Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-steroiden
Es wurde gefunden-, daß die therapeutisch wertvollen 16-Methyleri-
Steroide durch Behandlung der entsprechenden 16ct, 17x-Oxido-16ß=
methyl-steroide mit miridestens'katalytischen Mengen 'einer
starken
Säure oder einer Lewis-Säure erhalten werden können.
Diese Reaktion ist von grundlegender Bedeutung. Insbesondere
ist
es überraschend, daß bei der Behandlung von 16ct, 17ct-Oxido-16ß-
methyl-steroiden mit Säuren nicht die entsprechenden 16-t.17-Di`-
hydroxy-16-methyl-steroide gebildet werden, sondern direkt
Steroide
mit einer exocyclischen Methylengruppe am C-Atom@°1'6@.und4einer
alphaständigen 'Hydroxylgruppe am C-Atom .17"
-werden,
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren
zur
Herstellung von 16-Methylen-steroiden,-das darin be.st.eht,
daß man
ein 16a, 17d-Oxido-16ß-methyl-steroid durch Behandlung mit
min-_
destenskatalytisch wirkenden Mengen einer starken Säure oder
einer lewis-Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
in-,
das entsprechende 16-1.iethylen-17c(-hydroxy-steroid überführt.
Als Säuren kann man für-die Aufspaltungsreaktion nach der Erfin-
dung vorzugswese@Minerals#äürsn-*Wie--2:°-B. S;ehwefelsäur-e,
Salz.=.
säure-; --Bromwa-sserstoffsäure- etc.__,. -v Sehr gut, geeignet
sihd atih-A11@1:öder- .Aryl.sulf_an:@tren ,f :.; i ns.be @,ondere
g .-_moluol-
sulfonsäure. Die Säuren können sowohl in sehr geringen, z.
B.
katalytisch wirkenden Menöen, als auch in molaren oder überschüs-
.
eigen Mengen angewendet werden.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels durchgeführt. Als -Lösungsmittel -sind z. B.Yer-
wendbar: Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Iaopropanol,-
Butanol, tert.-Butanol oder Amylalkohol, Kohlenwasserstoffe
wie
Benzol oder Toluol,. chlorierte. Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlor-
kohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichloräthan,
ferner
Aether wie Dimethyläther oder-DiäthylKther:, oder Ester wie-Essig--:
säuremethyl-.oder -äthylester oder Keton-wie.-Aceten oder Methyl--
äthyl-keton,.aber auch Eisessig und.Acetanhydrid.:Grundsätzlich.-.
sind alle diejenigen. Lösungsmittel.verwendbar, die-mit dem
als
Ausgangsmaterial eingesetzten 16a,i7a-Oxido-i6ß`-methyl--steroid-
sowie dem-entstehenden 16-blethylen=17a-hydroxy-steröid nicht
re-a=-
gieren und das: Ausgangssteroid wenigstens in geringem-Maße
lösen-:
Das verfahren nach -der Erfindung ist allgemein anwendbar.
' Die als'--
Ausgangsmaterial @verwendeten 1-6a,17a-Oxido-1-6ß-methyl@sterä-ide-können
der - Testän-', Östrän=, Pregnan- oder "Androstan-Re:%e 'arge-
hören und in den verschiedensten Stellen funktionell substituiert
sein sowie eine Doppelbindung oder mehrere Doppelbindungen
ent-
halten. Z. B. können sieh Sauerstoffunktionen an den C -Atomen
3,
11, 20 und/oder 21 befinden. Iialogenatome können an den C
-Atomen
2, 4, 6, 9 und 21 stehen, Doppelbindungen können sich befinden
zwischen den C-Atomen 1 und 2, 3 und 4, 4 und 5, 5 und 6, 6
und 7 .
und 9 und 11. Alkylgruppen können an den C -Atomen 2 und 6
stehen.
Nach der Erfindung kann man aus den entsprechenden 16a,17a-Oxid-o-
16ß-methyl-steroiden z. B. die folgenden 16 Methylen-stbroide
her-
stellen: 16-Iiethylen-5-pregnen-3ß,17a-diol-20-on-3-acetat,
16- `
Methylen-4-pxegnen-17a-ol-3,20-dion, 6a-Fluor-16-methylen-4-preg-
nen-17a-ol-3,20-dion, 6ß-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-
dion, 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17a-diol-20-on-acetat usw.
Die Reaktionszeiten für die Umsetzungen nach der Erfindung
liegen
zwischen wenigen Minuten und etwa 6 Stunden. In der Regel benötigt
man eine Reaktionszeit von 1 - 4 Stunden.- Die Umsetzung führt
man
zweckmäßigerweiee in der Wärme, z. B. durch Kochen des Reaktionsgemisches
am Rückfluß, durch. Man kann aber die Aufspaltung auch durchführen, indem man das
Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur einige Tage stehen läßt.Process for the production of 16-methylene steroids It has been found that the therapeutically valuable 16-methyleri-
Steroids by treating the corresponding 16ct, 17x-Oxido-16ß =
methyl steroids with strongest 'catalytic amounts'
Acid or a Lewis acid can be obtained.
