DE1442227A1 - Process for two- or multi-stage continuous biotransformation and / or biosynthesis - Google Patents

Process for two- or multi-stage continuous biotransformation and / or biosynthesis

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DE1442227A1
DE1442227A1 DE19651442227 DE1442227A DE1442227A1 DE 1442227 A1 DE1442227 A1 DE 1442227A1 DE 19651442227 DE19651442227 DE 19651442227 DE 1442227 A DE1442227 A DE 1442227A DE 1442227 A1 DE1442227 A1 DE 1442227A1
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DE
Germany
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stage
biosynthesis
microorganisms
medium
biotransformation
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DE19651442227
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Vladimir Munk
Jan Ricica
Fencl Dr Zdenek
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Czech Academy of Sciences CAS
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Czech Academy of Sciences CAS
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Description

Γ ' , ' 3 HANNOVi*Γ ',' 3 HANNOVi *

ΐ . Α1ΜΙΤ»Α··1 a· · TIlIfON 1)41)0 1449227ΐ. Α1ΜΙΤ »Α ·· 1 a · · TILIFON 1) 41) 0 1449227

10. θ. 196510. θ. 1965

Anmelden cfeskoaloveaak* aJtadeinie vfo» Prah» Mein Zeiohent 9878 Dr. «T# /Login cfeskoaloveaak * aJtadeinie vfo »Prah» My Zeiohent 9878 Dr. «T # /

"Verfahren swr zwei - oder mehrstufigen kontiaultrlioheii Biotraneforma-bion und / oder"Procedure swr two- or multi-stage kontiaultrlioheii Biotraneforma-bion and / or

Di· Brfittdtt&g betrifft ein Verfahren aur mehrstufigen kontinuierlichen Biatraneformation und / oder Biosynthese in flüaeigeiA I&hrtioden mit Hilfe von Mikroorganismen. Das Verfahren der Erfindung kann bei der Erzeugung von mikrobialen ; Magaen, von Antibiotika« verschiedenen organischen Säuren, Aminosäuren und ähnlichen Stoffen verwendet werden.Di · Brfittdtt & g relates to a process for multistage continuous biatreformation and / or biosynthesis in FlüaeigeiA I & hrtioden with the help of microorganisms. The method of the invention can be used in the production of microbial; Magaen, organic acids different from antibiotics, Amino acids and similar substances are used.

Die kontinuierliche Kultivierung von Mikroörgifnismen wird bisher haupli^ohlich bei der ffa^rikation oder ,Herstellung von miteroliialer Hasse angewendet. Im »alia, dais die Yerdünnuagagteohwindigkeit kleider iß% ale 'die Bjaximale Wuchagesch\findigk,#i-| 4er MikrifOrganismen» verläuft die Kultivierung ohne BeiQhwefdejft und (I·!1 for^ang geht kontinuierlich und re~ vor aiohu. Wenn} aber keine aiikrobiale Maaae, son-The continuous cultivation of microorganisms has hitherto mainly been used in the process of making or producing miteroliial hatred. In the »alia, dais die Yerdünnuagagageo speed clothes eat% ale 'die Bjaximale Wuchagesch \ resourceful, # i- | 4-microorganisms "the cultivation proceeds without aiqhwefdejft and (I ·! 1 for ^ ang goes continuously and re ~ before aiohu. If} but no aiicrobial maaae, but

. -. ί · t BAD ORIGINAL. -. ί · t BAD ORIGINAL

ÖO9804/I037ÖO9804 / I037

dern andere fredtskt#f ss,B« #ittfeiotikaf ge*lfl«e organische Säuren oder .Aaixtoilüraii fcevgea-fcalit we*aijii,jtett:etelleii siolx. bei dar Erwägung 'aonwierigkeiten ein* <Ii« gadurob verursacht- BiUd9- 3δ«β üi® optimalen Bedingungen-fttr- di@ Bildung des gevfUnaolit·» Svodukt·« njLQbtthe other fredtskt # f ss, B «#ittfeiotika f gel * lfl« e organic acids or .Aaixtoilüraii fcevgea-fcalit we * aijii, jtett: etelleii siolx. When considering difficulties, a * <Ii «gadurob causes- BiUd 9 - 3δ« β üi® optimal conditions-fttr- di @ formation of the gevfUnaolite · »Svodukt ·« njLQbt

