DE1443139C

DE1443139C - Procedure for the rearrangement of nitrites from 1 beta, 2 beta, 4 beta, 6 beta, 7 beta, 11 alpha, 11 beta, 15 alpha, 18, 19, 20 alpha, 20 beta or 24 hydroxysteroids

Info

Publication number: DE1443139C
Authority: DE
Inventors: Derek H R Dr Middlesex Barton (Großbritannien)
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Publication date: 1972-05-18

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umlagerung der Nitrite von Iß-, Iß-, Aß-, 6ß-, 7/3-, lla-, 11/5-, 15a-, 18-, 19-, 20a-, 20/?- oder 24-Hydroxysteroiden.The invention relates to a method for the rearrangement of the nitrites from Iß-, Iß-, Aß-, 6ß-, 7/3, Ila-, 11/5 , 15a-, 18-, 19-, 20a-, 20 /? - or 24-hydroxysteroids.

Erfindungsgemäß führt man das Verfahren durch, indem man ein Nitrit eines Hydroxysteroids durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, das mindestens eine Emissionsbande enthält, welche dem Absorptionsbereich der Nitritgruppe entspricht oder ihm nahekommt, und gegebenenfalls anschließendes Erwärmen in monomere oder dimere Nitrosoverbindungen oder Oxime überführt und die so hergestellten Verbindungen anschließend isoliert.According to the invention, the process is carried out by performing a nitrite of a hydroxysteroids Irradiation with ultraviolet light which contains at least one emission band which corresponds to or comes close to the absorption range of the nitrite group, and optionally subsequent heating into monomeric or dimeric nitroso compounds or Oximes transferred and the compounds thus prepared are then isolated.

Im Laufe von Forschungsarbeiten über photolytische Umlagerungsverfahren, aus ebnen auch die vorliegende Erfindung hervorging, wurde bei solchen Salpetrigsäureestern, deren Grundgerüst eine durch die allgemeine Formel (I)In the course of research on photolytic rearrangement processes, pave out also the present Invention emerged, was in those nitrous acid esters, whose basic structure is one by the general Formula (I)

H —C-X-C-C — ONO H-CXCC- ONO

darstellbare Atomfolge enthält, in welcher X ein C-, N-, O- oder S-Atom bedeutet, und die zusätzlich zu dem durch X dargestellten Atom mindestens 6 Kohlenstoffatome aufweisen, eine eigenartige Gesetzmäßigkeit festgestellt. Die durch Bestrahlung erzielte Aktivierung der Nitritgruppe bewirkt nämlich, daß deren Nitrosorest von demjenigen Kohlenstoffatom, an das er ursprünglich in Form der Nitritgruppe gebunden ist, an ein konformativ benachbartes Kohlenstoffatom übertragen wird. Im Ergebnis findet dabei ein Platztausch zwischen diesem Nitrosorest und einem ursprünglich an das genannte konformativ benachbarte Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatom statt. Es hat sich gezeigt, daß konformativ benachbart ein solches Kohlenstoffatom ist, das von dem ursprünglich die Nitritgruppe tragenden Kohlenstoffatom durch zwei dazwischen befindliche Kohlenstoffatome oder durch eine dazwischenliegende Atomfolge —C—X— getrennt ist, in der X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet. Durch die Bestrahlung und Photolyse wird also das Nitrit im Wege einer Molekülumlagerung zunächst in das entsprechende isomere Nitrosoderivat und im Zuge von dessen Stabilisierung gegebenenfalls weiter, z. B. in das entsprechende Oxim oder unter Umständen, wenn andere funktionell Gruppen in geeigneter Weise angeordnet sind, zu einem kleinen Ausmaß in ein Nitron übergeführt. Diese Photolyse- bzw. Stabilisierungsprodukte können ihrerseits wiederum zur Herstellung anderer organischer Verbindungen, wie Lactone, Halbacetale, Nitrile, Alkohole, Aldehyde, Ketone, Amine, Carbonsäuren, Carbonsäureester, Iminolactone und vieler anderer Derivate verwendet werden.contains representable atom sequence in which X is a C, N, O or S atom, and the additional have at least 6 carbon atoms for the atom represented by X, a peculiar law detected. The activation of the nitrite group achieved by irradiation has the effect that whose nitroso radical from that carbon atom to which it was originally attached in the form of the nitrite group is bound, is transferred to a conformationally adjacent carbon atom. The result takes place at the same time an exchange of place between this nitroso residue and an originally conformational one to the mentioned adjacent carbon atom bonded hydrogen atom instead. It has been shown to be conformational adjacent is such a carbon atom that of the carbon atom originally bearing the nitrite group by two carbon atoms in between or by a sequence of atoms in between —C — X— is separated, in which X is an oxygen, Means sulfur or nitrogen atom. Through the irradiation and photolysis, the nitrite is in the Paths of a molecular rearrangement first into the corresponding isomeric nitroso derivative and in the course of its stabilization optionally further, z. B. in the corresponding oxime or under certain circumstances, if other functional groups are appropriately arranged, to a small extent, in one Nitron transferred. These photolysis or stabilization products can in turn be used for production other organic compounds such as lactones, hemiacetals, nitriles, alcohols, aldehydes, ketones, Amines, carboxylic acids, carboxylic acid esters, iminolactones and many other derivatives can be used.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es also, verschiedene Substituenten an bestimmte ausgewählte Stellen des Moleküls einzuführen. Man erhält so zahlreiche, teilweise neue, organische Verbindungen, die zum Teil selbst von praktischer Bedeutung sind; andere sind wertvolle Zwischenprodukte. In vielen Fällen gelangt man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens zu substituierten Verbindungen, die bisher mit bekannten Verfahren nicht erhältlich waren, andere Ausführungsformen der Erfindung stellen einfachere, glattere und wirtschaftlichere Verfahren zur Herstellung bereits erhältlicher Verbindungen dar.The method according to the invention thus allows various substituents to be selected at certain Introduce bodies of the molecule. In this way, numerous, partly new, organic compounds are obtained are in part themselves of practical importance; others are valuable intermediates. In many Cases one arrives with the help of the method according to the invention to substituted compounds, which hitherto were not obtainable with known processes, other embodiments of the invention provide simpler, are smoother and more economical methods of making compounds that are already available.

Von besonderer Bedeutung ist daher das erfindungsgemäße Verfahren bei der Herstellung neuer Steroide mit 18 bis 29 Kohlenstoffatomen, da es eine allgemein anwendbare neue Methode darstellt, durch die in das Steroidmolekül Substituenten in solche Stellungen eingeführt werden können, die bisher nur unter großen Schwierigkeiten substituierbar waren. In vielen Fällen stellt dieses Verfahren sogar die einzige Möglichkeit dar, bestimmte Substituenten in bestimmte ίο Stellungen einzuführen.The process according to the invention is therefore of particular importance in the production of new steroids with 18 to 29 carbon atoms, as it is a generally applicable new method by which in the Steroid molecule substituents can be introduced into positions that were previously only available under great difficulties were substitutable. In many cases, this procedure is the only one Possibility to introduce certain substituents in certain ίο positions.

Aus den zusammenfassenden Ausführungen von Fieser und Fieser in »Steroids« (1959), S.7 bis 15, geht hervor, daß in der Stoffklasse der Steroide beispielsweise die in 11/3- und 18-Stellung stehenden Substituenten einander konformativ näher sind als die an die Stellungen 8, 9, 12 und 13 gebundenen Wasserstoffatome dem 11/S-ständigen Substituenten. Ähnlich befinden sich die 11/3-ständigen Substituenten auch näher zu den Wasserstoffatomen am Kohlenstoffatom 19 als zu denjenigen Wasserstoffatomen, die an die das Kohlenstoffatom 19 umgebenden Kohlenstoffatome, d. h. an die Kohlenstoffatome 1, 5, 6 und 9, gebunden sind.From the summarizing remarks by Fieser and Fieser in »Steroids« (1959), pp.7 to 15, it can be seen that in the substance class of steroids, for example, those in the 11/3 and 18-position Substituents are conformationally closer to one another than the hydrogen atoms bonded to positions 8, 9, 12 and 13 the 11 / S-position substituent. Similar the 11/3 substituents are also located closer to the hydrogen atoms on carbon atom 19 than to those hydrogen atoms on the carbon atoms surrounding carbon atom 19, d. H. to the carbon atoms 1, 5, 6 and 9, are bound.

