DE1443139B

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umlagerung der Nitrite von Iß-, Iß-, 4ß-, 6ß-, Iß-, Ha-, 110-, 15a-, 18-, 19-, 20«-, 20/3- oder 24-Hydroxysteroiden.The invention relates to a method for rearrangement of the nitrites from Iß-, Iß-, 4ß-, 6ß-, Iß-, Ha-, 110-, 15a-, 18-, 19-, 20 "-, 20/3 or 24 -Hydroxysteroids.

Erfindungsgeroäß führt man das Verfahren durch, indem man ein Nitrit eines Hydroxysteroids durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, das mindestens eine Emissionsbande enthält, welche dem Absorptionsbereich der Nitritgruppe entspricht oder ihm nahekommt, und gegebenenfalls anschließendes Erwärmen in monomere oder dimere Nitrosoverbindungen oder Oxime überführt und die so hergestellten Verbindungen anschließend isoliert.According to the invention, the method is carried out by performing a nitrite of a hydroxysteroids Irradiation with ultraviolet light which contains at least one emission band which corresponds to or comes close to the absorption range of the nitrite group, and optionally subsequent heating into monomeric or dimeric nitroso compounds or Oximes transferred and the compounds thus prepared are then isolated.

Im Laufe von Forschungsarbeiten über photolytische Umlagcrungsverfahrcn, aus dmen auch die vorliegende Erfindung hervorging, wurde bei solchen Salpetrig-Säureestern, deren Grundgerüst eine durch die allgemeine Formel (I)In the course of research on photolytic rearrangement processes, including the present one Invention emerged, was in those nitrous acid esters, whose basic structure is one by the general Formula (I)

H — C — X — C — C — ONOH - C - X - C - C - ONO

darstellbare Atomfolge enthält, in welcher X ein C-, N-, O- oder S-Atom bedeutet, und die zusätzlich zu dem durch X dargestellten Atom mindestens 6 Kohlenstoffatome aufweisen, eine eigenartige Gesetzmäßigkeit festgestellt. Die durch Bestrahlung erzielte Aktivierung der Nitritgruppe bewirkt nämlich, daß deren Nitrosorest von demjenigen Kohlenstoffatom, an das er ursprünglich in Form der Nitritgruppe gebunden ist, an ein konformativ benachbartes Kohlenstoffatom übertragen wird. Im Ergebnis findet dabei ein Platztausch zwischen diesem Nitrosorest und einem ursprünglich an das genannte konformativ benachbarte Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatom statt. Es bat sich gezeigt, daß konformativ benachbart ein solches Kohlenstoffatom ist, das von dem ursprünglich die Nitritgruppe tragenden Kohlenstoffatom durch zwei dazwischen befindliche Kohlenstoffatome oder durch eine dazwischenliegende Atomfolge —C—X— getrennt ist, in der X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet. Durch die Bestrahlung und Photolyse wird also das Nitrit im Wege einer Molekülumlagerung zunächst in das entsprechende isomere Nitrosoderivat und im Zuge von dessen Stabilisierung gegebenenfalls weiter, z. B. in das entsprechende Oxim oder unter Umständen, wenn andere funktioneile Gruppen in geeigneter Weise angeordnet sind, zu einem kleinen Ausmaß in ein Nitron übergeführt. Diese Photolyse- bzw. Stabilisierungsprodukte können ihrerseits wiederum zur Herstellung anderer organischer Verbindungen, wie Lactone, Halbacctale, Nitrile, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Amine, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Iminolactone und vieler anderer Derivate verwendet werden.contains representable atom sequence in which X is a C, N, O or S atom, and the additional have at least 6 carbon atoms for the atom represented by X, a peculiar law detected. The activation of the nitrite group achieved by irradiation has the effect that whose nitroso radical from that carbon atom to which it was originally attached in the form of the nitrite group is bound, is transferred to a conformationally adjacent carbon atom. The result takes place at the same time an exchange of place between this nitroso residue and an originally conformational one to the mentioned adjacent carbon atom bonded hydrogen atom instead. It has been shown to be conformational adjacent is such a carbon atom that of the carbon atom originally bearing the nitrite group by two carbon atoms in between or is separated by an intervening sequence of atoms —C — X—, in which X is an oxygen, Means sulfur or nitrogen atom. Through the irradiation and photolysis, the nitrite is in the Paths of a molecular rearrangement first into the corresponding isomeric nitroso derivative and in the course of its stabilization optionally further, z. B. in the corresponding oxime or under certain circumstances, if other functional groups are appropriately arranged, to a small extent, in one Nitron transferred. These photolysis or stabilization products can in turn be used for production other organic compounds such as lactones, hemiacctals, nitriles, alcohols, aldehydes, ketones, Amines, carboxylic acids, carboxylic acid esters, iminolactones and many other derivatives can be used.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es also, verschiedene Substituenten an bestimmte ausgewählte Stellen des Moleküls einzuführen. Man erhält so zahlreiche, teilweise neue, organische Verbindungen, die zum Teil selbst von praktischer Bedeutung sind; andere sind wertvolle Zwischenprodukte. In vielen Fällen gelangt man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens zu substituierten Verbindungen, die bisher mit bekannten Verfahren nicht erhältlich waren, andere Ausführungsformen der Erfindung stellen einfachere, glattere und wirtschaftlichere Verfahren zur Herstellung bereits erhältlicher Verbindungen dar.The method according to the invention thus allows various substituents to be selected at certain Introduce bodies of the molecule. In this way, numerous, partly new, organic compounds are obtained are in part themselves of practical importance; others are valuable intermediates. In many Cases one arrives with the help of the method according to the invention to substituted compounds, which hitherto were not obtainable with known processes, other embodiments of the invention provide simpler, are smoother and more economical methods of making compounds that are already available.

Von besonderer Bedeutung ist daher das erfindungsgemäße Verfahren bei der Herstellung neuer Steroide mit 18 bis 29 Kohlenstoffatomen, da es eine allgemein anwendbare neue Methode darstellt, durch die in das Steroidmolekül Substituenten in solche Stellungen eingeführt werden können, die bisher nur unter großen Schwierigkeiten substituierbar waren. In vielen Fällen stellt dieses Verfahren sogar die einzige Möglichkeit dar, bestimmte Substituenten in bestimmte Stellungen einzuführen.The process according to the invention is therefore of particular importance in the production of new steroids with 18 to 29 carbon atoms, as it is a generally applicable new method by which in the Steroid molecule substituents can be introduced into positions that were previously only available under great difficulties were substitutable. In many cases, this procedure is the only one Possibility to introduce certain substituents in certain positions.

Aus den zusammenfassenden Ausführungen von Fieser und Fieser in »Steroids« (1959), S.7 bis 15, geht hervor, daß in der Stoffklasse der Steroide beispielsweise die in 11/3- und 18-Stellung stehenden Substituenten einander konformativ näher sind als die an die Stellungen 8, 9, 12 und 13 gebundenen Wasserstoffatome dem lljS-ständigen Substituenten. Ähnlich befinden sich die 11/S-ständigen Substituenten auch näher zu den Wasserstoffatomen am Kohlenstoffatom 19 als zu denjenigen Wasserstoffatomen, die an die das Kohlenstoffatom 19 umgebenden Kohlenstoffatome, d. h. an die Kohlenstoffatorae 1, 5, 6 und 9, gebunden sind.From the summarizing remarks by Fieser and Fieser in »Steroids« (1959), pp.7 to 15, it can be seen that in the substance class of steroids, for example, those in the 11/3 and 18-position Substituents are conformationally closer to one another than the hydrogen atoms bonded to positions 8, 9, 12 and 13 the IIJS-position substituent. Similar the 11 / S substituents are also located closer to the hydrogen atoms on carbon atom 19 than to those hydrogen atoms on the carbon atoms surrounding carbon atom 19, d. H. to the carbon atoms 1, 5, 6 and 9, are bound.