Mikpo©3?ga»iemea öiiit undMikpo © 3? Ga »iemea öiiit and

it der 'Synthese der iroättfeW-niQlt-t in mit der fuoftigeäahwia&igkelt men steht«it is the synthesis of the iroättfeW-niQlt-t in with the fuoftigeäahwia & igkelt men «

den Aibai'üstieüiiigungen icann es Synthese de· Produktes iä allen Phasen dee Wuehees der Kultur kommen· So $.B· häufen sich manoiie Sukleinl)»»aa in den gellen in der Berbertfituagaphase der KulbiviejEung mi$ »/oliei es att einer auuciiutaea Konzentration der lukleinsauren «yet in der ejqje4eatiftlen Piiase dea Wuoh»®£i kei^.-fe. Deaiööganitber häufen itloh in dtr stafienören ibas© "bö^tisuate Art#Ä Ton Antibiotika und auoh gorfiuae"' orgsuiieone Sk wi» SitVQnenettare, an,Aibai'ustieüüüungen I can come to the synthesis of the product in all phases of the whees of the culture. So $ .B manoiie Sukleinl) »» aa in the gels in the Berbert fituagaphase of the cultivation with $ »/ oliei it at an auuciiutaea concentration the lucleic acid "yet in the ejqje4eatiftlen Piiase dea Wuoh" ® £ i kei ^ .- fe. Deaiöganitber accumulate itloh in dtr stafienören ibas © "bö ^ tisuate Art # Ä Ton antibiotics and auoh gorfiuae"'orgsuiieone Sk wi »SitVQnenettare , on,

aHgeaifoen."bekannten kontinuierlichen irnaasee, lie aiii der Anwendung des QhemoetAte "beruhen,· kßimen nioht eile Stadien der Wttohöku*?e der Kulturea r«»rodusijren und nur. üoloha ihagan veiden Χϋ at gehalt en* die langsaner aind als der iuaxiMulö Witbhw« torn Standpunkt der ShyoiologiiaHgeaifoen. "known continuous lake irnaa, lie aiii based on the application of the QhemoetAte, · kßimen nioht hurried stages of the Wttohöku *? e of the Kulturea r «» rodusijren and only. üoloha ihagan veiden Χϋ at content s * die langsaner aind as the iuaxiMulö Witbhw «torn standpoint of the Shyoiologii

»09804/1037»09804/1037

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

, -1, -1

U42227U42227

If fcultur mau allerding· dieees Gebiet aiölit iti&er 9j-Bildung β ine a beütittuaten fur fermentative Proeöeee die Sturidenlalatung der EreeugiWlg iron Je- #0ndern mich aas Srreiohen einer bee^i«aten Kon-ΑβΑ Produkte·, die für deft naohfoliftiden Xeo-If fcultur mau however, this area aiölit iti & er 9 j-formation β ine a beütittuaten for fermentative Proeöeee the Sturidenlalatung der EreeugiWlg iron each- # 0 change me aas series of an impressive Kon-ΑβΑ products · that for deep naohfoliftiden Xe

notwendig iit r bei dem ei gewöhriUöh »ti ferlueten de« froduktt» im ferm»nti#xt»n Medium kWmt* Ton 3tanlpuiii£t K^im ein einstufiger, kajitinuiirlioher nur In Ausnahmefällen bei'riedigen, da dae reehterkalten der ^ewuneohten Aktlfltkt der Fällen völlig UiUüöglioh let. Beinecessary iit r with the ei gewöhriUöh »ti ferlueten de« froduktt »in the ferm» nti # xt »n medium kWmt * tone 3tanlpuiii £ t K ^ im a single-stage, kajitinuiirlioher only in exceptional cases satisfied, since the reehter cold of the unwanted acts of the cases completely UiUüöglioh let. at