Entsprechend läßt sich über die' konformative Nachbarschaft von an andere Kohlenstoffatome des Steriodmoleküls gebundenen Gruppen zu den Wasserstoffatomen, die an die umliegenden Kohlenstoffatome gebunden sind, im wesentlichen das Folgende aussagen:
30 Correspondingly, the following can essentially be said about the conformational proximity of groups bonded to other carbon atoms of the steroid molecule to the hydrogen atoms bonded to the surrounding carbon atoms:
30th

1/3-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 11 gebundenem Wasserstoff;1/3 groups are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 11;

2^-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 19 gebundenem Wasserstoff; 2 ^ groups are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 19;

4/3-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 19 gebundenem Wasserstoff; Groups in 4/3 positions are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 19;

6/3-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 19 gebundenem Wasserstoff;Groups in 6/3 positions are conformationally adjacent to those bonded to carbon atom 19 Hydrogen;

7/3-ständige Gruppen sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 15 gebundenem Wasserstoff;Groups in 7/3 positions are conformationally adjacent to those bonded to carbon atom 15 Hydrogen;

lla-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 1 gebundenem Wasserstoff;Substituents in the lla position are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 1;

15a-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 7 gebundenem Wasserstoff;15a substituents are conformationally adjacent to those bonded to carbon atom 7 Hydrogen;

18-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 11 gebundenem Wasserstoff;18-position substituents are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 11;

19-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 11 gebundenem Wasserstoff;19-position substituents are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 11;

20a- und 20/3-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 18 gebundenem Wasserstoff;20a and 20/3 substituents are conformational adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 18;

24-ständige Substituenten sind konformativ benachbart zu an Kohlenstoffatom 20 gebundenem Wasserstoff.24-position substituents are conformationally adjacent to hydrogen bonded to carbon atom 20.

· In weniger kompliziert aufgebauten Verbindungen ergibt sich die konformative Nachbarschaft im allgemeinen einfach durch Abzählen der Atome, wie oben erläutert. Außerdem ist es im allgemeinen erforderlich,· The conformational neighborhood generally results in less complicated connections simply by counting the atoms as explained above. In addition, it is generally necessary

daß das Kohlenstoffatom, an das das reaktive Wasserstoffatom gebunden ist, gesättigt ist.that the carbon atom to which the reactive hydrogen atom is bonded is saturated.

Zur Herstellung höhersubstituierter Verbindungen kann man im Anschluß an die eigentliche Umsetzung {Photolyse und Stabilisierung), beispielsweise die Bildung eines 4-Oxims aus einem 1-Nitrit, das Produkt z. B. in den entsprechenden Alkohol, im gegebenen Falle ein 1,4-Diol, umwandeln, das dann zu einem 4-Nitrit verestert werden kann, welches seinerseits durch weitere Photolyse in Lösung zu einem 7-Oximino-l,4-diol führt, das natürlich weiteren Umwandlungen unterworfen werden kann.For the preparation of more highly substituted compounds, following the actual implementation {Photolysis and stabilization), for example the formation of a 4-oxime from a 1-nitrite, the product z. B. in the corresponding alcohol, in the given case a 1,4-diol, convert it into a 4-nitrite can be esterified, which in turn by further photolysis in solution to a 7-oximino-1,4-diol leads, which of course can be subjected to further transformations.

Der umzulagernde Salpetrigsäureester (im folgenden ' auch »Nitrit« genannt) kann als solcher oder in Lösung mit dem ultravioletten Licht bestrahlt werden. Der Wellenlängenbereich wird zweckmäßig so gewählt, daß er die Aktivierungsenergie einschließt; im allgemeinen kann der Bereich von 2000 bis 5000 Ä angewendet werden, bevorzugt ist der Bereich von 3400 bis 4000 Ä.The nitric acid ester to be rearranged (also called "nitrite" in the following) can be used as such or in solution be irradiated with the ultraviolet light. The wavelength range is expediently chosen so that that it includes the activation energy; in general, the range from 2000 to 5000 Å can be used the range from 3400 to 4000 Å is preferred.

Der Mechanismus, nach welchem die photolytische Umlagerungsreaktion stattfindet, ist derzeit noch nicht vollständig geklärt.The mechanism by which the photolytic rearrangement reaction takes place is still current not fully clarified.

Die Hydroxyverbindungen, die den als Ausgangsr stoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden Nitriten zugrunde liegen, sind Hydroxysteroide mit 18 bis 19 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise solche aus der östrogen-, Androgen-, Methyltestosteron-, Pregnan-, Herzaglycon-, Gallensäure-, Cholesterin-, Ergosterin- und Stigmasterinreihe sowie solche mit Substituenten oder Abwandlungen in der Cyclopentanoperhydrophenanthrenstruktur, wie z. B. östrogene, die in Stellung 6 durch ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, in Stellung 9 durch ein Halogenatom, insbesondere ein a-Fluoratom, in Stellung 16 durch eine «-Hydroxylgruppe, in Stellung 17 durch eine a-Hydroxyl- oder eine Acetoxygruppe, in Stellung 18 durch eine Formyl-, Methyl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Aminomethyl- oder Cyanidgruppe substituiert sein können; ferner Androgene, die Doppelbindungen in den Stellungen 1(2) und/oder 4(5) aufweisen können, außerdem Verbindungen der Pregnanreihe, die außer den obenerwähnten Substituenten und Abwandlungen weitere Substituenten, insbesondere eine Hydroxylgruppe oder veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Acetat- oder Butyratgruppe in Stellung 21 haben können; ähnliche übliche Substituenten können in den Ringen A, B, C und D oder in der Seitenkette von Sterinen mit 27 bis 29 Kohlenstoffatomen enthalten sein.The hydroxy compounds on which the nitrites used as starting materials for the process according to the invention are based are hydroxysteroids with 18 to 19 carbon atoms, such as those from the estrogen, androgen, methyltestosterone, pregnane, cardiac aglycon, bile acid, cholesterol, , Ergosterine and stigmasterine series as well as those with substituents or modifications in the Cyclopentanoperhydrophenanthrenstruktur, such. B. estrogens which are in position 6 by a halogen atom or a methyl group, in position 9 by a halogen atom, in particular an α-fluorine atom, in position 16 by an -hydroxyl group, in position 17 by an α-hydroxyl or an acetoxy group, can be substituted in position 18 by a formyl, methyl, hydroxyl, carboxyl, aminomethyl or cyanide group; also androgens, which can have double bonds in positions 1 (2) and / or 4 (5), also compounds of the pregnane series which, in addition to the above-mentioned substituents and modifications, contain further substituents, in particular a hydroxyl group or esterified hydroxyl group, such as an acetate or butyrate group in position 21; Similar common substituents may be included in rings A, B, C and D or in the side chain of sterols having 27 to 29 carbon atoms.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrite von Steroiden mit 18 bis 29 Kohlenstoffatomen, in denen sich der Nitri'trest in 1/3-, 2/3-, 4/3-, 5-, 6/3-, 7/3-, 11«-, 11,3-, 15«, 18-, 19-, 20a-, 20ß- oder 24-Stellung befinden kann, können hergestellt werden, indem man den entsprechenden Alkohol beispielsweise mit Nitrosylchlorid in einem wasserfreien unpolaren Lösungsmittel, wie Pyridin, nach bekannten Methoden umsetzt. Die Nitritherstellung gehört nicht zum erfindungsgemäßen Verfahren.The nitrites of steroids with 18 to 29 carbon atoms used as starting materials, in which the nitrite residue is 1/3, 2/3, 4/3, 5-, 6/3, 7/3, 11 «-, 11,3-, 15«, 18-, 19-, 20a-, 20ß- or 24-position can be prepared by reacting the corresponding alcohol, for example with nitrosyl chloride in an anhydrous non-polar solvent such as pyridine, implemented according to known methods. The production of nitrite does not belong to the process according to the invention.