This response is fundamental. In particular is
it is surprising that in the treatment of 16ct, 17ct-Oxido-16ß-
methyl steroids with acids not the corresponding 16-t.17-di`-
Hydroxy-16-methyl-steroids are formed, but steroids directly
with an exocyclic methylene group on the carbon atom @ ° 1'6 @ .and4einer
alpha 'hydroxyl group on the carbon atom .17 "
-will,
The invention accordingly provides a method for
Production of 16-methylene steroids, -that consists in the fact that one
a 16a, 17d-oxido-16ß-methyl-steroid by treatment with min-_
least catalytically active amounts of a strong acid or
a Lewis acid in the presence of an inert solvent in,
the corresponding 16-1.iethylen-17c (-hydroxy-steroid transferred.
The acids can be used for the splitting reaction according to the invention
dung vorzugswese @ Minerals # äürsn- * As - 2: ° -B. Sulfuric acid, salt. =.
acid-; - hydrobromic acid etc .__ ,. -v Very good, suitable
sihd atih-A11 @ 1: öder- .Aryl.sulf_an: @tren, f:.; i ns.be @, ondere g.-_ moluol-
sulfonic acid. The acids can be used both in very low levels, e.g. B.
catalytically active menus, as well as in molar or excess.
own quantities can be used.
The reaction is expediently in the presence of an inert
Solvent carried out. As -solvents -are z. B.Yer-
reversible: alcohols such as methanol, ethanol, propanol, iaopropanol, -
Butanol, tert-butanol or amyl alcohol, hydrocarbons such as
Benzene or toluene ,. chlorinated. Hydrocarbons such as tetrachloride
carbon, chloroform, methylene chloride or dichloroethane, furthermore
Ethers such as dimethyl ether or diethyl ether:, or esters such as vinegar--:
acid methyl or ethyl ester or ketone such as acetene or methyl
ethyl ketone, .but also glacial acetic acid and.acetic anhydride .: Basically.-.
are all those. Solvent.usable that-with the as
Starting material used 16a, i7a-Oxido-i6ß`-methyl - steroid-
as well as the resulting 16-blethylene = 17a-hydroxy-steroid not re-a = -
yaw and that: solve the initial steroid at least to a small extent-:
The method according to the invention is generally applicable. 'As'--
Starting material used 1-6a, 17a-oxido-1-6ß-methyl @ sterä-ide-can - Testän- ', Östrän =, Pregnan- or "Androstan-Re:% e' arge
hear and functionally substituted in various places
as well as one or more double bonds
keep. For example, you can see oxygen functions on the C atoms 3,
11, 20 and / or 21 are located. Iialogenatoms can be attached to the C atoms
2, 4, 6, 9 and 21 stand, double bonds can be
between the carbon atoms 1 and 2, 3 and 4, 4 and 5, 5 and 6, 6 and 7.
and 9 and 11. Alkyl groups can be on the C atoms 2 and 6.
According to the invention, from the corresponding 16a, 17a-oxide-o-
16ß-methyl steroids e.g. B. the following 16 methylene stbroids
sites: 16-ethylene-5-pregnen-3ß, 17a-diol-20-one-3-acetate, 16- `
Methylene-4-pxegnen-17a-ol-3,20-dione, 6a-fluoro-16-methylene-4-preg-
nen-17a-ol-3,20-dione, 6ß-fluoro-16-methylene-4-pregnen-17a-ol-3,20-
dione, 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17a-diol-20-on-acetate etc.
The reaction times for the reactions according to the invention are
between a few minutes and about 6 hours. Usually needed
a reaction time of 1 - 4 hours.- The reaction is carried out
expediently in the warmth, e.g. B. by refluxing the reaction mixture by. However, the splitting can also be carried out by letting the reaction mixture stand for a few days at room temperature.
Das Verfahren nach der Erfindung stellt eine völlig neue Methode zur
Einführung einer exocyclischen Methylengruppe in Steroide dar und bedeutet gegenüber
den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-steroiden einen wesentlichen
technischen Fortschritt, da die Anzahl der benötigten Reaktionsstufen wesentlich
geringer ist, als die bei den bekannten Verfahren-(vgl. z. B.. US-Patente 2 865
808 und 2 902 4.83) und die erhaltenen Ausbeuten um ein Vielfaches größer sind als
die Ausbeuten, nach den in den genannten US-Patentschriften beschriebenen Verfahren.The method according to the invention represents a completely new method
Introduction of an exocyclic methylene group into steroids and means opposite
the previously known processes for the production of 16-methylene steroids an essential
technical progress, as the number of reaction stages required is essential
is less than that of the known processes (see, for example, US Patents 2,865
808 and 2 902 4.83) and the yields obtained are many times greater than
the yields according to the processes described in the cited US patents.