kbu.ien in der reiten Arbeiteetttf«kbu.ien in the riding work area "

i : ι Ii: ι I

eolohÄ Bedingungen raprolu^iert werden» dl# den Bedingungen, weXoUe ίίι einer itationlU»·» &&*· Bohen. Bin »oloiiee ?erfflihÄ fcantt 8ur HereteX^sin« Yoa eoüiedeneti Antibiotika, ß.B. von feneotXlin y#t*|iiA·* werden« Im Öheiaeetaten lcUiineft äedooh nicht ftlle ai*|tnlg»n »aehet» ed,indungen reproduetwt terdeni dtait dti^ ittkröorganlemia die UUQaete Äk^lvi4?Mi In einem 4er etgonentialen iuehe^bAee ^tepr^liilie^' ItiMlium »uiwiieea, da e> : bei der ^OBUW^ia Art Aer ^tlvieraag Ä einer toe-j ^lil ! eolohÄ conditions are raprolu ^ iert »dl # the conditions, weXoUe ίίι an itationlU» · » && * · Bohen. Am "oloiiee? ErfflihÄ fcantt 8ur HereteX ^ sin" Yoa eoüiedeneti antibiotics, ß.B. from feneotXlin y # t * | iiA · * “In the Öheiaeetaten lcUiineft äedooh not ftlle ai * | tnlg» n »aehet» ed, indungen reproduetwt terdeni dtait dti ^ ittkröorganlemia die UUQaete Äk ^ lvi4? Mi In a 4er etentialhe ^ bee ^ tepr ^ liilie ^ 'ItiMlium »uiwiieea, da e>: at the ^ OBUW ^ ia kind Aer ^ tlvieraag Ä a toe-j ^ lil !

808004/1037808004/1037

bei einer üölcnen Verdünnungsfceeoüwindigkelt, die der maximalen, spezifischen Wuclisgetsuiiwindirikeit entspricht. Demgegenüber ist es bei einer turpidostatiachen Art der feegulierung nicht möglich die Dichte der Population wegen der Trübung im Medium zu regulieren, insbesondere nicht in einem nichtfiltriertem Medium, Ausserdem ändert sich beim türpidoata"tieoiien Verfahren dauernd der Durchfluss" des Mediums,' was an die Re&u:.ierung erhöhte Ansprüche stellt.'at an oil dilution rate which corresponds to the maximum, specific growth rate. In contrast, it is not possible to regulate at a turpidostatiachen type of feegulierung the density of the population because of the turbidity in the medium, in particular not in a nichtfiltriertem medium addition "continuously the flow tieoiien method" changes when türpidoata of the medium 'which the Re & u: .ierung makes higher demands. '

Der vorliegexiden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Nachteile der "bekannten Verfuhren zu be&eitigen. ·The present oxide invention is based on the object Disadvantages of the "known methods to be eliminated. ·

Das Wesen der Erfindung ist eine zwei - Ovxer Mehrstufige kontinuierliche, submerse Biotransfornauion und / oder Bioeynthese in flüssigem Nährboden auf der Basis von aüüimilierbaren Konlenstofi', Stickstoff und änor^aniöo^en Salzen mit Hilfe von Mikroorganismen, bei weJ.cu.en der -üüil-.Mioe /λιοgegorene Ht.hrbodün νου. aex* eraben oxa zur vorletzten Feruentationsstufe in aie nachfolgende Pei-mentationeatufd geführt wird, in uie neuer ITuhrboden au^eoetzt -./irä. In die ssweixe bis letzte F^rmontaaionoLiUife ..i-'d oeo3DtiJieniaiIö du,a Substrat zuges-it/zt, dau den Praour^or den Eudprö^ukteti entnfc.lt·The essence of the invention is a two - Ovxer multistage continuous, submerged biotransfornauion and / or bioeynthesis in a liquid culture medium on the basis of aüüüüimilbaren Konlenstofi ', nitrogen and änor ^ aniöo ^ en salts with the help of microorganisms, with weJ.cu.en the - üüil-.Mioe / λιοgegorene Ht.hrbodün νου. aex * eraben oxa to the penultimate fermentation stage in which the subsequent pei-mentationeatufd is carried out, in uie new clock bottom au ^ eoetzt -./irä. In the ssweixe to the last F ^ rmontaaionoLiUife ..i-'d o e o 3DtiJieniaiIö you, a substratum zuges-it / zt, last den Praour ^ or den Eudprö ^ ukteti entfc.lt

