 6a, 17a-dimethyl-5a-androstane-17 ^ -ol-3-one (USA. Patent 2,936,312) in 50 ml of pyridine and 50 ml of acetic anhydride is refluxed for 4 hours. The mixture is cooled and poured into 1 l of water, whereupon the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives n / I-acetoxy-oa.na-dirnethyl-sa-androstan-3-one, "-Si 01 = 1735, 1715 cm" 1 .
Eine Lösung von 4 g der vorstehend genannten Verbindung und 150 mg Oxalsäure in 60 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt, worauf die Mischung mit 4 ml Pyridin behandelt wird. Die Mischung wird in 600 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man das als Ausgangsverbindung dienende n/J-Acetoxy-S.S-dimethoxy-öa.na-dimethyl-5a-androstan, ν ^j0' = 1735 cm"1.A solution of 4 g of the above-mentioned compound and 150 mg of oxalic acid in 60 ml of methanol is refluxed for 3 hours and then cooled, whereupon the mixture is treated with 4 ml of pyridine. The mixture is poured into 600 ml of water and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives the starting compound n / J-acetoxy-SS-dimethoxy-öa.na-dimethyl-5a-androstane, ν ^ j 0 '= 1735 cm " 1 .
1 g der vorstehend genannten Verbindung, wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (hergestellt durch Zusatz von 7 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid) gegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktions- :irodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation les Reaktionsproduktes erhält man 17/i-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dimethyl-5«-androst-2-en, ■ £#0H= 279 πΐμ (f = 13 900), *£!*".= 1735, 1650, 610 cm"1. ■ ■..■■·.. ■ 1 g of the above compound, is added with stirring to an ice-cooled suspension of the Vilsmeier reagent (prepared by addition of 7 ml of a 10% strength solution of phosgene e n in ethylene dichloride to a solution of 1.2 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride) given, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is hydrolyzed with aqueous-methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives 17 / i-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dimethyl-5 "-androst-2-ene, £ # 0H = 279 πΐμ ( f = 13,900), * £! * ". = 1735, 1650, 610 cm" 1 . ■ ■ .. ■■ · .. ■
5cc-androstan, F. = 143 bis 144° C (hergestellt aus dem entsprechenden 3-Keton durch Behandlung mit Methanol, das eine Spur Oxalsäure enthält), werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens gegeben (das durch Zusatz von 70 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 15 ml Dimethylformamid in 75 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 70 Minuten gerührt; sie wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Methanol—Methylenchlorid erhält man 17/?-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-en mit dem F. 210 bis 214°C, λ ££sOH= 279 ΐημ (ε = 13 800), v^ = 1740, 1660, 1620 cm"1.5cc-androstane, m.p. 143 to 144 ° C (prepared from the corresponding 3-ketone by treatment with methanol, which contains a trace of oxalic acid), are added with stirring to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which is obtained by adding 70 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 15 ml of dimethylformamide in 75 ml of ethylene dichloride). The mixture is stirred at room temperature for 70 minutes; it is hydrolyzed with aqueous-methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product from methanol-methylene chloride gives 17 /? - acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-ene with a melting point of 210 to 214 ° C, λ ££ sOH = 279 ΐημ ( ε = 13 800), v ^ = 1740, 1660, 1620 cm " 1 .
Die 2-Formylderivate, die nach den vorstehenden Beispielen hergestellt worden sind, besitzen claudogene Aktivität.The 2-formyl derivatives which have been prepared according to the preceding examples have claudogens Activity.
Claims (2)
AIkOAIkO
AIkO
Family
ID=
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