Die als Ausgangsmaterial benötigten 16d., 17&.-Oxido-16ß-methyl
Steroide sind nach bekannten Methoden durch Epoxydierung der zu Grunde liegenden
16-Methyl-16-dehydro-steroide zugänglich.
Beispiele:
1. 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17d.-diol-20-on-3-acetat
Eine Lösung von 9,3 g 16cL,17&-Oxido-16ß-methyl-5-pregnen-
3ß-ol-20-on-3-acetat (I) in 250 ml wasserfreiem Benzol wird
nach Zugabe von 650 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden unter
kontinuierlicher Wasserabscheidung am Rückfluß erhitzt. Die
benzolische Lösung wird anschließend zuerst mit 5 yiger Na-
triumhydrogencarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und
eingedampft. Der bräunliche kristalline Rückstand schmilzt
bei 187 --1930, Durch Umkristallisieren aus Methanol
erhält
man reines 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17d-diol-20-on-3-acetat
vom Schmp._196 - 198o; («-)D - 1400 (Chloroform).
2. 16-Methylen-4-pregnen-17a.-ol-3,20-dion
10 g 16oC,17d.-Oxido-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion und 680
mg
p-Toluolsulfonsäure werden in 300 ml Benzol unter kontinuier-
licher Wasserabscheidung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann
wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Aus dem
erhaltenen. Rückstand wird durch Umkristallisieren aus viel
PIethanol reines 16-IYiethylen-4-pregnen-17c4-ol-3,20-dion
vom
Schmelzpunkt 221. - 223o erhalten. (d.)D - 10,70 (Chloroform).
i< max 240 - 241 m-#Z, E = 17 300.
3. 6&-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17oL-ol=3,20-dion
13 g 6ol-Fluor-16d1,17d-oxido-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion
und 430 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 1300 ml Benzol 4
Stunden unter kontinuierlicher Wasserabscheidung am Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wird wie unter 1 aufgearbeitet und der
erhaltene Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Das reine
6d- Fluör-16-methylen-4-pregnen-17al-ol-3,20-dion schmilzt
bei
206 - 208o. (d.)n - 16,0o (Chloroform). A max 235 m-kZ, C =
15 950.
4. 6ß-Fluor-16-methylen=4-pregnen-17a(-ol-3,20-dion
Eine Lösung von 3,2 g 6ß-Fluor-16d, 17oG-oxido-16ß-methyl-
pregnan--l#C-o1-3,20-dion und 25 mg p-Toluolsulfonsäure.in
650 ml Benzöl wird unter kontinuierlicher Wasserabscheidung
6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann wie üblich aufgear-
beitet. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristal-
lisiert. Das reine 6ß-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a(Tol-
3,20-dion schmilzt bei 253 - 2550. (af,) D -
90,6' (Chloroform).
A1 max 232 gi, = 13 700.
5. 16-Methylen-5-pregnen-3ß; 17oG-diol-20-on-3-acetat
5 g 16ß-Methyl-16C>4 17oC-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
werden in 300 m1 Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zu-
gabe von 0,25 g p-Toluolsulfonsäure=5 Stunden am Rückfluß
erhitzt und dann in 2 1 Wasser eingegossen. Der Niederschlag
wird abgesaugt, getrocknet und mit 50 m1 Essigsäureanhydrid
und 50 ml Pyridin 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lö-
sung wird dann in 1 1 Wasser eingegossen, das rohe 16-Methy-
len-5-pregxlen-3ß, 17o(--diol-20-on-3-acetat abgesaugt, getrock-
net und aus Methanol umkristallisiert.
6. 16-Methylen-5-pregnen-3ß, 17cG-di.ol-20-on-3-.acetat
Die Lösung von 5 g 16ß-Methyl-16dC, 1'hC-oxido-5-pregnen-3ß-ol-
20-on-acetat in 50 m1 Dioxan wird mit 0,1 ml konzentrierter
Schwefelsäure versetzt, 1 Stunde auf-1000 erhitzt und dann
in 1 1 Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt
und aus Methanol umkristallisiert. _.
7. 16-Methylen-5-pregnen-3ß, 17d,-diol-20-on-3-acetat
Die Lösung von 2 g 16ß-Methyl-16,d#, 17d'oxido-5-pregnen-3ß-ol-
20-on-acetat in 2.0 ml.Dioxan wird nach Zugabe-von 0,1 g Ben-
zolsulfonsäure 5 Stunden zum Sieden erhitzt und dann in Was-
ser eingegossen. Der Niederschlag wird nach dem Absaugen aus,
Methanol umkristallisiert.