Die nacntrut.liche Zuführung uet; tribc^en k diuiua gemüse der Eriindung in uie zv/site. und uio ..eiaereu Süufei. .-.ann i:it ei-The nacntrutical feeding uet; tribc ^ en k diuiua vegetables of the Invention in uie zv / site. and uio ..eiaereu Süufei. .-. ann i: it a-

- 5 09804/.1037 - 5 09804 / .1037

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

ner physiologisch altern Stufe, da3 ist eine Kultur und Phase des verlangsamten Wuohaes, in die Phaae des exponentialen Wuohsea übergeführt und in diesem Stadium dauernd erhalten werden. Es können ao die Bedingungen für jine ■ maximale Aktivität der Kultur geacnaffen -werden, welohe einhellige und auch iüenrzellige Mikroorganismen im Stadium des exponentialen Wuchuea haben. Die dauernde Inokulation der zweiten Fermentationsatufe aua dem ersten Tank schlieast gleichzeitig auch daa Ausschweben der Mikroorganismen aua und eriaüglicht in dar zeiten Feriaentationastufe, dasu die Verdunnungageachwindigkeit beliebig eiüt,öo-teilt werden kann. Eine erhöhte VordLuniungageuchwindi^keit erhüht wohl die Stuiiuenl:3a.dtung der Einrichtung, gleichzeitig fuhrt aie zu •jiner Erniedrigung der Konzentration dea Produkten, ao daas in ga./ijyen ffällen eine dritte, eventuell noch eine weitere Stufe eingeschaltet v/erdexi muaa, in der aich daa .Produkt konzentriert und daa üubatrat beaaer ausgenutzt wird, ao daea die Verluste an Substrat im Abfall vernachläsaigbar sind. Die meiiratufiöe Kultivierung nit dem Zui'luaa von friticneia lltfdiUiu in die av/eibe Stufe ist auch daim von Vorteil, \feim ua ttio'u. un die iraxiafonuierung von gevviaaen Stufen han-' delt oder um Uie Ausnutzung eines bejtiüüauen Subatrates, daa ala Präoupor -dea Erzeagnisaea dient, daa gegen die KuIcur toxidoh isj. Der Zu^at« aiuja fur die Mikrporgunismen toxischen Sioffea in uie era te fferaentatioxufcbaee utellkAt a physiologically older stage, there is a culture and phase of the slowed-down Wuohaes, into which the phases of the exponential Wuohsea are transferred and are permanently preserved in this stage. The conditions for maximum activity of the culture can also be created, which unanimous and also intercellular microorganisms have in the stage of exponential growth. The continuous inoculation of the second fermentation stage in the first tank also closes the floating of the microorganisms and enables during the feriaentation stage that the rate of dilution can be divided as desired. An increased prevalence of prospecting inclination increases the stuiiuenl: 3a. Attentiveness of the facility, at the same time it leads to a lowering of the concentration of the products, ao daas in ga./ijyen a third, possibly a further stage is switched on v / erdexi muaa, In the aich daa .Produkt is concentrated and because üubatrat beaaer is exploited, ao daea the losses of substrate in the waste are negligible. The meiiratufi ö e cultivation with the Zui'luaa of friticneia lltfdiUiu in the av / eibe stage is also advantageous here, \ feim ua ttio'u. The iraxiafonuierung of gevviaaen stages is concerned or about the exploitation of a bejtiüüau subatrate, since a pre-opor-the archeagnisaea serves, since against the culture toxidoh isj. The additive for the microorganisms toxic Sioffea in uie er te fferaentatioxufcbaee utellk