Das Nitrosylchlorid oder Nitrosylbromid, das man zur Herstellung des Nitrits braucht, kann zur Lösung des betreffenden Alkohols in beliebiger Weise zugefügt werden, doch hat es sich besonders bewährt, eine Lösung von Nitrosylchlorid in demselben Lösungsmittel, das zum Lösen des Alkohols verwendet wurde, langsam hinzuzugeben oder aber das Nitrosylchlorid in Form eines Gases in die Lösung des Alkohols einzuleiten. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise wasserfreie unpolare Lösungsmittel wie Pyridin, Essigsäureanhydrid oder Dimethylformamid. Die Bildung des Nitrits erfolgt gewöhnlich sehr rasch, und der Reaktionsverlauf läßt sich meist an der Farbe der Lösung verfolgen. Sobald die blaugrüne oder eine ähnliche Färbung des Nitrosylchlorids nicht mehr durch Umsetzung mit dem gelösten Alkohol verschwindet oder verändert wird, kann man im ίο allgemeinen annehmen, daß das Nitrit sich gebildet hat und die gelöste Verbindung abgetrennt und photolysiert werden kann.The nitrosyl chloride or nitrosyl bromide, which is needed to produce the nitrite, can be used as a solution of the alcohol in question can be added in any way, but it has proven particularly useful to have a Solution of nitrosyl chloride in the same solvent that was used to dissolve the alcohol, to add slowly or the nitrosyl chloride in the form of a gas in the solution of the alcohol initiate. The solvents used are preferably anhydrous, non-polar solvents such as Pyridine, acetic anhydride or dimethylformamide. The formation of nitrite usually takes place a great deal quickly, and the course of the reaction can usually be followed by the color of the solution. Once the blue-green or a similar coloration of the nitrosyl chloride no longer due to reaction with the dissolved alcohol disappears or changes, one can generally assume that the nitrite is formed and the dissolved compound can be separated and photolyzed.

Meistens ist die Temperatur, bei der das Nitrit gebildet wird, nicht kritisch, doch arbeitet man gewohnlich bei mäßigen Temperaturen im Bereich von —30 bis +3O⁰C, wobei sich in manchen Fällen die Ausbeute ändert, wenn man von einer bestimmten optimalen Temperatur abweicht. Im allgemeinen gelangt man zu befriedigenden Ergebnissen, wenn man die Umsetzung mit dem Nitrosylchlorid im Bereich von 0 bis 3O⁰C, vorzugsweise von 15 bis 2O⁰C, durchführt, obwohl die Umsetzung in einem wesentlich weiteren Temperaturbereich möglich ist.In most cases, is the temperature at which the nitrite is formed is not critical, but is usually carried out at moderate temperatures in the range of -30 to + 3O ⁰ C, where in some cases the yield will change when one deviates from a specific optimum temperature . Generally leads to satisfactory results, if one carries out the reaction with the nitrosyl chloride in the range of 0 to 3O ⁰ C, preferably from 15 to 2O ⁰ C, although the reaction is possible in a much wider temperature range.

Nach Vervollständigung der Nitritbildung wird dieses isoliert, gewöhnlich, indem man zu seiner Ausfällung zu der Lösung Wasser hinzusetzt, anschließend filtriert, kristallisiert und nach Wunsch umkristallisiert oder auch anders verfährt, falls das Nitrit eine Flüssigkeit ist.After the nitrite formation is complete, it is isolated, usually by adding to its precipitation water is added to the solution, then filtered, crystallized and recrystallized if desired or proceed differently if the nitrite is a liquid.

Wenn Nitrite von Steroiden mit mehr als einer Hydroxylgruppe hergestellt werden sollen, beispielsweise ein 11-Nitrit einer Verbindung mit zusätzlicher 16<x-Hydroxylgruppe, dann empfiehlt es sich im allgemeinen, von der entsprechenden ll/?-Desoxyverbindung mit acetylierter, z. B. acetylierter 16a-Hydroxylgruppe auszugehen, diese mikrobiologisch, beispielsweise mittels Curvularia lunata (N.R.R.L. Nr. 2380) in 11/3-Stellung zu hydroxylieren, anschließend in das 11/3-Nitrit überzuführen, dann zu photolysieren und zum Schluß das 16a-Acetat od. dgl. in die entsprechende Verbindung mit freier 16«-Hydroxylgruppe überzuführen. Das Nitrit löst man zur Photolyse zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, obwohl grundsätzlich die Nitrite auch in unverdünnter flüssiger oder fester Form mit Erfolg photolysiert werden können.If nitrites are to be made from steroids with more than one hydroxyl group, for example an 11-nitrite of a compound with an additional 16 <x -hydroxyl group, then it is generally recommended of the corresponding II /? - deoxy compound with acetylated, z. B. acetylated 16a-hydroxyl group to assume this microbiologically, for example by means of Curvularia lunata (N.R.R.L. No. 2380) to hydroxylate in the 11/3 position, then into the To convert 11/3 nitrite, then to photolyze and finally the 16a-acetate or the like. In the appropriate To transfer compound with a free 16 ″ -hydroxyl group. The nitrite is dissolved for photolysis expediently in a suitable solvent, although in principle the nitrites also in undiluted form liquid or solid form can be photolyzed with success.

Die geeignete UV-Strahlung erhält man in einfacher Weise mittels einer Hanau-Hochdruckquecksilberdampflampe mit Pyrex-Mantel, wobei sich das umzusetzende Nitrit in einem für UV-Strahlung durchlässigen Behälter befindet, beispielsweise in einem wassergekühlten Eintauchbehälter aus Vycor-Glas.The appropriate UV radiation is obtained in a simple manner by means of a Hanau high-pressure mercury vapor lamp with Pyrex jacket, whereby the nitrite to be converted is permeable to UV radiation in one Container is located, for example in a water-cooled immersion container made of Vycor glass.

Um ein übermäßiges Erwärmen der Nitritlösung während der Photolyse zu vermeiden, umgibt man sie zweckmäßig mit einem Filter, der nichtaktinische Strahlen eliminiert, die nur zum Erwärmen der Lösung beitragen würden. Deswegen sieht man mit Vorteil einen Mantel aus Pyrex-Glas rund um die zu photolysierende Lösung vor.To avoid excessive heating of the nitrite solution during photolysis, it is surrounded expedient with a filter that eliminates non-actinic rays that are only used to heat the solution would contribute. That is why it is advantageous to see a coat of Pyrex glass around the one to be photolyzed Solution before.

Die für die Photolyse mit Vorteil verwendeten Lösungsmittel werden hauptsächlich nach dem Gesichtspunkt gewählt, daß sie für Ultraviolettstrahlung im Bereiche der Nitritabsorption mindestens einigermaßen durchlässig sowie geeignet sein müssen, das zu photolysierende Nitrit zu lösen und in zweiter Linie danach, daß sie anschließend bei mäßigen Temperaturen durch Abdampfen entfernbar sein sollen, so daß die gebildeten Produkte in kristallisierter Form ohneThe solvents advantageously used for the photolysis are mainly selected from the point of view chosen so that they are at least to some extent for ultraviolet radiation in the range of nitrite absorption must be permeable and suitable to dissolve the nitrite to be photolyzed and secondarily thereafter that they should then be removable by evaporation at moderate temperatures, so that the products formed in crystallized form without

stärkeres Erhitzen, das unter Umständen zu ihrer Zersetzung führen könnte, isoliert werden können.intense heating, which could lead to their decomposition under certain circumstances, can be isolated.