Entsprechend läßt sich über die konformative Nachbarschaft von an andere Kohlenstoffatome des Steriodmoleküls gebundenen Gruppen zu den Wasserstoffatomen, die an die umliegenden Kohlenstoffatome gebunden sind, im wesentlichen das Folgende aussagen:Correspondingly, the conformational Proximity of groups bonded to other carbon atoms of the steroid molecule to the hydrogen atoms, bonded to the surrounding carbon atoms essentially as follows statement:

ljff-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 11 gebundenem Wasserstoff;ljff-standing groups are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 11;

2/?-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 19 gebundenem Wasserstoff; 2 /? - standing groups are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 19;

4j8-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 19 gebundenem Wasserstoff; Groups in 4j8 are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 19;

6/3-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 19 gebundenem Wasserstoff;Groups in 6/3 are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 19;

7/?-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 15 gebundenem Wasserstoff;7 /? - permanent groups are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 15;

lla-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 1 gebundenem Wasserstoff;Substituents in the lla position are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 1;

15*-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoff atom 7 gebundenem Wasserstoff;15 * substituents are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 7;

18-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 11 gebundenem Wasserstoff;18-position substituents are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 11;

19-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 11 gebundenem Wasserstoff;19-position substituents are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 11;

20λ- und 20/9-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 18 gebundenem Wasserstoff;20λ and 20/9 substituents are conformational adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 18;

24-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 20 gebundenem Wasserstoff.24-position substituents are conformationally adjacent to those bonded to carbon atom 20 Hydrogen.

In weniger kompliziert aufgebauten Verbindungen ergibt sich die konformative Nachbarschaft im allgemeinen einfach durch Abzählen der Atome, wie oben erläutert. Außerdem ist es im allgemeinen erforderlich,The conformational neighborhood generally results in less complicated connections simply by counting the atoms as explained above. In addition, it is generally necessary

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•daß das Kohlenstoffatom, an das das reaktive Wasser- einzuleiten. Als Lösungsmittel verwendet man vor-• That the carbon atom to which the reactive water is to be introduced. The solvent used is primarily

Stoffatom gebunden ist, gesättigt ist. zugsweise wasserfreie unpolare Lösungsmittel wieMaterial atom is bound, is saturated. preferably anhydrous non-polar solvents such as

Zur Herstellung höhersubstituierter Verbindungen Pyridin, Essigsäureanhydrid oder Dimethylformamid,For the production of more highly substituted compounds pyridine, acetic anhydride or dimethylformamide,

kann man im Anschluß an die eigentliche Umsetzung Die Bildung des Nitrits erfolgt gewöhnlich sehrcan be done after the actual implementation. The formation of nitrite usually takes place a lot

(Photolyse und Stabilisierung), beispielsweise die 5 rasch, und der Reaktionsverlauf läßt sich meist an(Photolysis and stabilization), for example the 5 quickly, and the course of the reaction can usually be started

Bildung eines 4-Oxims aus einem 1-Nitrit, das Produkt der Farbe der Lösung verfolgen. Sobald die blaugrüneFormation of a 4-oxime from a 1-nitrite, track the product of the color of the solution. Once the blue-green

z. B. in den entsprechenden Alkohol, im gegebenen oder eine ähnliche Färbung des Nitrosylchlorids nichtz. B. in the corresponding alcohol, in the given or a similar coloration of the nitrosyl chloride not

Falle ein 1,4-Diol, umwandeln, das dann zu einem mehr durch Umsetzung mit dem gelösten AlkoholTrap a 1,4-diol, convert that to one more by reacting with the dissolved alcohol

4-Nitrit verestert werden kann, welches seinerseits verschwindet oder verändert wird, kann man im4-nitrite can be esterified, which in turn disappears or is changed, one can use the

durch weitere Photolyse in Lösung zu einem 7-Oxi- io allgemeinen annehmen, daß das Nitrit sich gebildetby further photolysis in solution to a 7-Oxio generally assume that the nitrite is formed

mino-l,4-diol führt, das natürlich weiteren Umwand- hat und die gelöste Verbindung abgetrennt und photo-mino-l, 4-diol leads, which of course has further conversion and the dissolved compound is separated and photo-

lungen unterworfen werden kann. lysiert werden kann.lungs can be subjected. can be lysed.

Der umzulagernde Salpetrigsäureester (im folgenden Meistens ist die Temperatur, bei der das NitritThe nitric acid ester to be rearranged (in the following mostly the temperature at which the nitrite

auch »Nitrit« genannt) kann als solcher oder in Lösung gebildet wird, nicht kritisch, doch arbeitet man ge-also called »nitrite«) can be formed as such or in solution, not critical, but one works

mit dem ultravioletten Licht bestrahlt werden. Der 15 wohnlich bei mäßigen Temperaturen im Bereich vonbe irradiated with the ultraviolet light. The 15 is comfortable with moderate temperatures in the range of

Wellenlängenbereich wird zweckmäßig so gewählt, —30 bis -f30°C, wobei sich in manchen Fällen dieWavelength range is expediently chosen so, -30 to -f30 ° C, whereby in some cases the

daß er die Aktivierungsenergie einschließt; im allge- Ausbeute ändert, wenn man von einer bestimmtenthat it includes the activation energy; in general yield changes when you think of a particular

meinen kann der Bereich von 2000 bis 5000 A ange- optimalen Temperatur abweicht. Im allgemeinenThe range from 2000 to 5000 A may mean that the optimum temperature deviates. In general

wendet werden, bevorzugt ist der Bereich von 3400 bis gelangt man zu befriedigenden Ergebnissen, wenn manare used, preferably the range from 3400 to satisfactory results are obtained if

4000 Ä. ao die Umsetzung mit dem Nitrosylchlorid im Bereich4000 Ä. ao the implementation with the nitrosyl chloride in the area

Der Mechanismus, nach welchem die photolytische von 0 bis 3O⁰C, vorzugsweise von 15 bis 20⁰C,The mechanism according to which the photolytic from 0 to 3O ⁰ C, preferably from 15 to 20 ⁰ C,

Umlagerungsreaktion stattfindet, ist derzeit noch durchführt, obwohl die Umsetzung in einem wesent-Rearrangement reaction takes place, is currently still carried out, although the implementation in a substantial

nicht vollständig geklärt. lieh weiteren Temperaturbereich möglich ist.not fully clarified. borrowed further temperature range is possible.

Die Hydroxyverbindungen, die den als Ausgangs- Nach Vervollständigung der Nitritbildung wird stoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden 35 dieses isoliert, gewöhnlich, indem man zu seiner AusNitriten zugrunde Hegen, sind Hydroxysteroide mit fällung zu der Lösung Wasser hinzusetzt, anschließend 18 bis 19 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise solche filtriert, kristallisiert und nach Wunsch umkristalliaus der Östrogen-, Androgen-, Methyltestosteron-, siert oder auch anders verfährt, falls das Nitrit eine Pregnan-, Herzaglycon-, Gallensäure-, Cholesterin-, Flüssigkeit ist.The hydroxy compounds that are used as the starting point After the completion of nitrite formation The substances used for the process according to the invention are isolated, usually by using nitrites as a basis for the process, then hydroxysteroids are added to the solution with water, followed by precipitation 18 to 19 carbon atoms, such as those filtered, crystallized and, if desired, recrystallized the estrogen, androgen, methyltestosterone, or else proceeded differently, if the nitrite a Pregnan, cardiac aglycon, bile acid, cholesterol, liquid is.