909804/1037 ,. ,909804/1037,. ,

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

den Wuchs der Mikroorganismen 'alii, oder ermöglicht die Bildung ihrer Beaiatenz gegen die toxiaohen Stoffe, wodurch die Bedingungen der Syntheae geändert odtr in gewiesen fällen die Syntheae völlig verhindert ,/ird. Die gemeiuaame Zuruhrung dea Subatratea mit nichtadaptierten MikroorganiSiKen d.ua der eraten Stufe in die zv/eite Permentationeabux'e aniOglicht einen kontinuierlichen Prozess,the growth of the microorganisms ' alii, or enables the formation of their resistance to the toxic substances, whereby the conditions of the syntheae changed or in certain cases the syntheae completely prevented. The common supply of the subatratea with non-adapted microorganisms of the first stage in the second / second permeation allows a continuous process,

1.1.

Oxydation von Sorbitol zu Sorboae jidt Hilfe des AoetobaoterOxidation of sorbitol to Sorboae with the help of the Aoeto robot

Als Ausiaaiiodi.ivjdiuiii vmrde eixi Sorbitolboden enthaltend 20 °/o Sorbibol, 0,3 1° com ^teap, 0,1 $ Hefeaxtrafct, 0,15 $ Dinatriuiuphoa^hat und 2 ?j NatriuiiJcarbünat verv/endet. In den erbten Fermentator, der mit einer Kultur von Aoetobaoter auboxydana geimpft war, wurde das Aua^angbitudiuai mit einer Y.erdüimungüge£ichwindigkeit von ca 0,1 - 0,11 iugeaetist, \/obei der angdfuhrbä Stamid daa Sorbitol hiit 90 - 95 °/o ausnützte. Das vergorene Medium geueinuam mit den Milcroorganiamen xlüda in die zweite I;.3rvuntationastufe, in die gleichzeitig neuea Subatrat zugooeazt //urde, so dass die gesamte Veraumiungügeaciv/iiwiö^eit in diener Stufe 0,45 betrug.· Das Sorbitol v/urde i...it maximaler Geucl'.»;indiglceit v oxydiert, es war dedoch nuoh οine gewiaae Hange niohtoxyrAs Ausiaaiiodi.ivjdiuiii eixi Sorbitolboden vmrde containing 20 ° / o Sorbibol, 0.3 1 ° com ^ TEAP, 0.1 $ Hefeaxtrafct, 0.15 $ ^ Dinatriuiuphoa has and 2? J NatriuiiJcarbünat verv / ends. In the inherited fermenter, which was inoculated with a culture of Aoetobaoter auboxydana, the Aua ^ angbitudiuai was eaten at a rate of about 0.1-0.11, while the angdfuhrbä stamid daa sorbitol was 90-95 ° / o took advantage of it. The fermented medium together with the Milcroorganiamen xlüda in the second I ; .3rvuntationastufe, zugooeazt in the same neuea Subatrat // urde, so that the entire Veraumiungügeaciv / iiwiö ^ ince was in servant level 0.45 · The sorbitol v / urde i ... it maximum Geucl '';.. Indiglceit v oxidized , it was dedoch nuoh οine gewiaae slope niohtoxyr

909804/1037909804/1037

BADBATH

4ibrtts Sorbitol in ablaufenden Medium. Es wurde darum 4ibrtts sorbitol in draining medium. It was about that

J : in den Erzaugungaprozeas noch eine dritte Stufe mit derJ : A third stage with the in the Erzaugungaprozeas