Man verwendet vorteilhafterweise ein Lösungsmittel, das von Wasser und gelöstem molekularem Sauerstoff im wesentlichen frei ist. Ein geringer Feuchtigkeitsgehalt schadet jedoch im allgemeinen nicht.A solvent composed of water and dissolved molecular oxygen is advantageously used is essentially free. However, a low moisture content is generally not harmful.

Man bevorzugt Lösungsmittel mit verhältnismäßig hohem Molekulargewicht und niedrigem Siedepunkt. Beispiele von im allgemeinen geeigneten Lösungsmitteln sind: Essigsäure, Aceton, Acetonitril, Benzol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbeiizol, Chloroform, Cyclohexan, Dimethyläther, Dimethylformamid, Dioxan, Essigester, Methanol, Xylol, l,l,2-Trichlor-l,2,2-trifIuoräthan (bekannt Unter dem Handelsnamen »Freon 113«), Heptan, Methylenchlorid und Toluol. Von diesen liefern Benzol und »Freon 113« außergewöhnlich gute Ergebnisse, am besten ist jedoch im allgemeinen Toluol.Solvents of relatively high molecular weight and low boiling point are preferred. Examples of generally suitable solvents are: acetic acid, acetone, acetonitrile, benzene, Carbon disulfide, carbon tetrachloride, chlorobeiizol, Chloroform, cyclohexane, dimethyl ether, dimethylformamide, dioxane, ethyl acetate, methanol, xylene, 1,2-trichloro-1,2,2-trifluoroethane (known under the trade name "Freon 113"), heptane, methylene chloride and toluene. Of these, benzene and "Freon 113" give exceptionally good results, am however, toluene is generally best.

Im Verlaufe der Nitritphotolyse bläst man gewöhnlich einen Strom von Stickstoff oder einem anderen inerten Gas durch die Lösung, doch ist ein solcher Schutz der Lösung durch eine inerte Atmosphäre nicht immer erforderlich.In the course of nitrite photolysis one usually blows a flow of nitrogen or some other inert gas through the solution, but is one It is not always necessary to protect the solution from an inert atmosphere.

Nach einer Bestrahlung von etwa 20 Minuten beginnt meist das Photolyseprodukt aus der Lösung auszufallen, und oft kann man die Vollständigkeit der Photolysereaktion visuell an dem Volumen des Miederschlags erkennen. Für sorgfältigere Steuerung der Nitritphotolyse empfiehlt es sich jedoch, von Zeit zu Zeit die Vollständigkeit der Reaktion durch Aufnahme ihrer Ultrarotabsorptionsspektren zu überprüfen. Die Umsetzung wird als vollständig betrachtet, sobald die Ultrarotabsorptionsspektren die charakteristischen Banden der Nitritgruppe nicht mehr aufweisen.After about 20 minutes of irradiation, the photolysis product usually starts from the solution fail, and often the completeness of the photolysis reaction can be seen visually from the volume of the Recognize rain. For more careful control of nitrite photolysis, however, it is advisable to take time time to check the completeness of the reaction by recording its ultra-red absorption spectra. The implementation is considered complete as soon as the ultrared absorption spectra show the characteristic No longer have bands of the nitrite group.

Im allgemeinen ist die Photolyse der organischen Nitrite unter den üblichen Bedingungen, d. h. beim Arbeiten mit einer 200-Watt-Quecksilberdampflampe in Toluollösung bei etwa 30⁰C, nach etwa lstündiger Bestrahlung im wesentlichen abgeschlossen. Diese Dauer kann natürlich je nach der tatsächlich absorbierten Strahlungsenergie stark schwanken.In general, the photolysis of organic nitrites under the usual conditions, ie finished when working with a 200-watt mercury vapor lamp in toluene solution at about 30 ⁰ C, after about lstündiger exposure substantially. This duration can of course vary greatly depending on the radiation energy actually absorbed.

Das nach der Nitritphotolyse anfallende Reaktionsgemisch wird nach geeigneten, an sich bekannten Methoden aufgearbeitet, beispielsweise chromatographisch, durch fraktionierte Kristallisation oder durch weitere Umsetzungen. Die aus Steroidnitriten durch erfindungsgemäße Photolyse hergestellten Verbindungen können weiterverarbeitet werden, z. B. z*u Lactonen, die zwischen den Stellungen 2 und 19, 4 und 19, 6 und 19, 11 und 18, 11 und 19, 18 und 20 oder 24 und 27 verknüpft sind; ferner zu den entsprechenden in den Stellungen 2, 4, 6, 11, 18, 19, 20 oder 24 substituierten Halbacetalen.The reaction mixture obtained after the nitrite photolysis is prepared according to suitable methods known per se worked up, for example by chromatography, by fractional crystallization or by further implementations. The compounds produced from steroid nitrites by photolysis according to the invention can be further processed, e.g. B. z * u lactones that are between positions 2 and 19, 4 and 19, 6 and 19, 11 and 18, 11 and 19, 18 and 20 or 24 and 27 are linked; also to the corresponding half-acetals substituted in positions 2, 4, 6, 11, 18, 19, 20 or 24.

Je nach der genauen Konformation des für die Photolyse eingesetzten Steroidnitrits mit 18 bis 29 Kohlenstoffatomen entstehen bei der photolytischen Umlagerung insbesondere Oxime oder monomere oder dimere Nitrosoverbindungen. Im allgemeinen ist das Oxim das stabilste der durch die Photolyse erhaltenen Derivate, indem in allen Fällen zunächst die isomeren Nitrosoderivate gebildet werden, die sich unter prototropen Bedingungen zu den entsprechenden Oximen stabilisieren. Wenn man Steroidnitrite (z. B. das 11/9-Nitrit des 16/5-Methyl-prednisolonacetats) photolysiert und das Produkt sofort isoliert, beispielsweise chromatographisch, so erhält man gewöhnlich ein mit einer geringen Menge des isomeren Nitrosodimeren verunreinigtes Oxim (ζ. B. 18-Oximino-16/3-methyl-prednisolonacetat). Depending on the exact conformation of the steroid nitrite used for photolysis with 18 to 29 carbon atoms In particular, oximes or monomers or are formed during the photolytic rearrangement dimeric nitroso compounds. In general, the oxime is the most stable of those obtained by photolysis Derivatives, in that in all cases first the isomeric nitroso derivatives are formed, which are under stabilize prototropic conditions to the corresponding oximes. When using steroid nitrites (e.g. the 11/9 nitrite of 16/5 methyl prednisolone acetate) photolyzed and the product isolated immediately, for example by chromatography, is usually obtained an oxime contaminated with a small amount of the isomeric nitroso dimer (ζ. B. 18-oximino-16/3-methyl-prednisolone acetate).

Wenn der photolytische Austausch des Nitrosorestes mit einem Wasserstoffatom innerhalb des MoIeküls des Nitrits der Formel (I) zu einem tertiären Nitrosoderivat führt, dann erhält man gewöhnlich eine monomere Nitrosoverbindung.When the photolytic exchange of the nitroso radical with a hydrogen atom within the molecule of the nitrite of formula (I) leads to a tertiary nitroso derivative, then one usually obtains a monomeric nitroso compound.