B. 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17d.-diol-20-on-3-acetat 2 g 16ß-Methyl-16,9",17c.-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
werden in 80 ml Eisessig unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von
0,3 ml einer 5,6 %igen (18,2 mg) Lösung von Salzsäure in Eisessig 48 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen und dann in Wasser eingegossen. Der ausgeschiedene
Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert.The 16d., 17 & .- Oxido-16ß-methyl steroids required as starting material can be obtained by known methods by epoxidizing the underlying 16-methyl-16-dehydro-steroids. Examples:
1. 16-methylene-5-pregnen-3β, 17d.-diol-20-one-3-acetate
A solution of 9.3 g of 16cL, 17 & -Oxido-16ß-methyl-5-pregnen-
3ß-ol-20-one-3-acetate (I) in 250 ml of anhydrous benzene
after adding 650 mg of p-toluenesulfonic acid for 2 hours
continuous water separation heated under reflux. the
benzene solution is then first with 5 yiger Na-
trium hydrogen carbonate solution, then washed with water and
evaporated. The brownish crystalline residue melts
at 187-1930, obtained by recrystallization from methanol
pure 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17d-diol-20-one-3-acetate
from m.p._196 - 198o; («-) D - 1400 (chloroform).
2. 16-methylene-4-pregnen-17a.-ol-3,20-dione
10 g 16oC, 17d.-Oxido-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dione and 680 mg
p-Toluenesulfonic acid are dissolved in 300 ml of benzene under continuous
Licher water separation heated under reflux for 4 hours. then
is, as described in Example 1, worked up. From the
received. The residue is obtained by recrystallizing from a lot
Ethanol pure 16-ethylene-4-pregnen-17c4-ol-3,20-dione from
Melting point 221-2230 obtained. (d.) D - 10.70 (chloroform).
i <max 240 - 241 m- # Z, E = 17 300.
3. 6 & -Fluoro-16-methylen-4-pregnen-17oL-ol = 3,20-dione
13 g of 6ol-fluoro-16d1,17d-oxido-16β-methyl-4-pregnen-3,20-dione
and 430 mg of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 1300 ml of benzene 4
Hours with continuous water separation under reflux
heated. The solution is worked up as under 1 and the
residue obtained recrystallized from ethanol. The pure
6d-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17al-ol-3,20-dione melts at
206 - 208o. (d.) n - 16.0o (chloroform). A max 235 m-kZ, C = 15 950.
4. 6β-fluoro-16-methylene = 4-pregnen-17a (-ol-3,20-dione
A solution of 3.2 g of 6ß-fluoro-16d, 17oG-oxido-16ß-methyl-
pregnan - l # C-o1-3,20-dione and 25 mg p-toluenesulfonic acid.in
650 ml of benzene oil is continuously separated from the water
Refluxed for 6 hours and then worked up as usual
works. The crystalline residue is recrystallized from methanol
lized. The pure 6ß-fluoro-16-methylene-4-pregnen-17a (Tol-
3,20-dione melts at 253-2550. (Af , ) D - 90.6 ' (chloroform).
A1 max 232 gi, = 13 700.
5. 16-methylene-5-pregnen-3 [beta]; 17oG-diol-20-on-3-acetate
5 g of 16β-methyl-16C> 4 17oC-oxido-5-pregnen-3β-ol-20-one acetate
are dissolved in 300 ml of methanol. The solution will be
addition of 0.25 g of p-toluenesulfonic acid = 5 hours under reflux
heated and then poured into 2 l of water. The precipitation
is suctioned off, dried and with 50 ml acetic anhydride
and heated 50 ml of pyridine on the steam bath for 1 hour. The Lö-
solution is then poured into 1 liter of water, the crude 16-methyl
len-5-pregxlen-3ß, 17o (- diol-20-one-3-acetate sucked off, dried
net and recrystallized from methanol.
6. 16-methylene-5-pregnen-3β, 17cG-di.ol-20-one-3-acetate
The solution of 5 g of 16ß-methyl-16dC, 1'hC-oxido-5-pregnen-3ß-ol-
20-on acetate in 50 ml of dioxane is concentrated with 0.1 ml
Added sulfuric acid, heated to-1000 for 1 hour and then
Poured in 1 l of water. The precipitate is filtered off with suction
and recrystallized from methanol. _.
7. 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17d, -diol-20-one-3-acetate
The solution of 2 g of 16ß-methyl-16, d #, 17d'oxido-5-pregnen-3ß-ol-
20-on-acetate in 2.0 ml. Dioxane is added after adding 0.1 g of ben-
zolsulfonic acid heated to boiling for 5 hours and then in water
poured in water. The precipitate is extracted from,
Recrystallized methanol.