' gleiohen Verdünnungsgeeohwindigkeit, d.i. 0,45 einge-'The same rate of dilution, i.e. 0.45 in

schaltet. In den drei Fsriaentatoren mit einer (JesamtkapaeitUt von 5 hl vnirdeii bei einer Stundenerzeugung von 0,45 hl in 24 Stunden 10,8 hl vergorenes SL.dium enthaltend oa 19 i> Sorbos.e 'erzeugt. Hierdurch ,/urde die gefordttte Durohgürung dea Mediums erreicht, Ao dase die Ausbeute an Sorbose 98 $ dee in Verarbeitung ^enonuuenen Borbitols erreich"!*·switches. In the three Fsriaentators with a (JesamtkapaeitUt of 5 hl vnirdeii with an hour production of 0.45 hl in 24 hours 10.8 hl fermented SL.dium containing 19 i> Sorbos.e 'produced Medium reached, Ao that the yield of sorbose 98 $ dee in processing ^ enonuenen Borbitols achieved "! * ·

2. Auafülirungabeiepiel2. Complete the game

Produktion von Glukooxydaee mit Hilfe dee SohimiuelptlzeeProduction of glucooxydaee with the help of the Sohimiuelptlzee

AepergilluB uiger duroh kontinuierliche Kultivierung«AepergilluB uiger duroh continuous cultivation «

Der Permameiitatiürijtank fUr die kontinuierliche Kultivierung /urde mit oiiieiu einfachen Melausemediuni gefüllt, d.i. uit einer Rdbeninelauee mit einem pH 6,0 und einem frookeiigehcilt von 8 ■/», worauf mit einem vegetativem Inokuiat dea Schim eljjüises Aapergillus aiger geimpft ♦lurde. Die maxii^alö epezifieche Aktivität der Glukoseoxydaoe, d.i. aie liu-nge des Enzyms in g in der Trockensubatanz v/urde j.i ainer VürdvLuiUn^sgeaüiOTindiL-.eit von 0,08 erreicht, wobei eine maximale Vifuchaseuohwiiidigl.eit . der Kultur erreicht /urde, wkhi-ünd "bei niod igerer.'Ver-The permeability tank for continuous cultivation / was filled with oiiieiu simple Melausemediuni, i.e. uit a rdbenine lavage with a pH 6.0 and a frookeiigehcilt from 8 n / », followed by a vegetative Inokuiat dea Schim eljjüises Aapergillus aiger vaccinated ♦ lurde. The maximum specific activity of glucose oxide, i.e. the length of the enzyme in g in the dry substance v / urde j.i ainer VürdvLuiUn ^ sgeaüiOTindiL-.eit of 0.08 reached, with a maximum vifuchaseuohwiiidigl.eit . of culture reached / urde, wkhi-ünd "at niod igerer.'Ver-

die e^e^i-.'iaohe Aktivität deathe e ^ e ^ i -. 'iaohe activity dea

: -· ■■■■· ■ 8 : - · ■■■■ · ■ 8

908804/1037908804/1037

5 '5 '

• γ• γ

ijli 'herunteröuäik. Um ein Ausschwemmen . der ,Kulturen "bei dieser Geschwindigkeit aes Zulauf eß Eu verliiiiderii und um die Stundenleistung der Einrichtung nicht herabzusetzen, vmrde in den Arbeitsprozess eine zweite i1 armentationestufö mit einem selbständigen Zulauf deß Substrates eingeschaltet.ijli 'downöuäik. To a washout. the, cultures "aes at this speed feed ESS Eu verliiiiderii and the hourly output of the device does not decrease, vmrde in the working process a second i 1 armentationestufö with an independent feed Dess substrate turned on.