Die bei der Photolyse der verschiedenen Nitrite gewöhnlich anfallenden Oxime können im allgemeinen ίο chromatographisch an einer Florisilsäule, Handelsname für synthetisches Mg-Silikat, gereinigt werden, die man dann mit Lösungsmittelgemischen fraktioniert eluiert, beispielsweise mit Methylenchlorid, das zunehmende Mengen Aceton enthält, oder mit Aceton,' das zunehmende Mengen Methanol enthält.The oximes which are usually obtained in the photolysis of the various nitrites can in general ίο chromatographically on a Florisil column, trade name for synthetic Mg-silicate, which are then fractionated with solvent mixtures eluted, for example with methylene chloride, which contains increasing amounts of acetone, or with acetone, ' which contains increasing amounts of methanol.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Photolyseverfahren können beispielsweise folgende Nitrite verwendet werden:The following nitrites, for example, can be used as starting materials for the photolysis process according to the invention be used:

östron-3-acetat-l 1/S-nitrit,estrone-3-acetate-l 1 / S-nitrite,

4-Androsten-3,17-dion-llß-nitrit, Androsteron-3-acetat-ll/ii-nitrit, 17a-Methyltestosteronacetat-ll|S-nitrit, 3/?,21-Diacetoxy-20-keto-5a-pregnan-^3/?-nitrit, Hydrocortison-ll/S-nitrit-21-acetat,4-androstene-3,17-dione-llß-nitrite, Androsterone-3-acetate-II / II-nitrite, 17a-methyltestosterone acetate-ll | S-nitrite, 3 / ?, 21-diacetoxy-20-keto-5a-pregnan- ^ 3 /? - nitrite, Hydrocortisone II / S-nitrite-21-acetate,

löa-Acetoxy-corticosteron-ll/J-nitrit^l-acetat, loa-Methylcorticosteron-ll/S-nitrit^l-acetat, lo/S-Methylcorticosteron-lljö-nitrit^l-acetat, loa-Acetoxy-l-dehydrocorticosteron-ll/J-nitrit-21-acetat, löa-acetoxy-corticosteron-ll / J-nitrite ^ l-acetate, loa-methylcorticosterone-ll / S-nitrite ^ l-acetate, lo / S-methylcorticosterone-lljö-nitrite ^ l-acetate, loa-acetoxy-l-dehydrocorticosterone-ll / J-nitrite-21-acetate,

loa-Methyl-l-dehydro-corticosteron-ll/S-nitrit-loa-methyl-l-dehydro-corticosteron-ll / S-nitrite-

21-acetat,
löjS-Methyl-l-dehydro-corticosteron-ll/S-nitrit-21-acetat, 21-acetate,
LöjS-methyl-l-dehydro-corticosterone-II / S-nitrite-21-acetate,

Pregnan-17<x-ol-3«-20/?-diacetat-l 1^-nitrit, Prednisolon-ll/J-nitrit^l-acetat, 17 α- Acetoxyprogesteron-11/S-nitrit, Progesteron-11/S-nitrit,
16«-Acetoxyprednisolon-ll/3-nitrit-21-acetat, loa-Methylprednisolon-ll/S-nitrit^l-acetat, lo/S-Methylprednisolon-ll/J-nitrit^l-acetat, Dexamethason-lljJ-nitrit-il-acetat, 9«-Fluor-16jff-methyl-17a-hydroxy-l,4-pregna-Pregnan-17 <x-ol-3 «-20 /? - diacetate-l 1 ^ -nitrite, prednisolone-II / J-nitrite ^ l-acetate, 1 7 α- acetoxyprogesterone-11 / S-nitrite, progesterone-11 / S-nitrite,
16 "-Acetoxyprednisolone-II / 3-nitrite-21-acetate, loa-methylprednisolone-II / S-nitrite ^ l-acetate, lo / S-methylprednisolone-ll / J-nitrite ^ l-acetate, dexamethasone-lljJ-nitrite -il-acetate, 9 "-fluoro-16jff-methyl-17a-hydroxy-1,4-pregna-

dien-3,20-dion-ll/?-nitrit-21-acetat, Pregnan-Sa^O^-diacetat-ll/S-nitrit, Cholestanol-S-acetat-ll/S-nitrit, 4,5-Dihydro-4,5-oxido-hydrocortison-ll/5-nitrit-21-acetat, diene-3,20-dione-ll /? - nitrite-21-acetate, pregnan-Sa ^ O ^ -diacetate-ll / S-nitrite, Cholestanol-S-acetate-II / S-nitrite, 4,5-dihydro-4,5-oxido-hydrocortisone-II / 5-nitrite-21-acetate,

4,5-Oxido-androstan-3,l7-dion-ll/3-nitrit, 4,5-Oxido-4,5-dihydrocoΓticosteron-ll/3-nitrit-21-acetat, 4,5-oxido-androstane-3, l7-dione-II / 3-nitrite, 4,5-Oxido-4,5-dihydrocoΓticosteron-II / 3-nitrite-21-acetate,

Strophanthidol-3-acetatrl9-nitΓit, 3Ä-Acetoxy-ll/3-hydroxycholan-24-nitΓit, Homoallocholansäure-S/J-acetat-o/i-nitrit, 26-Norcholestanol-3|(?-acetat-6/?-nitrit, 22-Ergosten-3/3-acetat-ll/3-nitrit, 5α-HydΓoxy-7,22-ergostadien-3/3-acetat-6/3-nitrit,Strophanthidol-3-acetatrl9-nitΓit, 3Ä-Acetoxy-II / 3-hydroxycholan-24-nitΓit, Homoallocholanic acid-S / J-acetate-o / i-nitrite, 26-norcholestanol-3 | (? - acetate-6 /? - nitrite, 22-ergosten-3/3-acetate-ll / 3-nitrite, 5α-Hydroxy-7,22-ergostadiene-3/3-acetate-6/3-nitrite,

1/1/

Cholestan-2/3-nitrit-3/?-acetat,
Cholesterin-3j9-acetat-4/3-nitrit und Isorubijervin-S-acetat-lS-nitrit.Cholestan-2/3-nitrite-3 /? - acetate,
Cholesterol-3j9-acetate-4/3-nitrite and isorubijervin-S-acetate-IS-nitrite.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the invention Proceedings.

example 1

le-Oximino-ll/S-hydroxy-östradiol-S.n-diacetat Man erhält das 11/9-Nitrit des östradiol-3,17-diacetats, indem man z. B. 3,0 g 11/J-Hydroxy-östra-le-Oximino-II / S-hydroxy-estradiol-S.n-diacetate The 11/9 nitrite of estradiol-3,17-diacetate is obtained, by z. B. 3.0 g 11 / J-hydroxy-estra-

auch als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: Es kann z. B. durch übliche Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Reoxydation mit Mangandioxid in das ll/S-Hydroxy-lS-amino-testo-5 steron-17-acetat übergeführt werden und dieses weiter durch Behandlung mit Methyljodid unter vorsichtigem Erwärmen zu ll/J-Hydroxy-18-trimethylammoniumtestosteron-17-acetat, das als Sympathicolyticum (wirksam durch Ganglionärneutraltransmission) anwendbaralso as an intermediate product of practical interest: it can e.g. B. by conventional treatment with lithium aluminum hydride and subsequent reoxidation with manganese dioxide into the II / S-hydroxy-IS-amino-testo-5 steron-17-acetate are transferred and this further by treatment with methyl iodide under careful treatment Warm up to II / J-Hydroxy-18-trimethylammoniumtestosterone-17-acetate, that can be used as a sympathicolyticum (effective through ganglionic neutral transmission)

diol-3,17 in bekannter Weise an den Kohlenstoffatomen 3 und 17 acetyliert, beispielsweise durch
Behandeln mit überschüssigem Essigsäureanhydrid
und Abdampfen des Essigsäureanhydrids im Vakuum,
das erhaltene ll/3-Hydroxy-östradiol-3,17-diacetat in
100 ml Pyridin löst und zu der Lösung langsam unter
Rühren etwa 80 ml einer l%igen Lösung von Nitrosylchlorid in Pyridin hinzufügt. Die Zugabe erfolgt
zweckmäßig tropfenweise, wobei man die Lösung bei
einer Temperatur von etwa —10⁰C hält und die Zu- io ist sowie als krampflösendes Mittel, gäbe fortsetzt, bis die Farbe der Lösung bei weiterer
Zugabe von Nitrosylchloridlösung unverändert bleibt.
Nach Istündigem Stehenlassen kann man das ll/?-Ni
trit des östradiol-3,17-diacetats aus der Lösung durch
Zugabe von Wasser ausfällen und durch Filtrieren 15
isolieren, Schmelzpunkt 58 bis 61°C, [V|z> = +11°
(in Chloroform).diol-3,17 acetylated in a known manner at carbon atoms 3 and 17, for example by
Treat with excess acetic anhydride
and evaporation of the acetic anhydride in vacuo,
the resulting ll / 3-hydroxy-estradiol-3,17-diacetate in
Dissolve 100 ml of pyridine and slowly add to the solution
Stir adding about 80 ml of a 1% solution of nitrosyl chloride in pyridine. The addition takes place
expediently dropwise, with the solution at
a temperature of about -10 ⁰ C and the Zu- io is as well as an antispasmodic agent, would continue until the color of the solution with further
Addition of nitrosyl chloride solution remains unchanged.
After standing for one hour you can do the ll /? - Ni
the estradiol-3,17-diacetate passes out of the solution
Add water and precipitate by filtering 15
isolate, melting point 58 to 61 ° C, [V | z> = + 11 °
(in chloroform).