Ergosterin· und Stigmasterinreihe sowie solche mit 30 Wenn Nitrite von Steroiden mit mehr als einer Hy-Ergosterol and stigmasterol series as well as those with 30 If nitrites from steroids with more than one hy-

Subslituenten oder Abwandlungen in der Cyclopentan- droxylgruppe hergestellt werden sollen, beispielsweiseSubstituents or modifications in the Cyclopentan- droxylgruppe are to be produced, for example

operhydrophenanthrenstruktur, wie z. B. Östrogene, ein 11-Nitrit einer Verbindung mit zusätzlicheroperhydrophenanthrene structure, such as. B. Estrogens, an 11-nitrite compound with additional

die in Stellung 6 durch ein Halogenatom oder eine 16«-Hydroxylgruppe, d mn empfiehlt es sich im allge-those in position 6 by a halogen atom or a 16 "-hydroxyl group, d mn it is generally recommended

Methylgruppe, in Stellung 9 durch ein Halogenatom, meinen, von der entsprechenden U/?-Desoxyverbin-Methyl group, in position 9 by a halogen atom, mean from the corresponding U /? - Deoxyverbin-

insbesondere ein «-Fluoratom, in Stellung 16 durch 35 dung mit acetylierter, z. B. acetylierter 16oc-Hydroxyl-especially a «fluorine atom, in position 16 by 35 manure with acetylated, z. B. acetylated 16oc-hydroxyl

eine «-Hydroxylgruppe, in Stellung 17 durch eine gruppe auszugehen, diese mikrobiologisch, beispiels-a «-hydroxyl group, in position 17 through a group, this microbiologically, for example

a-Hydroxyl- oder eine Acetoxygruppe, in Stellung 18 weise mittels Curvularia lunata (N.R.R.L. Nr. 2380)a-hydroxyl or an acetoxy group, in position 18 by means of Curvularia lunata (N.R.R.L. No. 2380)

durch eine Formyl-, Methyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, in 1 !^-Stellung zu hydroxylieren, anschließend in dasto hydroxylate through a formyl, methyl, hydroxyl, carboxyl, in 1! ^ - position, then into the

Aminomethyl- oder Cyanidgruppe substituiert sein lljÖ-Nitrit überzuführen, dann zu photolysierenAminomethyl or cyanide group substituted to convert lljÖ nitrite, then to photolyze

können; ferner Androgene, die Doppelbindungen in 40 und zum Schluß das 16«-Acetat od. dgl. in die ent-be able; furthermore androgens, the double bonds in 40 and finally the 16'-acetate or the like in the

den Stellungen 1(2) und/oder 4(5) aufweisen können, sprechende Verbindung mit freier 16«-Hydroxylgruppe may have positions 1 (2) and / or 4 (5), speaking compound with a free 16'-hydroxyl group

außerdem Verbindungen der Pregnanreihe, die außer überzuführen. Das Nitrit löst man zur Photolysealso connections of the Pregnan series, which except to transfer. The nitrite is dissolved for photolysis

den obenerwähnten Substituenten und Abwandlungen zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsrr.i:tel,the above-mentioned substituents and modifications expediently in a suitable solution,

weitere Substituenten, insbesondere eine Hydroxyl- obwohl grundsätzlich die Nitrite auch in unverdünnterfurther substituents, especially a hydroxyl although basically the nitrites also in undiluted

gruppe oder veresterte Hydroxylgruppe, wie eine 45 flüssiger oder fester Form mit Erfolg photolysiertgroup or esterified hydroxyl group, such as a 45 liquid or solid form, photolyzed with success

Acetat- oder Butyratgruppe in Stellung 21 haben werden können.Acetate or butyrate group in position 21 can be.

können; ähnliche übliche Substituenten können in den Die geeignete UV-Strahlung erhält man in einfacher Ringen A, B, C und D oder in der Seitenkette von Weise mittels einer Hanau-Hochdruckquecksilber-Sterinen mit 27 bis 29 Kohlenstoffatomen enthalten dampflampe mit Pyrex-Mantel, wobei sich das umzusein. 50 setzende Nitrit in einem für UV-Strahlung durch-be able; Similar customary substituents can be found in the suitable UV radiation in simple rings A, B, C and D or in the side chain by means of a Hanau high-pressure mercury sterols containing 27 to 29 carbon atoms to be around. 50 settling nitrite in a UV radiation penetrating

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrite von lässigen Behälter befindet, beispielsweise in einemThe nitrites used as starting materials are located in a casual container, for example in a

Steroiden mit 18 bis 29 Kohlenstoffatomen, in denen wassergekühlten Eintauchbehälter aus Vycor-Glas.Steroids with 18 to 29 carbon atoms in which water-cooled immersion containers made of Vycor glass.

sich der Nitritrest in Iß-, 2ß-, 4ß-, 5-, 6ß-, 7ß-, Ha-, Um ein übermäßiges Erwärmen der NitritlösungThe nitrite residue is in Iß-, 2ß-, 4ß-, 5-, 6ß-, 7ß-, Ha-, To an excessive heating of the nitrite solution

11/?-, 15«, 18-, 19-, 20«-, 20/?- oder 24-Stellung be- während der Photolyse zu vermeiden, umgibt man sie11 /? -, 15 ", 18-, 19-, 20" -, 20 /? - or 24 position to be avoided during photolysis by surrounding them

finden kann, können hergestellt werden, indem man 55 zweckmäßig mit einem Filter, der nichtaktinischeCan be found by making 55 convenient with a filter that is non-actinic

den entsprechenden Alkohol beispielsweise mit Nitro- Strahlen eliminiert, die nur zum Erwärmen der Lösungthe corresponding alcohol eliminated for example with nitro rays that only heat the solution

sylchlorid in einem wasserfreien unpolaren Lösungs- beitragen wurden. Deswegen sieht man mit Vorteilsyl chloride in an anhydrous, non-polar solution. That is why one sees with advantage

mittel, wie Pyridin, nach bekannten Methoden um- einen Mantel aus Pyrex-Glas rund um die zu photoly-medium, such as pyridine, according to known methods around a coat of Pyrex glass around the photoly-

setzt. Die Nitritherstellung gehört nicht zum erfin- sierende Lösung vor.puts. The nitrite production is not part of the inventing solution.

dungsgemäßen Verfahren. 60 Die für die Photolyse mit Vorteil verwendeten Lö-proper method. 60 The solvents used with advantage for photolysis

Das Nitrosylchlorid oder Nitrosylbromid, das man sungsmittel werden hauptsächlich nach dem Gesichtszur Herstellung des Nitrits braucht, kann zur Lösung punkt gewählt, daß sie für Ultraviolettstrahlung im des betreffenden Alkohols in beliebiger Weise züge- Bereiche der Nitritabsorption mindestens einigerfügt werden, doch hat es sich besonders bewährt, eine maßen durchlässig sowie geeignet sein müssen, das zu Lösung von Nitrosylchlorid in demselben Lösungs- 65 photolysierende Nitrit zu lösen und in zweiter Linie mittel, das zum Lösen des Alkohols verwendet wurde, danach, daß sie anschließend bei mäßigen Temperalangsam hinzuzugeben oder aber das Nitrosylchlorid türen durch Abdampfen entfernbar sein sollen, so daß in Form eines Gases in die Lösung des Alkohols die gebildeten Produkte in kristallisierter Form ohneThe nitrosyl chloride or nitrosyl bromide that are solvents are mainly used on the face Preparation of the nitrite needs can be chosen point for the solution that they are imposed for ultraviolet radiation of the alcohol in question in any way pulling areas of nitrite absorption at least some be, but it has proven particularly useful to have a moderately permeable as well as be suitable for that Solution of nitrosyl chloride in the same solution to dissolve 65 photolyzing nitrite and in the second place medium that was used to dissolve the alcohol, after which it was subsequently slow at a moderate temperature add or the nitrosyl chloride doors should be removable by evaporation, so that in the form of a gas in the solution of the alcohol the products formed in crystallized form without

stärkeres Erhitzen, das unter Umständen zu ihrer Zersetzung führen könnte, isoliert werden können.intense heating, which could lead to their decomposition under certain circumstances, can be isolated.

Man verwendet vorteilhafterweise ein Lösungsmittel, das von Wasser und gelöstem molekularem Sauerstoff im wesentlichen frei ist. Ein geringer Feuchtigkeitsgehalt schadet jedoch im allgemeinen nicht.A solvent composed of water and dissolved molecular oxygen is advantageously used is essentially free. However, a low moisture content is generally not harmful.