Die Geschwindigkeit dea Zulaufes in die erste Fermentationsstufe %¥ur&e auf 0,04 - 0,05 erniedrigt» wodurch die Gefahr des Ausschwenüaens beseitigt und gleichzeitig auch die spezifische Aktivität des Enzyms herabgesetzt vmrde. Die Zuleitung in die zweite lermentationsatufβ ward* aiif 0,12 - 0,14 eingestellt, das ist mehr als das Maximum, so dass es zu einem teilv/eisen weiteren Anhäufen der Mlkroorganismen, hohen Steigerungen und Stabilieierungen der spezifischen Aktivität des Inzyiwi kern* Im Vergleich mit einer einmaligen, einstufigen Kultivierung zeigte die einstufige kontinuierliche Kultivierung eine Produktivität von mehr als 80 f>\ eine sweietuflge kontinuierliche Kultivierung hatte eine Produktivität ve» mehr ale 300 Si.''-..·*The rate of the feed into the first fermentation stage is reduced to 0.04-0.05, which eliminates the risk of exhaustion and at the same time also reduces the specific activity of the enzyme. The feed into the second lermentation stage was stopped * aiif 0.12-0.14, which is more than the maximum, so that there is a partial further accumulation of the microorganisms, high increases and stabilizations of the specific activity of the incubator * Im unique compared to a one-step cultivation showed the single-stage continuous cultivation productivity of more than 80 f> \ a sweietuflge continuous cultivation had a productivity ve »more ale 300 Si .''- .. · *

3. AusführungöbeiBpiel ·3. Execution

Bildung" von Eibonakleiasäure (BHK) und Ag»iir*oilrl^b^l|iFormation "of Eibonacleic Acid (BHK) and Ag» iir * oilrl ^ b ^ l | i

mit Hilfe von E.eöli S bei kontiimteriioker Kultivierung*with the help of E. eöli S in continuous cultivation *

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

In den zwei Torhergehenden Auaführungöbeis^ielen wurden Arbeitarorjängt dargestellt, bei denen bei allen Arbeite- ' atufen ein Medium gleicher Zusammensätzung augesatzt wurde. Das Torliegende Auflführungsbeispiel fuhrt" ein Verfahren an, bei welchem daa in die erste Fermeutationastufe eingeführte Medium Tom Medium in der zweiten farmentationsatufe inIn the two previous versions, Work areas are shown in which in all work- ' Atufen a medium of the same composition was added. The goal-lying performance example leads to "a procedure, at which daa introduced the first level of Fermeutation Medium Tom Medium in the second farmentation stage in

seiner Zuaammtnsetzung unterschiedlich ist. Das Medium in , der «raten tarmentationsstufe hatte folgende Zuaammenset- · aunfi einen M4neraXboden enthaXtend 0,04 Mol Glukose, 0,1 EoI Phoephatpuffer mit einem pH 7,4, 0,02 Mol Ammonits composition is different. Tarmentationsstufe advise the medium in which "had the following Zuaammenset- · aunfi a M4neraXboden enthaXtend 0.04 moles of glucose, 0.1 EoI Phoephatpuffer with a pH 7.4, 0.02 mol Ammon a-lf 0,01 MoX latriumohlorid« 0,02 MoX Magneuiumaulfat,a-lf 0.01 MoX latrium chloride «0.02 MoX magnesium sulfate,

5.ΧΦ1*5 MoX Oiäüiumohlorid, XO*5 MoX ferroeulfat, weiter5.ΧΦ 1 * 5 MoX Oiäüiumohlorid, XO * 5 MoX ferroeulfat, further

einf fleitehfcouillion enthaltend 0,8^ Baotopepton, 0,03 4^^ν^£Τό9^ * Das Medium aus dar zweiten !fermentations-•tut· beatiSUt au· «iner Pleieohpeptonbouillon und aua ein·» MintraXboden von der gleichen Juaammenaetzung wit der der t*igt*& lermentationaetufβ. A fleitehfcouillion containing 0.8 ^ Baotopepton, 0.03 4 ^^ ν ^ £ Τό9 ^ * The medium from the second fermentation • does · beatiSUt au · «iner Pleieohpeptonbouillon and also a ·» MintraXboden of the same Juaam wetting with the der t * igt * & lermentationaetufβ.