Man bestrahlt das Östradiol-3,17-diacetat-llß-nitrit in 2°/_oiger Lösung in Toluol 30 bis 60 Minuten bei einer° / _o solution in toluene irradiating the estradiol-3,17-diacetate LLSs nitrite in 2 for 30 to 60 minutes at a

Example 3-

lS-Oximino-ll/S^l-dihydroxy^pregnen-3,20-dion-acetat IS-Oximino-II / S ^ l-dihydroxy ^ pregnen-3,20-dione-acetate

Man löst 3,0 g Corticosteron^l-acetat in 100 ml Dimethylformamid und kühlt auf —10⁰C. Nun setzt man unter Rühren langsam 55 ml einer l%igen Lösung von Nitrosylchlorid in Dimethylformamid zu, bis die Farbe der Lösung im wesentlichen konstant bleibt. Temperatur von etwa 30⁰C, während man die Lösung 20 Darauf läßt man die Lösung mindestens 1 Stunde mittels Durchblasen von Stickstoff in Bewegung hält, lang stehen und fällt das gebildete 11/S-Nitrit durch unter den oben erläuterten Bedingungen. Zugabe von Wasser. Der aus dem ll/?-Nitrit desDissolve 3.0 g corticosterone ^ l-acetate in 100 ml of dimethylformamide and cooled to -10 ⁰ C. Then added, with stirring, 55 ml to a l% solution of nitrosyl chloride in dimethylformamide, until the color of the solution substantially constant remains. Temperature of about 30 ^° C. while the solution is then allowed to move the solution for at least 1 hour by blowing nitrogen through it, stand for a long time and the 11 / S nitrite formed falls through under the conditions explained above. Adding water. The one from the ll /? - nitrite des

Nach Beendigung der Photolyse, die IR-spektrosko- Corticosteron-21-acetats bestehende Niederschlag wird pisch kontrolliert wird, wird das gebildete 18-Oxinino- durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und ll/5-hydroxy-östradiol-3,17-diacetat auf chromatogra- 25 durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie phischem Wege gereinigt, nachdem man das Toluol Methylenchlorid, gereinigt, Schmelzpunkt 174 bis durch Destillation im Vakuum entfernt hat. Für die
chromatographische Trennung wird die Säule mit
aktiviertem Magriesiumsilika (»Florisil«) gefüllt, und
das Eluieren erfolgt mittels Äther-Benzol-Mischung 30
mit zunehmendem Ätheranteil. (Das Oxim wird
eluiert, sobald die Konzentration des Äthers im
Elutionsmittel mehr als etwa 30°/₀ erreicht.) Darauf
werden die das Oxim enthaltenden Fraktionen eingedampft, wobei man Kristalle des 18-Oxims erhält, die 35
man durch Umkristallisation aus Essigester und anschließend aus Äthanol weiter reinigt, Schmelzpunkt
188 bis 190°C, [<x]_D = +59° (in Dioxan).After the end of the photolysis, the IR spectroscopic corticosterone-21-acetate existing precipitate is checked, the 18-oxinino formed is separated off by filtration, washed with water and 11/5-hydroxy-estradiol-3,17-diacetate purified on chromatography by recrystallization from a solvent, such as phischem way, after the toluene, methylene chloride, has been purified, melting point 174 to by distillation in vacuo. For the
the column is using chromatographic separation
activated magnesium silica (»Florisil«) filled, and
the elution is carried out using an ether-benzene mixture 30
with increasing ether content. (The oxime will
eluted as soon as the concentration of the ether in the
Eluent reached more than about 30 ° / _0. ) Then
the fractions containing the oxime are evaporated to give crystals of 18-oxime which are 35
it is further purified by recrystallization from ethyl acetate and then from ethanol, melting point
188 to 190 ° C, [<x] _D = + 59 ° (in dioxane).

Das lS-Oximino-lljS-hydroxy-östradiol^n-diace-The lS-oximino-lljS-hydroxy-estradiol ^ n-diace-

tat ist als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: 40 dingungen. Nach etwa 20 Minuten beginnt sich ein Es kann z.B. zu östradiol-3,17-diacetat-ll,18-halb- Festkörper abzuscheiden, und diese Abscheidung ist acetal umgesetzt werden. Dieses zeigt nach Reinigen nach etwa 40 bis 60 Minuten abgeschlossen. Der durch Umkristallisation aus Methanol weitgehend die kristalline Festkörper wird abfiltriert und erweist sich gleichen Eigenschaften wie Östron-S-acetat-lljlS-halb- als lS-Oxirnino-ll/S-hydroxy^-pregnen-S^O-dionacetal, ist jedoch therapeutisch etwas aktiver als das 45 21-acetat, Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Östron-S-acetat-ll.lS-halbacetal. Methylenchlorid-Benzol 175 bis 194°, [<x]% = +198°Tat is of practical interest as an intermediate: 40 conditions. After about 20 minutes, a semi-solid can be deposited, for example, to estradiol-3,17-diacetate-11,18, and this deposit is converted into acetal. This shows complete after cleaning after about 40 to 60 minutes. The crystalline solids, which are largely crystallized by recrystallization from methanol, are filtered off and have the same properties as estrone-S-acetate-lljlS-semi- as IS-oxirino-ll / S-hydroxy ^ -pregnen-S ^ O-dione acetal, but it is therapeutic somewhat more active than the 45 21-acetate, melting point after recrystallization from estrone-S-acetate-III. Methylene chloride-benzene 175 to 194 °, [<x]% = + 198 °

(c = 1,3 in Chloroform), A_max = 240 ΐημ (ε = 16500), ™ϊ = 3500, .3300, 1735, 1665 und 1610 cm-¹, ™«(c = 1.3 in chloroform), A _max = 240 ΐημ (ε = 16500), ™ ϊ = 3500, .3300, 1735, 1665 and 1610 cm- ¹ , ™ «

176°C, Md= +316° (c = 1,1 in Chloroform), A_max = 239, 346, 358, 372 und 386 ΐημ (ε = 16100, 64, 65, 63 und 41), ν™ = 1735, 1670, 1640 und 1600cm-¹, ^L> = 1750, 1730, 1665 und 1625 cm-¹.176 ° C, Md = + 316 ° (c = 1.1 in chloroform), A _max = 239, 346, 358, 372 and 386 ΐημ (ε = 16100, 64, 65, 63 and 41), ν ™ = 1735 , 1670, 1640 and 1600cm- ¹ , ^L > = 1750, 1730, 1665 and 1625 cm- ¹ .

Elementaranalyse:
berechnet für C₂₃H₃₁O₆NElemental analysis:
calculated for C ₂₃ H ₃₁ O ₆ N

C = 66,16%; H = 7,49%; N = 3,36%
gefunden W C = 66.16%; H = 7.49%; N = 3.36%
found W

C = 66,17%; H = 7,71%; N = 3,16%.C = 66.17%; H = 7.71%; N = 3.16%.