B. 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17d.-diol-20-one-3-acetate 2 g 16ß-methyl-16.9 ", 17c.-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20- on acetate are dissolved in 80 ml of glacial acetic acid with warming. After the addition of 0.3 ml of a 5.6% strength (18.2 mg) solution of hydrochloric acid in glacial acetic acid, the solution is left to stand for 48 hours at room temperature and then poured into water The precipitate which has separated out is recrystallized from methanol.
9. 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17j(-diol-20-on-3-acetat Die Lösung von
2 g 16ß-Methyl-16",X,17cf--oxido-5-pregnen-3ßol-20-on-acetat in ,20 ml wasserfreiem
Chloroform, die 18,2 mg Salzsäure enthalten, wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und
danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus reinem 16-Methylen-5-pregnen-3B,17d-diol-20-on-3-acetat.9. 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17j (-diol-20-one-3-acetate The solution of
2 g of 16β-methyl-16 ", X, 17cf - oxido-5-pregnen-3βol-20-one acetate in, 20 ml of anhydrous
Chloroform containing 18.2 mg of hydrochloric acid is refluxed for 1 hour and
then evaporated to dryness. The residue consists of pure 16-methylene-5-pregnen-3B, 17d-diol-20-one-3-acetate.
10. 16-Methylen-4-pregnen-17@-x#o1-3,20-dion Die Lösung von 2 g 16ß-Methyl-16c@,17d-oxido-4-pregnen-3,20-dion
in 20 ml wasserfreiem Benzol, die 21,3 mg Salzsäure enthalten, wird 6 Stunden am
Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird
aus Methanol umkristallisiert.10. 16-methylene-4-pregnen-17 @ -x # o1-3,20-dione The solution of 2 g of 16ß-methyl-16c @, 17d-oxido-4-pregnen-3,20-dione
in 20 ml of anhydrous benzene, which contain 21.3 mg of hydrochloric acid, is 6 hours on
Heated to reflux and then evaporated to dryness. The residue obtained is
recrystallized from methanol.
11. 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17o@-diol-20-on-acetat Die Lösung von
5 g 16ß-Methyl-16d,1U-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat wird in einem Gemisch aus
300 ml Aether und 100 ml Benzol mit 15,5 m1 einer 14,45 %igen Lösung von wasserfreier
p-Toluolsulfonsäure in Aether versetzt und 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Dann wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 200
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Methanol aufgeschlemmt und
das reine 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17oK--diol-20-on-acetat abgesaugt.
12. 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17aL-diol-20-on-acetat
1 g 16ß-Methyl-16pC-917£Loxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
wird in 10 ml Benzol gelöst und mit 0,036 m1 Bortrifluorid-
Aetherat versetzt. Nach 16 ständigem Stehen bei Raumtempe-
ratur wird die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydrogen-
carbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge-
dampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
13. 16-Methylen-5-pregnen-3ß.17ai#-diol-20-on-acetat
2 g 16ß-Methyl-16c4,17ocoxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,05 ml einer 70 %igen
Perohlorsäure 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird
in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und aus
Methanol umkristallisiert.
14. 16-Methylen-5-pregnen-3B.179-diol-20-on-acetat
2 g 16ß-Methyl-16o417d-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
werden mit 0,1 g Methansulfonsäure in 60 ml-Benzol 3 Stun-
den unter kontinuierlicher Wasserabscheidung am Rückfluß
gekocht. Die Lösung wird mit wässriger Natriumhydrogencar-
bonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
15. 16-Methylen-5-pregnen-3ß.17aG-diol-20-on-acetat
2 g 16ß-Methyl-16d,17oc-ogido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
werden in 20 ml Benzol, die 21 mg Bromwaseerstoff enthalten,
2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird eingedampft
und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
16. 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17o(-diol-20-on-3-acetat Die Lösung
von 2 g 16ß-Methyl-16ot,17ct oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat in 45 ml wasserfreiem
Essigester, die 18 mg Salzsäure enthalten, wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und
dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von rohem 16-Methylen-5-pregnen-3ß,17o@-diol-20-on-3-acetat
wird aus Methanol umkristallisiert.11. 16-Methylen-5-pregnen-3ß, 17o @ -diol-20-one-acetate The solution of 5 g 16ß-methyl-16d, 1U-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-one-acetate 15.5 ml of a 14.45% solution of anhydrous p-toluenesulfonic acid in ether are added to a mixture of 300 ml of ether and 100 ml of benzene and the mixture is left to stand for 60 hours at room temperature. Then, it is evaporated under reduced pressure at a bath temperature of 20 0 to dryness. The residue is suspended in 25 ml of methanol and the pure 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17oK - diol-20-one acetate is suctioned off. 12. 16-methylene-5-pregnen-3β, 17aL-diol-20-one acetate
1 g of 16β-methyl-16pC-917 £ Loxido-5-pregnen-3β-ol-20-one acetate
is dissolved in 10 ml of benzene and 0.036 ml of boron trifluoride
Aetherat added. After 16 permanent standing at room temperature
temperature, the solution is treated with an aqueous sodium hydrogen
carbonate solution and water, washed, dried and concentrated
steams. The residue is recrystallized from methanol.