'·■■■■ ' 2'· ■■■■' 2

De» Mine**Xtoden wurde weit tr noch 5.X0"* MoX 6^-AaauraoiX lugtaetat» !»oh Brhöhen de» TtrdünnttBgageaehirindigktit dureh SafUltt Ton friaohtn Suliatrat in die zweit» »armen- 'iiföwmafyik mt 0,8 *rl wtttdt in der Bouillon d« öehaXt an 111 iA^U*rt**art*p* der Balrterisn auf 30 * er-Wfo*. »Äflwtod· in deir tr alien fermentations·*^ dit De »Mine ** Xtoden was still far from 5.X0" * MoX 6 ^ -AaauraoiX lugtaetat » !» Oh Brhöhen de »TtrdünnttBgageaehirindigktit through SafUltt Ton friaohtn Suliatrat in the second» »poor- 'iiföwmafyik mt 0.8 * r l wtttdt in the bouillon d «öehaXt an 111 iA ^ U * rt ** art * p * der Balrterisn on 30 * er-Wfo *.» Äflwtod · in deir tr alien fermentations · * ^ dit

- XO -- XO -

909804/1037 BADORKäNM.909804/1037 BADORKäNM.

"keit von 0,5 gezüchtet, die sich der maximalen Wachs-ge- · sohwin&igkeit näherte, ohne dass es hierbei zu einer wesentlichen Erniedrigung der Konzentration der Zellen kam* Die Geschwindigkeit der Synthese der BUK vurde durch dia inhibierende Wirkung des 6- Azauracil "bedeutend herabgesetzt f weil die Geschwindigkeit der Synthese dee Aaauräailribosicls dsr Geschwindigkeit der Synthese der ENK entsprach und das* Maximum bei einer Terdüiiiiungsgeschwindig*~ keit um 0,6 erreichte. "speed of 0.5 grown, which approached the maximum wax speed without resulting in a significant decrease in the concentration of the cells. significantly reduced because the speed f of the synthesis dee Aaauräailribosicls dsr speed of synthesis of the ENK corresponded * and the maximum at a Terdüiiiiungsgeschwindig * ~ ness of 0.6 minutes.

Das Verfahren gemäss der Erfindung kann "bei der Erzeugung Ton mikrabialen l^i^sen, von Antibiotika, verschiedenen organischen Säuren, Aminosäuren und ähnlichen Stoffen wendet werden»The method according to the invention can "in the production Sound micrabial l ^ i ^ sen, of antibiotics, various organic Acids, amino acids and similar substances are used »

Claims (1)

10. 8. 1965August 10, 1965 Anmelden Ceai-Oalo/änska akaueiiie ved, Pralia Mein Z.iehen: 9876 Dr. J.'/ HuSign in Ceai-Oalo / änska akaueiiie ved, Pralia My draw: 9876 Dr. J. '/ Hu PatentansprücheClaims .•!Verfahren zur zwei - und mehr stufigen kontinuierlichen, submereen Biotranaformation und / oder Biosynthese in flüssigem H^hrboden auf der Basis von assimilierbarem ; Kohlenstoff, Stickstoff uiid^organiacheii Salzen mit Hilfe von Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, dass der teilweise vergorene Hährbo&en aas der ersten und | vorletzten Fermentationsstufe in die nachfolgende Permentationsstufe, der neuer lOirbo&en zugesetzt ./ird, geführt wird.. •! Process for two- and more-stage continuous, submereen biotransformation and / or biosynthesis in liquid hearing soil based on assimilable; Carbon, nitrogen uiid ^ organiacheii salts using of microorganisms, characterized in that the partially fermented Hährbo & en aas of the first and | penultimate fermentation stage in the following permentation stage, the new lOirbo & en added ./ird, led will. 2» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in die zweite und letzte fermentationsstufe benenfalls ein Substrat, enthaltend den Precursor des Endproduktes, iäugesetst wird.2 »Method according to claim 1, characterized in that that in the second and last fermentation stage if necessary, a substrate containing the precursor des End product, is eyed. 9O9804/10379O9804 / 1037
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