Man bestrahlt eine 3%ige Lösung von Corticosteron-llj3-nitrit-21-acetat in wasserfreiem Toluol bei etwa 40⁰C unter den im Beispiel 1 angegebenen Be-A 3% solution was irradiated by corticosterone llj3-nitrite-21-acetate in anhydrous toluene at about 40 ⁰ C under the conditions shown in Example 1 Working

Example 2

p
llß-Hydroxy-ie-oximino-testosteron-n-acetatp
llß-Hydroxy-ie-oximino-testosterone-n-acetate

Eine Lösung von 2,7 g ll/S-Hydroxy testosteron- 5° Elementaranalyse:A solution of 2.7 g II / S-Hydroxy testosterone- 5 ° elemental analysis:

= 3550, 3350, 1740, 1665 und 1615 cm"¹.= 3550, 3350, 1740, 1665 and 1615 cm " ¹ .

17-acetat in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren auf etwa 0⁰C oder darunter gekühlt und langsam mit etwa 50 ml einer l°/_oigen Lösung von Nitrosylchlorid in wasserfreiem Pyridin behandelt, bis eine dunkelblaue oder grüne Farbe bestehenbleibt. 55 Nach etwa 5 Minuten versetzt man mit Wasser, um das Produkt auszufällen und etwaiges überschüssiges Nitrosylchlorid zu zerstören. Durch Filtrieren des kristallinen Festkörpers und Umkristallisieren aus Methylenchlorid gelangt
Testosteron-17-acetats in17-acetate in 100 ml anhydrous pyridine is cooled with stirring to about 0 ⁰ C or below and slowly treated with about 50 ml of a l ° / _o solution of nitrosyl chloride in anhydrous pyridine treated until a dark blue or green color persists. 55 After about 5 minutes, water is added to precipitate the product and destroy any excess nitrosyl chloride. By filtering the crystalline solid and recrystallizing from methylene chloride arrives
Testosterone-17-acetate in

Schmelzpunkt 136 bis 137°C, [«]_D = +167° (in Chloroform).
Das llß-Nitrit des Testosteron-17-acetats liefert beiMelting point 136 to 137 ° C, [«] _D = + 167 ° (in chloroform).
The llß-nitrite of testosterone-17-acetate supplies

berechnet für C₂₃H₃₁O₆Ncalculated for C ₂₃ H ₃₁ O ₆ N

C=66,16%;H=7,49%;O=22,99%;N-3,36%; gefundenC = 66.16%, H = 7.49%, O = 22.99%, N-3.36%; found

C=66,07%;H=7,42%;O=22,83%;N=3,46%.C = 66.07%, H = 7.42%, O = 22.83%, N = 3.46%.

Dieses Oxim zeigt Mineralcorticoidwirksamkeit und kann daher zur Behandlung von Adrenalinsuffizienz wie Corticosteron verwendet werden. 18-Oximinoll/3-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat ist auchThis oxime shows mineral corticoid activity and can therefore be used to treat adrenal insufficiency how corticosterone are used. 18-Oximinoll / 3-hydroxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate is also

man zum 11/S-Nitrit des 60 als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: Form weißer Nadeln, Es kann z. B. zur Herstellung von Aldosteron Verwendung finden. Dazu gibt man das 18-Oximinoll/S-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat bei etwa 10°C zu der fünf- bis zehnfachen Gewichtsmengeto get to the 11 / S-nitrite of 60 as an intermediate product of practical interest: Shape of white needles. B. for the production of aldosterone use Find. Add 18-Oximinoll / S-hydroxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate at about 10 ° C to five to ten times the amount by weight

Behandlung analog Beispiel 3 als Produkt das ll/?-Hy- 65 Eisessig und fügt hierzu etwa 3 bis 5 Gewichtsteile droxy-lS-oximino-testosteron-H-acetat, Schmelzpunkt einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumnitrit. 235 bis 240'C, [k]ü = +145° (in Chloroform). Man läßt die Lösung Zimmertemperatur annehmen,Treatment analogous to Example 3 as the product II /? - Hy-65 glacial acetic acid and adds about 3 to 5 parts by weight to this Droxy-IS-oximino-testosterone-H-acetate, melting point of a 5% aqueous solution of sodium nitrite. 235 to 240 ° C, [k] o = + 145 ° (in chloroform). The solution is allowed to reach room temperature,

Dieses Oxim zeigt Androgenwirksamkeit und ist verdünnt dann mit Wasser, macht mit Natriumbicar-This oxime shows androgen activity and is then diluted with water, makes with sodium bicar-

L 443L 443

ίοίο

bonat schwach alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und^; zu einer farblosen; Schmiere eingedampft, die sich aus Essigester zu AIdosteron-21-acetat kristallisieren laßt, das in: das Aldosteron übergeführt wird. Aldösteroni kann- bekanntlich zur Behandlung: von Morbus Äddison und- anderen mit Nebenniereminsuffizienz zusammenhängenden Störungen verwendet werden.bonat weakly alkaline and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate and ^; to a colorless one; Evaporated smear, which can crystallize from ethyl acetate to aldosterone-21-acetate, which is converted into: the aldosterone. As is well known, Aldösteroni can be used to treat: Aeddison's disease and - other disorders associated with adrenal insufficiency.

B^e is; pi; el· Φ
3^:-Keto-18-oximino-20/3-hydroxy-4-pregnenB ^ e is; pi; el · Φ
3 ^: -Keto-18-oximino-20/3-hydroxy-4-pregnen

1010

Man versetzt eine Lösung: von- 2,3 g 20j3-Hydroxy- ^pregnen-S^on in 16 ml wasserfreiem Pyridin bei —30° C unter Rühren tropfenweise mit einer 20%igen Lösung von Nitrosylchlorid in wasserfreiem Pyridin. Jeder Tropfen wird entfärbt, bis der gesamte Alkohol umgesetzt ist, worauf die Zugabe eines weiteren Tropfens der Nitrosylchloridlösung bewirkt, daß die Lösung blau· bleibt. Man setzt das Rühren noch einige Minuten lang fort, fügt dann 170 ml Eiswasser zu, wobei das gebildete 3-Keto-4^pregnen-20/?-nitrit ausfällt. Man filtriert es, wäscht es mit Wasser und trocknet, Schmelzpunkt 153 bis 157⁰C; [x]l³ = +92,3° (in Chloroform), _e^^Ihano1 = 17590, ;_NujoI bei 5,98; 6,25; 6,18 und 10,88 μ.A solution is added: of 2.3 g of 20j3-hydroxy-pregnen-S ^ one in 16 ml of anhydrous pyridine at -30 ° C. with stirring, dropwise with a 20% solution of nitrosyl chloride in anhydrous pyridine. Each drop is decolorized until all of the alcohol has reacted, after which the addition of another drop of the nitrosyl chloride solution causes the solution to remain blue. The stirring is continued for a few minutes, then 170 ml of ice water are added, the 3-keto-4 ^ pregnen-20 /? - nitrite formed precipitating out. It is filtered, washed with water and dried, melting point 153 to 157 ⁰ C; [x] l ³ = + 92.3 ° (in chloroform), _e ^ ^Ihano1 = 17590,; _NujoI at 5.98; 6.25; 6.18 and 10.88 µ.

Elementaranalyse:
gefunden
C = 72,94%; H = 9,01 %; N = 4,26%.Elemental analysis:
found
C = 72.94%; H = 9.01%; N = 4.26%.