13. 16-methylene-5-pregnen-3β.17ai # -diol-20-one acetate
2 g of 16β-methyl-16c4,17ocoxido-5-pregnen-3β-ol-20-one acetate
are dissolved in 20 ml of dioxane and 0.05 ml of a 70%
Perchloric acid refluxed for 1 hour. The solution will be
Poured in water, the precipitate sucked off and off
Recrystallized methanol.
14. 16-methylene-5-pregnen-3B.179-diol-20-one acetate
2 g of 16β-methyl-16o417d-oxido-5-pregnen-3β-ol-20-one acetate
are mixed with 0.1 g methanesulfonic acid in 60 ml benzene for 3 hours
those with continuous water separation under reflux
cooked. The solution is mixed with aqueous sodium hydrogen
washed, dried and evaporated bonat solution and water.
The residue is recrystallized from methanol.
15. 16-methylene-5-pregnen-3β.17aG-diol-20-one acetate
2 g of 16β-methyl-16d, 17oc-ogido-5-pregnen-3β-ol-20-one acetate
are in 20 ml of benzene, which contain 21 mg of hydrogen bromide,
Boiled under reflux for 2 hours. The solution is evaporated
and the residue is recrystallized from methanol.
16. 16-methylene-5-pregnen-3ß, 17o (-diol-20-one-3-acetate The solution of 2 g of 16ß-methyl-16ot, 17ct oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-one- acetate in 45 ml of anhydrous ethyl acetate containing 18 mg of hydrochloric acid is refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness. acetate is recrystallized from methanol.
17. 16-Methylen-5-pregnen-3ß.17cx-diol-20-on-3-acetat 2 g 16ß-Methyl-16o.,17a-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat
werden in 40 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,22 ml einer 8,2
%igen Salzsäurelösung in Aceton 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne
eingedampft.17. 16-Methylen-5-pregnen-3ß.17cx-diol-20-one-3-acetate 2 g of 16ß-methyl-16o., 17a-oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-one-acetate
are dissolved in 40 ml of acetone. The solution is after adding 0.22 ml of an 8.2
% hydrochloric acid solution in acetone heated under reflux for 2 hours and then to dryness
evaporated.
18. 16-Methylen-4-pregnen-17d-ol-3.20-dion Die Lösung von 2 g 16ß-Methyl-16cr,17Cr-oxido-4-pregnen-3,20-dion
in 20 ml Chloroform, die-21,4 mg Salzsäure enthalten, wird 16 Stunden am Rückfluß
erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert
und ergibt reines 16-Methylen-4-pregnen-17Gx-o1-3,20-dion.18. 16-Methylen-4-pregnen-17d-ol-3.20-dione The solution of 2 g of 16β-methyl-16cr, 17Cr-oxido-4-pregnen-3,20-dione
in 20 ml of chloroform containing -21.4 mg of hydrochloric acid is refluxed for 16 hours
heated and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methanol
and gives pure 16-methylene-4-pregnen-17Gx-o1-3,20-dione.
Bei Verwendung von Aceton oder Essigester als Lösungsmittel beträgt
die Reaktionszeit nur 2 Stunden.
19. 6ß Fluor-16-methylen-pregnan=3ßy5a,17a-triol-20-on-3
acetat,
21 g 6ß-Fluor-16ß-methyl-16a,17a-oxido-pregnan-3ß,5a-diol-20-
on-3-acetat werden in 1,5 1 Benzol gelöst. Nach Zugabe von
o .750 mg p-Toluolsulfonsäure wird die Lösung 2 Stunden unter
Verwendung eines lYasserabscheiders am Rückfluß erhitzt und
dann auf 0 0 abgekühlt. Das ausgeschiedene 6ß-Fluor-l6-methylen-
pregnan-3ß,5a,17a-triol-20-on-3-aceta.t schmilzt nach einmaligem
Umkristallisieren aus Methanol bei 237 - 239o, (a)D -
115,3'
(Chloroform).
20. 16-Methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-aceta.t
Die Lösung von 2,3 g 16D Methyl-16a,17a-oxido-4-pregnen-21-ol-
3,20-dion-acetat in 50 ml Essigester, die etwa 2,5 mg
Salzsäure
enthalten, wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt und dann zur
Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton
-
umkristallisiert. Schmp. 162 - 1630; (a)D + 51,50 (Chloroform),
max 240, 5 . mj., _ 17000.