Man bevorzugt Lösungsmittel mit verhältnismäßig hohem Molekulargewicht und niedrigem Siedepunkt. Beispiele von im allgemeinen geeigneten Lösungsmitteln sind: Essigsäure, Aceton, Acetonitril, Benzol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Chloroform, Cyclohexan, Dimethyläther, Dimethylformamid, Dioxan, Essigester, Methanol, Xylol, !,l^-Trichlor-l^^-trifluorätban (bekannt unter dem Handelsnamen »Freon 113«), Heptan, Methylenchlorid und Toluol. Von diesen liefern Benzol und »Freon 113« außergewöhnlich gute Ergebnisse, am besten ist jedoch im allgemeinen Toluol.Solvents of relatively high molecular weight and low boiling point are preferred. Examples of generally suitable solvents are: acetic acid, acetone, acetonitrile, benzene, Carbon disulfide, carbon tetrachloride, chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, dimethyl ether, dimethylformamide, Dioxane, ethyl acetate, methanol, xylene,!, L ^ -Trichlor-l ^^ - trifluoroethane (known under the Trade names "Freon 113"), heptane, methylene chloride and toluene. Of these supply benzene and "Freon 113" results exceptionally well, but toluene is generally best.

Im Verlaufe der Nitritphotolyse bläst man gewöhnlich einen Strom von Stickstoff oder einem anderen inerten Gas durch die Lösung, doch ist ein solcher Schutz der Lösung durch eine inerte Atmosphäre nicht immer erforderlich.In the course of nitrite photolysis, one usually blows a stream of nitrogen or something else inert gas through the solution, however, such protection of the solution is through an inert atmosphere not always necessary.

Nach einer Bestrahlung von etwa 20 Minuten beginnt meist das Photolyseprodukt aus der Lösung as auszufallen, und oft kann man die Vollständigkeit der Photolysereaktion visuell an dem Volumen des Niederschlags erkennen. Für sorgfältigere Steuerung der Nitritphotolyse empfiehlt es sich jedoch, von Zeit zu Zeit die Vollständigkeit der Reaktion durch Aufnähme ihrer Ultrarotabsorptionsspektren zu überprüfen. Die Umsetzung wird als vollständig betrachtet, sobald die Ultrarotabsorptionsspektren die charakteristischen Banden der Nitritgruppe nicht mehr aufweisen.After about 20 minutes of irradiation usually the photolysis product starts from the solution as fail, and often the completeness of the photolysis reaction can be seen visually from the volume of the Recognize precipitation. For more careful control of nitrite photolysis, however, it is advisable to take time time to check the completeness of the reaction by recording its ultra-red absorption spectra. The implementation is considered complete as soon as the ultrared absorption spectra show the characteristic No longer have bands of the nitrite group.

Im allgemeinen ist die Photolyse der organischen Nitrite unter den üblichen Bedingungen, d. h. beim Arbeiten mit einer 200-Watt-Quecksilberdampflampe in Toluollösung bei etwa 30⁰C, nach etwa lstündiger Bestrahlung im wesentlichen abgeschlossen. Diese Dauer kann natürlich je nach der tatsächlich absorbierten Strahlungsenergie stark schwanken.In general, the photolysis of organic nitrites under the usual conditions, ie finished when working with a 200-watt mercury vapor lamp in toluene solution at about 30 ⁰ C, after about lstündiger exposure substantially. This duration can of course vary greatly depending on the radiation energy actually absorbed.

Das nach der Nitritphotolyse anfallende Reaktionsgemisch wird nach geeigneten, an sich bekannten Methoden aufgearbeitet, beispielsweise cbromatograpbisch, durch fraktionierte Kristallisation oder durch weitere Umsetzungen. Die aus Steroidnitriten durch erfindungsgemäße Photolyse hergestellten Verbindungen können weiterverarbeitet werden, z. B. zu Lactonen, die zwischen den Stellungen 2 und 19, 4 und 19, 6 und 19, 11 und 18, 11 und 19, 18 und 20 oder 24 und 27 verknüpft sind; ferner zu den entsprechenden in den Stellungen 2, 4, 6, 11, 18, 19, 20 oder 24 substituierten Halbacetalen.The reaction mixture obtained after the nitrite photolysis is prepared according to suitable methods known per se worked up, for example by chromatography, by fractional crystallization or by further implementations. The compounds produced from steroid nitrites by photolysis according to the invention can be further processed, e.g. B. to lactones that are between positions 2 and 19, 4 and 19, 6 and 19, 11 and 18, 11 and 19, 18 and 20 or 24 and 27 are linked; also to the corresponding half-acetals substituted in positions 2, 4, 6, 11, 18, 19, 20 or 24.

Je nach der genauen !Conformation des für die Photolyse eingesetzten Steroidnitrits mit 18 bis 29 Kohlenstoffatomen entstehen bei der photolytischen Umlagerung insbesondere Oxime oder monomere oder dimere Nitrosoverbindungen. Im allgemeinen ist das Oxim das stabilste der durch die Photolyse erhaltenen Derivate, indem in allen Fällen zunächst die isomeren Nitrosoderivate gebildet werden, die sich unter prototropen Bedingungen zu den entsprechenden Oximen stabilisieren. Wenn man Steroidnitrite (z. B. das ll/?-Nitrit des lo/S-Metbyl-prednisolonacetats) photolysiert und das Produkt sofort isoliert, beispielsweise chromatographisch, so erhält man gewöhnlich ein mit einer geringen Menge des isomeren Nitrosodimeren verunreinigtes Oxim (z. B. 18-Oximino-16/3-methyl-prednisolonacetat). Depending on the exact conformation of the steroid nitrite with 18 to 29 carbon atoms used for the photolysis In particular, oximes or monomers or are formed during the photolytic rearrangement dimeric nitroso compounds. In general, the oxime is the most stable of those obtained by photolysis Derivatives, in that in all cases first the isomeric nitroso derivatives are formed, which are under stabilize prototropic conditions to the corresponding oximes. When using steroid nitrites (e.g. the ll /? - nitrite of the lo / S-metbyl-prednisolone acetate) photolyzed and the product isolated immediately, for example by chromatography, is usually obtained an oxime contaminated with a small amount of the isomeric nitroso dimer (e.g. 18-oximino-16/3-methyl-prednisolone acetate).

Wenn der pbotolytische Austausch des Nitrosorestes mit einem Wasserstoffatom innerhalb des Moleküls des Nitrits der Formel (I) zu einem tertiären Nitrosoderivat führt, dann erhält man gewöhnlich eine monomere Nitrosoverbindung.When the pbotolytic exchange of the nitroso residue with a hydrogen atom within the molecule of the nitrite of formula (I) leads to a tertiary nitroso derivative, then one usually obtains a monomeric nitroso compound.

Die bei der Photolyse der verschiedenen Nitrite gewöhnlich anfallenden Oxime können im allgemeinen chromatographisch an einer Florisilsäule, Handelsname für synthetisches Mg-Silikat, gereinigt werden, die man dann mit Lösungsmittelgemischen fraktioniert eluiert, beispielsweise mit Methylenchlorid, das zunehmende Mengen Aceton enthält, oder mit Aceton, das zunehmende Mengen Methanol enthält.The oximes which are usually obtained in the photolysis of the various nitrites can in general be purified by chromatography on a Florisil column, trade name for synthetic Mg-silicate, which is then eluted fractionated with solvent mixtures, for example with methylene chloride, the containing increasing amounts of acetone, or with acetone containing increasing amounts of methanol.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Photolyseverfahren können beispielsweise folgende Nitrite verwendet werden:As starting materials for the photolysis process according to the invention For example, the following nitrites can be used:

Östron-3-acetat-l lß-nitrit,Oestrone-3-acetate-lß-nitrite,

4-Androsten-3,17-dion-l 1/J-nitrit, Androsteron-3-acetat-l 1/J-nitrit, na-Methyltestosteronacetat-ll/J-nitrit, SjS^l-Diacetoxy^O-keto-Sa-pregnan-o/S-nitrit, Hydrocortison-ll/S-nitrit^l-acetat, löa-Acetoxy-corticosteron-lljff-nitrit^l-acetat, 16«-Methy lcorticosteron-l 1 ß-nitrit^l-acetat, löß-Methylcorticosteron-ll/S-nitrit^l-acetat, loa-Acetoxy-l-dehydrocorticosteron-ll/f-nitrit-4-androstene-3,17-dione-l 1 / J-nitrite, Androsterone-3-acetate-l 1 / J-nitrite, Na-methyltestosterone acetate-II / J-nitrite, SjS ^ l-Diacetoxy ^ O-keto-Sa-pregnan-o / S-nitrite, Hydrocortisone II / S-nitrite ^ l-acetate, löa-acetoxy-corticosteron-lljff-nitrite ^ l-acetate, 16 "-Methy lcorticosterone-l 1 ß-nitrite ^ l-acetate, loess-methylcorticosterone-ll / S-nitrite ^ l-acetate, loa-acetoxy-l-dehydrocorticosteron-ll / f-nitrite-

21-acetat,
loa-Methyl-l-dehydro-corticosteron-lljÖ-nitrit-21-acetate,
loa-methyl-l-dehydro-corticosteron-lljÖ-nitrite-

21-acetat,
lo/S-Methyl-l-dehydro-corticosteron-ll^-nitrit-21-acetat, 21-acetate,
lo / S-methyl-l-dehydro-corticosteron-ll ^ -nitrite-21-acetate,

Prednisolon-ll/S-nitrit^l-acetat, na-Acetoxyprogesterott-ll/f-nitrit, Progesteron-1 l/?-nitrit,Prednisolone-ll / S-nitrite ^ l-acetate, Na-acetoxyprogesterott-ll / f-nitrite, Progesterone-1 l /? - nitrite,

loa-Acetoxyprednisolon-llß-nitrit^l-acetat, loa-Methylprednisolon-ll/S-nitrit^l-acetat, loß-Methylprednisolon-ll/S-nitrit^l-acetat,loa-acetoxyprednisolone-llß-nitrite ^ l-acetate, loa-methylprednisolone-ll / S-nitrite ^ l-acetate, loß-methylprednisolone-ll / S-nitrite ^ l-acetate,

Dexamethason-lljS-nJtrit-il-acetat, 9a-Fluor-16)S-methyl-17Ä-hydroxy-l,4-pregna-Dexamethasone-lljS-njtrit-il-acetate, 9a-fluoro-16) S-methyl-17Ä-hydroxy-1,4-pregna-

dien-3,20-dion-ll/?-nitrit-21-acetat, Pregnan-3a,20^-diacetat-ll^-nitrit, Cbolestanol-S-acetat-llß-nitrit, 4,5-Dihydro-4,5-oxido-hydrocortison-ll_jö-nitrit-21-acetat, diene-3,20-dione-ll /? - nitrite-21-acetate, pregnan-3a, 20 ^ -diacetate-ll ^ -nitrite, Cbolestanol-S-acetate-llß-nitrite, 4,5-dihydro-4, 5-oxido-hydrocortisone-ll _j ö-nitrite-21-acetate,

4,5-Oxido-androstan-3,17-dion-110-nitrit, 4,5-Oxido-4,5-dihydΓocoΓticosteron-ll/?-nitrit-21-acetat, 4,5-oxido-androstane-3,17-dione-110-nitrite, 4,5-Oxido-4,5-dihydΓocoΓticosteron-ll /? - nitrite-21-acetate,

Strophanthidol-3-acetat-19-nitrit, 3«-Acetoxy-llj3-hydroxycholan-24-nitrit, Homoallocholansäure-S/S-acetat-o/S-nitrit, 26-Norcholestanol-3_/#-acetat-6/?-nitrit, 22-Ergosten-3j8-acetat-ll/3-nitrit,Strophanthidol-3-acetate-19-nitrite, 3 "-acetoxy-llj3-hydroxycholan-24-nitrite, homoallocholanic acid-S / S-acetate-o / S-nitrite, 26-norcholestanol-3 _/ # -acetate-6 /? -nitrite, 22-ergosten-3j8-acetate-ll / 3-nitrite,

yy^gj/ 22-Äthyl-22-cholesten-3_jS-acetat-6JÖ-nitrit, Cholestan^-nitrit-SjS-acetat,
Cholesterin-3j3-acetat-4j3-nitrit und Isorubijervin-S-acetat-lS-nitrit.yy ^ gj / 22-Äthyl-22-cholesten-3 _j S-acetate-6JÖ-nitrite, Cholestan ^ -nitrite-SjS-acetate,
Cholesterol-3j3-acetate-4j3-nitrite and isorubijervin-S-acetate-IS-nitrite.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfiudungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate that according to the invention Proceedings.

example 1

18-Oximino-llj5-hydroxy-östradiol-3,17-diacetat Man erhält das 110-Nitrit des Östradiol-3,17-diacetats, indem man z. B. 3,0 g 11/3-Hydroxy-östra-18-Oximino-11j5-hydroxy-estradiol-3,17-diacetate The 110-nitrite of estradiol-3,17-diacetate is obtained, by z. B. 3.0 g of 11/3 hydroxy-estra-

7 87 8

diol-3,17 in bekannter Weise an den Kohlenstoff- auch als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: atomen 3 und 17 acetyliert, beispielsweise durch Es kann z. B. durch übliche Behandlung mit Lithiura-Behandeln mit überschüssigem Essigsäureanhydrid aluminiumhydrid und anschließende Reoxydation mit und Abdampfen des Essigsäureanhydrids im Vakuum, Mangandioxid in das ll/S-Hydroxy-lS-amino-testodas erhaltene ll/J-Hydroxy-östradiol-3,17-diacetat in 5 steron-17-acetat übergeführt werden und dieses weiter 100 ml Pyridin löst und zu der Lösung langsam unter durch Behandlung mit Methyljodid unter vorsichtigem Rühren etwa 80 ml einer l%igen Lösung von Nitrosyl- Erwärmen zu liß-Hydroxy-18-trimethylammoniumchlorid in Pyridin hinzufügt. Die Zugabe erfolgt testosteron-17-acetat, das als Sympathicolyticum (wirkzweckmäßig tropfenweise, wobei man die Lösung bei sam durch Ganglionärneutraltransmission) anwendbar einer Temperatur vou etwa —10⁰C hält und die Zu- io ist sowie als krampflösendes Mittel,
gäbe fortsetzt, bis die Farbe der Lösung bei weiterer _ . . . ,
Zugabe von Nitrosylchloridlösung unverändert bleibt. _{1O Λ} . . J* ,?}?%■} ^e. _Λ
Nach Istündigem Stehenlassen kann man das 11/!-Ni 18-Ox,mmo-ll/i,21-dih_ydrox_y-4-_Pregnentrit des Östradiol-3,17-diacetats aus der Lösung durch -VU-ciion-acetat
Zugabe von Wasser ausfällen und durch Filtrieren 15 Man löst 3,0 g Corticosteron^l-acetat in 100 ml isolieren, Schmelzpunkt 58 bis 6I⁰C, [*]/> = + 11° Dimethylformamid und kühlt auf -10°C. Nun setzt (in Chloroform). man unter Rühren langsam 55 ml einer 1 °/_oigen Lösungdiol-3,17 in a known manner to the carbon also as an intermediate product of practical interest: atoms 3 and 17 acetylated, for example by. B. aluminum hydride by usual treatment with Lithiura treatment with excess acetic anhydride and subsequent reoxidation with and evaporation of the acetic anhydride in vacuo, manganese dioxide in the II / S-hydroxy-IS-amino-testodas obtained II / I-hydroxy-estradiol-3,17 -diacetate be converted into 5-sterone-17-acetate and this further dissolves 100 ml of pyridine and slowly added to the solution by treating with methyl iodide with careful stirring about 80 ml of a 1% solution of nitrosyl -hydroxy-18- add trimethylammonium chloride in pyridine. Testosterone-17-acetate is added, which can be used as a sympathicolyticum (effective dropwise, whereby the solution is kept at a temperature of about -10 ⁰ C by means of neutral ganglionic transmission) and the additive is as well as an antispasmodic agent,
would continue until the color of the solution with further _. . . ,
Addition of nitrosyl chloride solution remains unchanged. _{1O Λ} . . J *,?}?% ■} ^e . _Λ
After standing Istündigem can be the 11 / - 18 Ni-Ox, mmo-ll / i, 21-dih _y DROX _y _P -4- regnentrit of estradiol-3,17-diacetate from the solution by -VU ciion-acetate
Precipitation addition of water and by filtration 15 Dissolve 3.0 g corticosterone ^ l-acetate in 100 ml isolate, melting point 58 to 6I ⁰ C, [*] /> = + 11 ° dimethylformamide and cooled to -10 ° C. Now sets (in chloroform). is added slowly with stirring 55 ml of a 1 ° / _o solution