500 ml einer 3%'gen Lösung von 3-Keto-4-pregnen-20/3-nitrit in wasserfreiem Benzol werden 5% Stunden in einem Eisbad mit einer 2Ö0-Watt-Quecksilberdampflampe bestrahlt, während man Stickstoff durch die Lösung bläst. Dann wird das Lösungsmittel durch einen Luftstrom bei Zimmertemperatur entfernt, und das zurückbleibende stark gefärbte Öl wird an 600 g FlorisiT chromatographiert. Mittels Äther/Benzol (5:95) entfernt man eine unpolare Substanz, die sich papierchromatographisch wie Progesteron verhält. Weitere Eluate (Äther/Benzol 10:90) bestehen zum Großteil aus dem eingesetzten 20/3-Hydroxy-4-pregnen-3-on. Nachdem man durch Erhöhung des Ätheranteils im Benzol auf 30 % die Polarität des Elutionsmittels gesteigert hat, wird das gewünschte 3-Keto-18-oximino-20/?-hydroxy-4-pregnen isoliert und aus Essigester sowie anschließend aus Aceton umkristallisiert, Ausbeute etwa 15%. Schmelzpunkt 242 bis 243°C, [*]? = +154,2°, ε%Τ^Μο1 = 16800, A_Nu)ol bei 2,85; 3,14; 6,05; 6,18 und 10,75 μ; . 5<>500 ml of a 3% solution of 3-keto-4-pregnen-20/3 nitrite in anhydrous benzene are irradiated for 5% hours in an ice bath with a 20 watt mercury vapor lamp while nitrogen is blown through the solution. The solvent is then removed by a stream of air at room temperature, and the strongly colored oil that remains is chromatographed on 600 g of FlorisiT. Ether / benzene (5:95) is used to remove a non-polar substance which, according to paper chromatography, behaves like progesterone. Other eluates (ether / benzene 10:90) largely consist of the 20/3-hydroxy-4-pregnen-3-one used. After increasing the polarity of the eluent by increasing the proportion of ether in the benzene to 30%, the desired 3-keto-18-oximino-20 /? - hydroxy-4-pregnene is isolated and recrystallized from ethyl acetate and then from acetone, yield approx 15%. Melting point 242 to 243 ° C, [*]? = + 154.2 °, ε% Τ ^Μο1 = 16800, A _{Nu) ol} at 2.85; 3.14; 6.05; 6.18 and 10.75 µ; . 5 <>

Elementaranalyse:
gefundenElemental analysis:
found

C = 73,01%; H = 9,34%; N = 4,29 %.C = 73.01%; H = 9.34%; N = 4.29%.

Das genannte 18-Oxim zeigt Progestationalwirksamkeit und ist auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von 3-Keto-18,20/3-dihydroxy-4-pregnen von praktischem Interesse.The mentioned 18-oxime shows progestational efficacy and is also useful as an intermediate for the preparation of 3-keto-18,20 / 3-dihydroxy-4-pregnen Interest.

Example 5

o/f-Hydroxy-li-oximino-cholestanO/f-acetat
Man behandelt eine Lösung von 7,85 g 3/?-Acetoxy-6/3-hydroxycholestan in 80 ml trockenem Pyridin mit Nitrosylchlorid-Gas bei —20°, bis die Farbe dero / f-Hydroxy-li-oximino-cholestanO / f-acetate
A solution of 7.85 g of 3 /? - acetoxy-6/3-hydroxycholestane in 80 ml of dry pyridine is treated with nitrosyl chloride gas at -20 ° until the color of the

60 Reaktionslösung bleibend Orange-Braun ist. Durch Hinzufügen von Wasser und Filtration erhält man Cholestan-3/3-acetat-6/3-nitrit, welches' nach Umkristallisation aus Methanol-Methylenchlorid 7,08g reines Nitrit mit Schmelzpunkt 152 bis 153°, [<x]_D = — 31^C (c = 0;56), v£^h _a'_x ^oroiormr = 1745,. 1660 und: 1625 cm-¹ hat. 60 reaction solution remains orange-brown. By adding water and filtration, cholestane-3/3-acetate-6/3-nitrite is obtained, which after recrystallization from methanol-methylene chloride 7.08 g of pure nitrite with a melting point of 152 to 153 °, [<x] _D = -31 ^C (c = 0; 56), v £ ^h _a ' _x ^oroiormr = 1745 ,. 1660 and: 1625 cm- ¹ has.

Elementaränalysei ■'-' 'Elemental analysisi ■ '-' '

berechnet für C₂₉H₄₉O₄N:calculated for C ₂₉ H ₄₉ O ₄ N:

C = 73,21%; H = 10,38%; O=13,45%;C = 73.21%; H = 10.38%; O = 13.45%;

N =2,94%;.
gefundenN = 2.94% ;.
found

C = 73,23%; H = 10;36%; O = 13,01%;C = 73.23%; H = 10, 36%; O = 13.01%;

N = 2,74%:N = 2.74%:

Man unterwirft eine 10°/oige Toluollösung von Cholestan-S/S-acetat-ojS-nitrit einer 4stündigen Photolysebehandlung. Das gebildete feste dimere 6/3-Hydroxy-W-nitroso-cholestan^/S-acetat wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen, Schmelzpunkt 180 bis 181° C, viii = 3550 und 1740 cm-¹, X_max = 293 πιμ (in Methanol; nur schwach löslich). Das Dimere wird in Isopropylalkohol unter Rückflußkühlung: erhitzt). Das so erhaltene o/S-Hydroxy-W-oximinocholestan-3/?-acetat hat nach Umkristallisation aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 180 bis 181°, [x]_D = —17° (c = 0,71), v™_x ^r = 3300, 3200, 1740, 1660 und 1242 cm-¹.A 10% toluene solution of cholestane-S / S-acetate-ojS-nitrite is subjected to a photolysis treatment for 4 hours. The solid dimeric 6/3-hydroxy-W-nitroso-cholestane ^ / S-acetate formed is filtered off and washed with acetone, melting point 180 to 181 ° C, viii = 3550 and 1740 cm ^-1 , X _max = 293 πιμ (in Methanol; only slightly soluble). The dimer is refluxed in isopropyl alcohol: heated). The o / S-hydroxy-W-oximinocholestane-3 /? - acetate obtained in this way has, after recrystallization from acetonitrile, a melting point of 180 to 181 °, [x] _D = -17 ° (c = 0.71), v ™ _x ^r = 3300, 3200, 1740, 1660 and 1242 cm- ¹ .

Elementaranalyse:Elemental analysis:

berechnet für C₉H₄₉O₄N:calculated for C ₉ H ₄₉ O ₄ N:

C = 73,21 %; H = 10,38%; N = 2,94%;
gefundenC = 73.21%; H = 10.38%; N = 2.94%;
found

C = 73,27%; H = 10,41%; N = 3,01%.C = 73.27%; H = 10.41%; N = 3.01%.

Dieses Oxim ist als Zwischenprodukt von praktischem Interesse: Man kann es z. B. mit salpetriger Säure in das 6,19-Halbacetal des 6/9-Hydroxy-19-oxocholestan-3/3-acetats überführen, aus dem man durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid das 3/3,6/3, 19-Trihydroxycholestan erhält. Dieses ist zur Herabsetzung des Serumcholesterinspiegels brauchbar.This oxime is useful as an intermediate Interest: You can z. B. with nitrous acid in the 6,19 hemiacetal of 6/9-hydroxy-19-oxocholestane-3/3-acetate transfer, from which by treatment with lithium aluminum hydride the 3 / 3.6 / 3, 19-trihydroxycholestane is obtained. This is for belittling the serum cholesterol level useful.

Claims

Patent claims:

1. Procedure for the rearrangement of nitrites from 1 / S-, 2ß-, Aß-, 6/3, Iß-, 11 «-, 11 /? -, 15s-, 18-, 19-, 20a-, 20 / J- or 24-hydrpxysteroids, characterized in that a nitrite of a hydroxysteroids is converted into monomeric or dimeric nitroso compounds or oximes by irradiation with ultraviolet light which contains at least one emission band which corresponds to the absorption range of the nitrite group or comes close to it, and optionally subsequent heating and then isolating the compounds so produced.

2. The method according to claim 1, characterized in that one for irradiation ultraviolet Light in the wavelength range from about 3400 to 4000 Å is used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that a solvent is used that is essentially free of water and dissolved molecular oxygen.