21. 16-Meth,,ylen-4-pregnen-17a;21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
5 .g 16ß-biethyl-16a,17a--oxido-4-pregnen-21-ol.3,11,20-trion-
21-acetat werden in 500 ml Essigester, die etwa 50 mg Salzsäure
enthalten, gelöst. Nach vierstündigem Erhitzen am Rückfluß
wird
die Lösung eingeengt und das-ausgeschiedene 16-Methylen-4-
pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat aus Aceton um-
kristallisiert. Schmp. 213 - 2140, (a)D + 140° (Dioxan),
?'Max 237 mp, g = 16900.
22. 16-Methylen-4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20=dion-21-acetat
Die Lösung von 4,5 g 16B Methyl-16a,17a-oxido-4-pregnen-11ß,
21-diol-3,20-dion-2l-acetat in 500 ml Essigester, die etwa
'50 mg Salzsäure enthalten, wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt
und dann eingeengt. Das ausgeschiedene 16-Methylen-4-pregned--
11Be17a,21-triol-3,20-dion-21-aoetat wird abgesaugt und aus
Aoeton umkristallisiert. Schmp. 218 - 2200, (a)D + 900
(Chloroform),-?# malx 242, 5- mp, = 17200.
2lrdiol-3,20-dion-21 -acetat
23. 16-Methylen-4,9(1i)-pregnadien-17a,
2 g 16ß-Methyl-16a,17a-oxido-4,9(11)-pregnadien-2i-ol-3,20-
dion-#21-acetat und 150 mg p-Toluolsulfonsäure werden in
300 ml
Benzol gelöst. Unter kontinuierlicher Wasserabscheidung wird
2 Stunden am:Rückfluß erhitzt, dann wie in Beispiel 1 aufge-
arbeitet und aus Aceton umkristallisiert. Schmp. 215 - 2170,
(a)D + 510 (Chloroform), X Max 238,5 mja, F,=
16800.
.
24. 9a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-11ß,17a,21-triöl-3,20-diön-
21-acetat
Die Lösung von 1,8 g 9a-Fluor-16ß-methyl-i6a,17a-oxido-4-
pregnen-11ß,21-diol-3,20-dion-2l-acetat in 50 ml Dioxa.n
wird
nach Zugabe von 0,1 g m-Benzoldisulfonsäure 45 Minuten zum
Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen in 500 ml yfasser
einge-
gossen. Der ausgeschiedene Niederschlag von rohem'9a-Fluor-
16-methylen-4-pregnen-iiß,17a,21-triol-3,20-dion-21-aceta.t
wird abgesaugt, getrocknet und aus Aceton-Aether umkrista.lIi-
.
siert. Schmp. 209 - 211o, (a)D + 710 (Chloroform), A
Max
238 17300.
25. 9a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-iiß,17a,21-triol-3,20-dion
1,2 g 9a-Fluor-16ß-methyl-16a,17a-oxido-1,4...pregnadien-
iiß,21-diol-3,20-dion werden analog Beispiel 24 mit 0,1 g
m-Benzoldisulfonsäure in 50 ml Dioxan behandelt. Das isolierte
rohe 9a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-liß,i7a,21-triol-
3,20-dion schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester
bei 249 - 251 0,. (a)D- + 290 (Dioxan), X max 23895
mji, E=-16000.
1.26, 9a-Fluor@-l6-meth AYlen-4-preznen--iiß .17a-diol-3.20-dion
r#l o#roW rlrrnr# rW ra n - r r#rrrrrsi
Die Lösung von 15,3 g 9a-FlUor-16ß-methyl-16a,i7a-oxido-4-
pregnen-liß-ol-3,20-dion in 500 ml Dioxan wird nach Zugabe
. von 1 g m-Benzoldisulionsdure 90 Minuten zum Sieden erhitzt
und nach dem Abkühlen in 10 1 Wasser eingegossen. Der
ausge-
schiedene Niederschlag von 9a-Fluor-i6-methylen-4-pregnen-@
liß,i7a--diol-3.20-dion wird abgesaugt, getrocknet
und aus
Aceton-Aether umkristallisiert. Schmp. 247r 250o, (a)D +
530
(Aethanol), X max 238,5 mp, = 1800O.
If acetone or ethyl acetate is used as the solvent, the reaction time is only 2 hours. 19. 6ß fluoro-16-methylene-pregnane = 3ßy5a, 17a-triol-20-one-3 acetate,
21 g of 6ß-fluoro-16ß-methyl-16a, 17a-oxido-pregnan-3ß, 5a-diol-20-
on-3-acetate are dissolved in 1.5 l of benzene. After adding
o .750 mg of p-toluenesulfonic acid is the solution under for 2 hours
Heated and refluxed using a water separator
then cooled to 0 0. The excreted 6ß-fluoro-16-methylene
pregnan-3ß, 5a, 17a-triol-20-on-3-aceta.t melts after a single
Recrystallize from methanol at 237 - 239o, (a) D - 115.3 '
(Chloroform).