Man bestrahlt das Östradiol-3,17-diacetat-ll/J-nitrit von TSIitrosylchlorid in Dimethylformamid zu. bis dieThe estradiol-3,17-diacetate-II / I-nitrite of TSIitrosylchlorid in dimethylformamide is irradiated. until the

in 2°/oiger Lösung in Toluol 30 bis 60 Minuten bei einer Farbe der Lösung im wesentlichen konstant bleibt.in 2% solution in toluene remains essentially constant for 30 to 60 minutes with one color of the solution.

Temperatur von etwa 30° C, während man die Lösung 20 Darauf läßt man die Lösung mindestens 1 StundeTemperature of about 30 ° C. while the solution is 20. The solution is then left for at least 1 hour

mittels Durchblasen von Stickstoff in Bewegung hält, lang stehen und fällt das gebildete 11/S-Nitrit durchkeeps moving by blowing nitrogen through, stand for a long time and the 11 / S-nitrite formed falls through

unter den oben erläuterten Bedingungen. Zugabe von Wasser. Der aus dem 11/9-Nitrit desunder the conditions set out above. Adding water. The one from the 11/9 nitrite of the

Nach Beendigung der Photolyse, die IR-spektrosko- Corticosteron-21-acetals bestehende Niederschlag wirdAfter completion of the photolysis, the IR spectroscopy corticosterone-21-acetals will precipitate

pisch kontrolliert wird, wird das gebildete 18-Oxinino- durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen undIs checked pisch, the formed 18-Oxinino- is separated by filtration, washed with water and

Uß-hydroxy-östradiol-S.n-diacetat auf chromatogra- as durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wieUß-hydroxy-estradiol-S.n-diacetate on chromatography as by recrystallization from a solvent such as

phischem Wege gereinigt, nachdem man das Toluol Methylenchlorid, gereinigt, Schmelzpunkt 174 bisPurified phischem way, after having purified the toluene methylene chloride, melting point 174 to

durch Destillation im Vakuum entfernt hat. Für die 176"C, [c]d— +316^: (c = 1,1 in Chloroform),removed by distillation in vacuo. For the 176 "C, [c] d— +316 ^: (c = 1.1 in chloroform),

chromatographische Trennung wird die Säule mit X_mm — 239, 346, 358, 372 und 386 ΐημ (ε = 16100, 64,chromatographic separation is the column with X _mm - 239, 346, 358, 372 and 386 ΐημ (ε = 16100, 64,

aktiviertem Magnesiumsilika (»Florisil«) gefüllt, und 65, 63 und 41), v^ = 1735, 1670, 1640 und 1600cm-¹,activated magnesium silica (»Florisil«) filled, and 65, 63 and 41), v ^ = 1735, 1670, 1640 and 1600cm- ¹ ,

das Eluieren erfolgt mittels Äther-Benzol-Mischung 3° v^^u = 1750, 1730,1665 und 1625 cm-¹,the elution is carried out using an ether-benzene mixture 3 ° v ^ ^u = 1750, 1730, 1665 and 1625 cm- ¹ ,

mit zunehmendem Ätheranteil. (Das Oxiin wird Elementaranalyse·with increasing ether content. (The oxine is elemental analysis

eluiert, sobald die Konzentralion des Äthers im u^_a^u„_at nw η w η μ
_. ,. . , , . -I««/ · ■ , τ-» f Derecnnei tür i_-.>_tri ^₁(J₁. in
Elutionsmittel mehr als etwa 30% erreicht.) Darauf C = 66 16°/ " H - 7 49°/ · N = 3 36°/
werden die das Oxim enthaltenden Fraktionen einge- gefunden' ' ψ '
dampft, wobei man Kristalle des 18-Oxims erhält, die 35 ^ ₌ 55 170/ . ^ _ 7 710/ . ^ — 3 ΐββ/
man durch Um kristallisation aus Essigester und an- ' ' ' '°*
schließend aus Äthanol weiter reinigt. Schmelzpunkt Man bestrahlt eine 3°/oig^c Lösung von Cortico-188 bis 19O⁰C, [.\]_v = +59' (in Dioxan). steron-ll/?-nitrit-21-acetat in wasserfreiem Toluol bei Das lS-Oximino-tl/ö-hydroxy-östradiol^n-diace- etwa 4O⁰C unter den im Beispiel 1 angegebenen Betatistals Zwischenprodukt von praktischem Interesse: 40 dingungen. Nach etwa 20 Minuten beginnt sich ein Es kann z. B. zu östradiol-3,17-diacetat-ll,18-halb- Festkörper abzuscheiden, und diese Abscheidung ist acetal umgesetzt werden. Dieses zeigt nach Reinigen nach etwa 40 bis 60 Minuten abgeschlossen. Der durch Umkristallisation aus Methanol weitgehend die kristalline Festkörper wird abfiltriert und erweist sich gleichen Eigenschaften wie Östron-S-acetat-ll/ie-halb- als 18-OxiHiino-ll/:M:iydroxy-4-pregnen-3,20-diouaceta), ist jedoch therapeutisch etwas aktiver als das 45 21-acetat, Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Östron-S-acetat-lljie-halbacetal. Methylenchlorid-Benzol 1.75 bis 194°, [,*]£ = —198°elutes as soon as the concentration of the ether in the u ^ _a ^ u " _a t nw η w η μ
_. ,. . ,,. -I «« / · ■, τ- »f Derecnnei door i _-.> _T ri ^ ₁ (J _1. In
Eluent reached more than about 30%.) Then C = 66 16 ° / "H - 7 49 ° / · N = 3 36 ° /
the fractions containing the oxime are found '' ψ '
evaporates, giving crystals of 18-oxime which 35 ^ ₌ 55 170 /. ^ _ 7 710 /. ^ - 3 ΐββ /
by recrystallization from ethyl acetate and an- '''' ° *
closing from ethanol cleans further. A 3 ° / ^c oig solution of Cortico-188 to 19O ⁰ C, melting point is irradiated [. \] _V = +59 '(in dioxane). ? steron-ll / - nitrite-21-acetate in anhydrous toluene at the LS-oximino-tl / ö-hydroxy estradiol ^ n-diacetyl about 4O ⁰ C under the conditions shown in Example 1 Betatistals intermediate of practical interest: 40 conditions . After about 20 minutes, a B. to deposit estradiol-3,17-diacetate-ll, 18-semi-solid, and this deposit is converted into acetal. This shows complete after cleaning after about 40 to 60 minutes. The crystalline solids, which are largely crystallized by recrystallization from methanol, are filtered off and have the same properties as estrone-S-acetate-II / ie-half as 18-OxiHiino-II /: M: iydroxy-4-pregnen-3,20-diouaceta ), but is therapeutically somewhat more active than 45 21-acetate, melting point after recrystallization from oestrone-S-acetate-lljie-hemiacetal. Methylene chloride-benzene 1.75 to 194 °, [, *] £ = -198 °

(c <= 1,3 in Chloroform), λ_ωΛΧ - 240 ΐημ (e = 16500),(c <= 1.3 in chloroform), λ _ωΛΧ - 240 ΐημ (e = 16500),

„.„, , „^{K e} * ^SJ> *^e' / ., v££ = 3500, 3300, 1735, 1665 und 1.610 cm-¹, i^CL "." ^{,, "K e} * ^S J> * ^e '/., V ££ = 3500, 3300, 1735, 1665 and 1,610 cm- ¹ , i ^CL

ll/J-Hydroxy-lS-oxmmo-testosteron-n-acetat ^ _3550>
335'_{0; im 1665 und 1615 cm}_,II / J-Hydroxy-IS-oxmmo-testosterone-n-acetate ^ _{3550> 335} '_{0; in 1665 and 1615 cm} _,

Eine Lösung von 2,7 g 11/3-Hydroxytestosteron- 50 Elementaranalvse·
17-acetat in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird unter berechnet für CH ON
Rühren auf etwa O'C oder darunter gekühlt und r—fi6 1ft<>/ -H-7 490, ·ο-?2 99ο/ ._Ν_ο
langsam mit etwa 50 ml einer P/_?igen Lösung von gefunden /o,u-22,yy i_9>n-s
Nilrosylchlorid in wasserfreiem Pyridin behandelt, bis _r _,, _n70/ . _n_₇ _A-,_Oi ._n _₀- _fti₀/ . vr_i λ
eine dunkelblaue oder grüne Farbe bestehenbleibt. 55 * /o,H-/,42 /₀,U-22,83 /_e,N-3,4
Nach etwa 5 Minuten versetzt man mit Wasser, um Dieses Oxim zeigt Mineralcorticoidwirksamkeit und das Produkt auszufällen und etwaiges überschüssiges kann daher zur Behandlung von Adrenalinsuffizienζ Nitrosyichlorid zu zerstören. Durch Filtrieren des wie Corticosteron verwendet werden. 18-Oximinokristallinen Festkörpers und Umkristallisieren aus H/?-hydroxy-4-pregiien-3,20-dion-21-acetat ist auch Methylenchlorid gelangt man zum U/?-Nitrit des 60 als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: Testosteron-17-acetats in Form weißer Nadeln, Es kann z. B. zur Herstellung von Aldosteron VerSchmelzpunkt 136 bis 137°C, [x]j> — +167° (in Wendung finden. Dazu gibt man das 18-Oximino-Chloroform). ll/?-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat bei etwaA solution of 2.7 g of 11/3 hydroxytestosterone- 50 elemental analysis
17-acetate in 100 ml of anhydrous pyridine is calculated for CH ON
Stir chilled to about O'C or below and r — fi6 1ft <> / -H-7 490, · ο-? 2 99ο /. _Ν _ο
slowly with about 50 ml of a P / _? igen solution found of / o, u-22, yy i _9> ns
Nilrosyl chloride treated in anhydrous pyridine until _r _ ,, _{n70 /} . _n _ ₇ _A -, _Oi. _n _ ₀ - _ft i ₀ /. vr_i λ
a dark blue or green color remains. 55 * / o, H - /, _42/0, U-22.83 / _e, N-3,4
After about 5 minutes, water is added in order to This oxime shows mineralocorticoid activity and the product precipitates and any excess can therefore destroy nitrosyl chloride for the treatment of adrenaline insufficiency. By filtering the how corticosterone can be used. 18-Oximinocrystalline solid and recrystallization from H /? - hydroxy-4-pregiien-3,20-dione-21-acetate is also methylene chloride one arrives at U /? - nitrite of 60 as an intermediate product of practical interest: testosterone-17-acetate in the form of white needles. B. for the production of aldosterone melting point 136 to 137 ° C, [x] j> - + 167 ° (find in turn. Add the 18-oximino-chloroform). ll /? - hydroxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate at about

Das 11/5-Nitrit des Testosteron-17-acetats liefert bei 10° C zu der fünf- bis zehnfachen GewichtsmengeThe 11/5 nitrite of testosterone-17-acetate provides five to ten times its weight at 10 ° C

Behandlung analog Beispiel 3 als Produkt das ll/?-Hy- 65 Eisessig und fügt hierzu etwa 3 bis 5 GewichtsteileTreatment analogous to Example 3 as the product II /? - Hy-65 glacial acetic acid and adds about 3 to 5 parts by weight to this

droxy-lS-oxirnino-testosteron-n-acetat, Schmelzpunkt einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumnitrit.Droxy-IS-oxirnino-testosterone-n-acetate, melting point of a 5% aqueous solution of sodium nitrite.

235 bis 24O⁰C, [<*]/> = +145° (in Chloroform). Man läßt die Lösung Zimmertemperatur annehmen,235 to 24O ⁰ C, [<*] /> = + 145 ° (in chloroform). The solution is allowed to reach room temperature,

Dieses Oxim zeigt Androgenwirksamkeit und ist verdünnt dann mit Wasser, macht mit Natriumbicar-This oxime shows androgen activity and is then diluted with water, makes with sodium bicar-

bonat schwach alkalisch und extrahiert mit MethyJenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einer farblosen Schmiere eingedampft, die sich aus Essigester zu Aldosteron-21-acetat kristallisieren läßt, das in das Aldosteron übergeführt wird. Aldosteron kann bekanntlich zur Behandlung von Morbus Addison und anderen mit Nebenniereninsuffizienz zusammenhängenden Störungen verwendet werden.It is weakly alkaline and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated to a colorless smear, which can be crystallized from ethyl acetate to form aldosterone-21-acetate, which is converted into aldosterone will. Aldosterone is known to be used to treat Addison's disease and others with adrenal insufficiency related disturbances can be used.

Beispiel 4
3-Keto-18-oximino-20/3-hydroxy-4-pregnenExample 4
3-keto-18-oximino-20/3-hydroxy-4-pregnen

XOXO

Man versetzt eine Lösung von 2,3 g 20/3-Hydroxy-4-pregnen-3-on in 16 ml wasserfreiem Pyridin bei —30⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer 20%igen Lösung von Nitrosylchlorid in wasserfreiem Pyridin. Jeder Tropfen wird entfärbt, bis der gesamte Alkohol umgesetzt ist, worauf die Zugabe eines weiteren Tropfens der Nitrosylchloridlösung bewirkt, daß die Lösung blau bleibt. Man setzt das Rühren noch ao einige Minuten lang fort, fügt dann 170 ml Eiswasser zu, wobei das gebildete 3-Keto-4-pregnen-20/S-nitrit ausfällt. Man filtriert es, wäscht es mit Wasser und trocknet, Schmelzpunkt 153 bis 157° C: [x]f = +92,3° (in Chloroform), ^₁"¹¹⁰⁰¹ = 17590, A_NuJol bei 5,98; 6,25; 6,18 und 10,88 μ.A solution is added of 2.3 g 20/3-hydroxy-4-pregnen-3-one in 16 ml of anhydrous pyridine at -30 ⁰ C under stirring dropwise with a 20% solution of nitrosyl chloride in anhydrous pyridine. Each drop is decolorized until all of the alcohol has reacted, after which the addition of another drop of the nitrosyl chloride solution causes the solution to remain blue. Stirring is continued for a few minutes, then 170 ml of ice water are added, the 3-keto-4-pregnen-20 / S-nitrite formed precipitating out. It is filtered, washed with water and dried, melting point 153 to 157 ° C: [x] f = + 92.3 ° (in chloroform), ^ ₁ " ¹¹⁰⁰¹ = 17590, A _NuJol at 5.98; 6.25 ; 6.18 and 10.88 µ.

Elementaranalyse:
gefunden
C = 72,94%; H = 9,01%; N = 4,26%.Elemental analysis:
found
C = 72.94%; H = 9.01%; N = 4.26%.