20. 16-methylene-4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione-21-aceta.t
The solution of 2.3 g of 16D methyl-16a, 17a-oxido-4-pregnen-21-ol-
3.20-dione acetate in 50 ml of ethyl acetate containing about 2.5 mg of hydrochloric acid
are heated to boiling for 3 hours and then to the
Evaporated to dryness. The crystalline residue is made from acetone -
recrystallized. 162-1630; (a) D + 51.50 (chloroform),
max 240.5. mj., _ 17000.
21. 16-Methylene-4-pregnen-17a; 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate
5 .g 16ß-bidhyl-16a, 17a - oxido-4-pregnen-21-ol.3,11,20-trione-
21 acetate are dissolved in 500 ml of ethyl acetate containing about 50 mg of hydrochloric acid
contained, solved. After refluxing for four hours
the solution is concentrated and the precipitated 16-methylene-4-
pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate from acetone to
crystallized. Mp. 213-2140, (a) D + 140 ° (dioxane),
? 'Max 237 mp, g = 16900.
22. 16-methylene-4-pregnen-11β, 17a, 21-triol-3,20 = dione-21-acetate
The solution of 4.5 g of 16B methyl-16a, 17a-oxido-4-pregnen-11ß,
21-diol-3,20-dione-2l-acetate in 500 ml of ethyl acetate, which is about
Contain 50 mg of hydrochloric acid, is refluxed for 3 hours
and then narrowed. The excreted 16-methylene-4-pregned--
11Be17a, 21-triol-3,20-dione-21-aoetat is suctioned off and out
Aoeton recrystallized. M.p. 218-2200, (a) D + 900
(Chloroform), - ? # Malx 242, 5- mp, = 17200.
2lrdiol-3,20-dione-21 - acetate
23. 16-methylene-4,9 (1i) -pregnadiene-17a,
2 g of 16ß-methyl-16a, 17a-oxido-4,9 (11) -pregnadien-2i-ol-3,20-
dione # 21 acetate and 150 mg of p-toluenesulfonic acid are in 300 ml
Benzene dissolved. With continuous water separation is
2 hours at: reflux, then heated up as in Example 1
works and recrystallized from acetone. M.p. 215-2170,
(a) D + 510 (chloroform), X Max 238.5 mja, F, = 16800.
.
24. 9a-fluoro-16-methylene-4-pregnen-11ß, 17a, 21-triöl-3,20-diön-
21-acetate
The solution of 1.8 g of 9a-fluoro-16ß-methyl-i6a, 17a-oxido-4-
pregnen-11ß, 21-diol-3,20-dione-2l-acetate in 50 ml Dioxa.n is
after adding 0.1 g of m-benzene disulfonic acid for 45 minutes
Heated to boiling and, after cooling, poured into 500 ml.
poured. The precipitated precipitate of crude '9a-fluorine
16-methylene-4-pregnen-iiß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-aceta.t
is suctioned off, dried and umkrista.lIi- from acetone-ether.
sated. M.p. 209-211o, (a) D + 710 (chloroform), A max
238 17300.
25. 9a-fluoro-16-methylene-1,4-pregnadiene-iiβ, 17a, 21-triol-3,20-dione
1.2 g 9a-fluoro-16ß-methyl-16a, 17a-oxido-1,4 ... pregnadiene-
iiß, 21-diol-3,20-dione are analogous to Example 24 with 0.1 g
Treated m-benzene disulfonic acid in 50 ml of dioxane. The isolated
crude 9a-fluoro-16-methylene-1,4-pregnadiene-liß, i7a, 21-triol-
3,20-dione melts after recrystallization from ethyl acetate
at 249 - 251 0. (a) D- + 290 (dioxane), X max 23895 mji, E = -16000.
1.26, 9a-Fluor @ -l6-meth AYlene-4-preznen - iiß . 17a-diol- 3.20- dione
r # lo # roW rlrrnr # rW ra n - rr # rrrrrsi
The solution of 15.3 g of 9a-fluorine-16ß-methyl-16a, i7a-oxido-4-
pregnen-liß-ol-3,20-dione in 500 ml of dioxane is added after addition
. heated to boiling of 1 g of m-Benzoldisulionsdure 90 minutes
and poured into 10 l of water after cooling. The excellent
Separate precipitate of 9a-fluoro-i6-methylene-4-pregnen- @
liß, i7a-diol 3.20 -dione is filtered off with suction, dried and off
Recrystallized acetone-ether. M.p. 247r 250o, (a) D + 530
(Ethanol), X max 238.5 mp, = 1800O.