500 ml einer 3%igen Lösung von 3-Keto-4-pregnen-20jö-nitrit in wasserfreiem Benzol werden 5¹/» Stunden in einem Eisbad mit einer 200-Watt-Quecksilberdampflampe bestrahlt, wählend man Stickstoff durch die Lösung bläst. Dann wird das Lösungsmittel durch einen Luftstrom bei Zimmertemperatur entfernt, und das zurückbleibende stark gefärbte Öl wird an 600 g Florisil chromatographiert. Mittels Äther/Benzol (5:95) entfernt man eine unpolare Substanz, die sich papierchromatographisch wie Progesteron verhält. Weitere Eluate (Äther/Benzol 10:90) bestehen zum Großteil aus dem eingesetzten 20/?-Hydroxy-4-pregnen-3-on. Nachdem man durch Erhöhung des Ätheranteils im Benzol auf 30% die Polarität des Elutionsmittels gesteigert hat, wird das gewünschte 3-Keto-18-oximino-20/5-hydroxy-4-pregnen isoliert und aus Essigester sowie anschließend aus Aceton umkristallisiert, Ausbeute etwa 15 %> Schmelzpunkt 242 bis 243⁶C, [x]V = +154,2°, ei?,"¹»¹¹⁰¹ = 16800, ;._NaJOI bei 2,85; 3,14; 6,05; 6,18 und 10,75 μ;500 ml of a 3% solution of 3-keto-4-pregnene-20jö nitrite in anhydrous benzene are irradiated 5 ¹ / »hours in an ice bath with a 200-watt mercury vapor lamp, choosing one nitrogen blows through the solution. The solvent is then removed by a stream of air at room temperature and the strongly colored oil which remains is chromatographed on 600 g of Florisil. Ether / benzene (5:95) is used to remove a non-polar substance which, according to paper chromatography, behaves like progesterone. Other eluates (ether / benzene 10:90) largely consist of the 20 /? - hydroxy-4-pregnen-3-one used. After the polarity of the eluent has been increased by increasing the proportion of ether in the benzene to 30%, the desired 3-keto-18-oximino-20/5-hydroxy-4-pregnene is isolated and recrystallized from ethyl acetate and then from acetone, yield approx 15%> Melting point 242 to 243 ⁶ C, [x] V = + 154.2 °, ei ?, " ¹ » ¹¹⁰¹ = 16800,;. _NaJOI at 2.85; 3.14; 6.05; 6.18 and 10.75 µ;

Elementaranalyse:
gefundenElemental analysis:
found

c = 73,01%;c = 73.01%;

= 9,34V₀; N = 4,29V₀.= 9.34V ₀ ; N = 4.29V ₀ .

Das genannte 18-Oxim zeigt Progestationalwirksamkeit und ist auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von 3-Keto-18,20ß-dibydroxy-4-pregnen von praktischem Interesse.The mentioned 18-oxime shows progestational efficacy and is also useful as an intermediate for the preparation of 3-keto-18,20ß-dibydroxy-4-pregnen Interest.

Example 5

6_J8-Hydroxy-19-oximino-cholestan-3/J-acetat
Man behandelt eine Lösung von 7,85 g 3/3-Acetoxy-6jS-bydroxycholestan in 80 ml trockenem Pyridin mit Nitrosylclilorid-Gas bei —20°, bis die Farbe der Reaktionslösung bleibend Orange-Braun ist. Durch Hinzufügen von Wasser und Filtration erhält man Cholestan-3|3-acetat-6/?-nitrit, welches nach Umkristallisation aus Methanol-Methylenchlorid 7,08 g reines Nitrit mit Schmelzpunkt 152 bis 153°, [<x]d = -31° (c = 0,56), vSf^oto™ = 1745, 1660 und 1625 cm"¹ hat.6 _J 8-Hydroxy-19-oximino-cholestane-3 / J-acetate
A solution of 7.85 g of 3/3-acetoxy-6jS-bydroxycholestane in 80 ml of dry pyridine is treated with nitrosyl chloride gas at -20 ° until the color of the reaction solution remains orange-brown. Adding water and filtration gives cholestane-3 | 3-acetate-6 /? - nitrite, which after recrystallization from methanol-methylene chloride 7.08 g of pure nitrite with a melting point of 152 to 153 °, [<x] d = -31 ° (c = 0.56) VSF = ^oto ™ 1745, 1660 and 1625 cm ^"1 has.

EJementaranalyse:
berechnet für C₂₉H₄₉O₄N:Elementary analysis:
calculated for C ₂₉ H ₄₉ O ₄ N:

C = 73,21%; H = 10,38%; 0=13,45%;C = 73.21%; H = 10.38%; 0 = 13.45%;

N = 2,94 °/₀;
gefundenN = 2.94 ° / ₀ ;
found

C = 73,23%; H - 10,36%; O = 13,01%;C = 73.23%; H - 10.36%; O = 13.01%;

N = 2,74V₀.N = 2.74V ₀ .

Man unterwirft eine 10⁰/oige Toluollösung von Cholestan-3/?-acetat-6y3-nitrit einer 4stündigen Photolysebehandlung. Das gebildete feste dimere 6/?-Hydroxy-19-nitroso-cholestan-3/S-acetat wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen, Schmelzpunkt 180 bis 181⁰C, v£5 = 3550 und 1740 cm-¹, A_max = 293 ταμ (in Methanol; nur schwach löslich). Das Dimere wird in Isopropylalkohol unter Rückflußkühlung erhitzt). Das so erhaltene 6/?-Hydroxy-19-oximinocholestan-3/S-acetat hat nach Umkristallisation aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 180 bis 181°, [tx\i> = —17^C (c = 0,71), r*£ = 3300, 3200, 1740, 1660 und 1242 cm-¹.Subjecting a 10 ⁰ / o toluene solution of cholestane-3 / - acetate 6Y3 nitrite a 4-hour Photolysebehandlung. The solid dimeric 6 /? - hydroxy-19-nitroso-cholestane-3 / S-acetate formed is filtered off and washed with acetone, melting point 180 to 181 ^° C., v £ 5 = 3550 and 1740 cm- ¹ , A _max = 293 ταμ (in methanol; only slightly soluble). The dimer is refluxed in isopropyl alcohol). The 6 /? - Hydroxy-19-oximinocholestane-3 / S-acetate obtained in this way has, after recrystallization from acetonitrile, a melting point of 180 to 181 °, [tx \ i> = -17 ^C (c = 0.71), r * £ = 3300, 3200, 1740, 1660 and 1242 cm- ¹ .

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet für C₂₉H₁₉O₄N:calculated for C ₂₉ H ₁₉ O ₄ N:

C - 73,21%; H =-- 10,38%; N = 2,94%;
gefunden
C = 73,27^ft/₀; H = 10,41»/«; N = 3,01%·C - 73.21%; H = - 10.38%; N = 2.94%;
found
C = 73.27 ^ft / ₀ ; H = 10.41 "/"; N = 3.01%

Dieses Oxim ist als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: Man kann es z. B. mit salpetriger Säure in das 6,19-Halbacetal des 6/9-Hydroxy-19-oxocholestan-3/3-acetats überführen, aus dem man durch Behandeln mit Litbiumaluminiumhydrid das 30,6/5, 19-Trihydroxycholestan erhält. Dieses ist zur Herabsetzung des Serumcholesterinspiegels brauchbar.This oxime is of practical interest as an intermediate. B. with nitrous Acid into the 6,19 hemiacetal of 6/9-hydroxy-19-oxocholestane-3/3-acetate transfer, from which by treatment with lithium aluminum hydride the 30.6 / 5, 19-trihydroxycholestane is obtained. This is for belittling the serum cholesterol level useful.

Claims

Patent claims:

1. Procedure for the rearrangement of nitrites from IjS-, 2ß-, 4 / J-, 6ß-, Iß-, 11 "-, 110-, 15" -, 18-, 19-, 20α-, 20 / 3- or 24-hydroxysteroids, characterized in that a nitrite of a hydroxysteroids is converted into monomeric or dimeric nitroso compounds or oximes by irradiation with ultraviolet light which contains at least one emission band which corresponds to the absorption range of the nitrite group or comes close to it, and optionally subsequent heating compounds produced then isolated.

2. The method according to claim 1, characterized in that one for irradiation ultraviolet Light in the wavelength range from about 3400 to 4000 Å is used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that a solvent is used that is essentially free of water and dissolved molecular oxygen.