DE1301315B

DE1301315B - Process for the preparation of N- [5-methyl-oxazolinyl- (2)] thiourea derivatives

Info

Publication number: DE1301315B
Application number: DEP1770247.5-4A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Alfred; Englisch; Dipl-Chem Dr Rolf; Zimmermann
Original assignee: Chemische Werke Albert
Current assignee: Hoechst AG Werk Kalle Albert
Priority date: 1963-02-06
Filing date: 1963-02-06
Publication date: 1969-08-21

Description

Es ist bekannt. 5-[Chlormethyl-oxazolinyl-( 2)]-N' - phenyl - thioharnstoff oder -allyl-thioharnstoff durch Kochen einer alkoholischen Lösung von 5-Chlormethyl-2-imino-oxazolidin mit einer äquivalenten Menge Phenylisothiocyanat oder Allylisothiocyanat unter Rückfluß herzustellen. Die gleichen Verbindungen erhält man wenn man die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt und das Reaktionsprodukt aus Alkohol umkristallisiert bzw. einige Zeit darin unter Rückfluß kocht (vgl. z. B. Liebigs Annalen der Chemie. Bd. 447 [1926], S. 259 bis 284, besonders S. 271 und 282 bis 284). Die analoge Umsetzung des 5-Methvl-2-imino-oxazolidins mit Allsl-oder Phenylsenföl ist in Liebigs Annalen der Chemie. It is known. 5- [chloromethyl-oxazolinyl- (2)] - N '- phenyl - thiourea or allyl thiourea by boiling an alcoholic solution of 5-chloromethyl-2-imino-oxazolidine with an equivalent amount of phenyl isothiocyanate or allyl isothiocyanate under reflux to manufacture. The same compounds are obtained if the reaction is carried out at room temperature carried out and the reaction product recrystallized from alcohol or some time it boils under reflux (cf., for example, Liebig's Annalen der Chemie. Vol. 447 [1926], Pp. 259 to 284, especially pp. 271 and 282 to 284). The analogous implementation of 5-Methvl-2-imino-oxazolidins with allsl or phenyl mustard oil is in Liebig's annals of chemistry.

Bd. 467 (1928). S. 240 bis 361. beschrieben. Eine antikonvulsive Wirksamkeit dieser oder verwandter Verbindungen ist dort nicht erwähnt.Vol. 467 (1928). Pp. 240 to 361. One anticonvulsant effectiveness this or related compounds is not mentioned there.

Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen hcdeutet welches dadurch gekennzeichnet ist. dal3 man 5-Methyl-2-imino-oxazolidin der Formel mit einem Alkvlsenföl der allgemeinen Formel R - N = C = S in der R die oben angegebene Bedeutung hat. in an sich bekannter Weise bei Temperaturen über etwa 40 C umsetzt oder die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt und anschließend auf Temperaturen über 40 C erhitzt.In contrast, the invention relates to a process for the preparation of N- [5-methyl-oxazolinyl- (2)] thiourea derivatives of the general formula in which R denotes an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms, which is characterized. then 5-methyl-2-imino-oxazolidine of the formula with an alcohol mustard oil of the general formula R - N = C = S in which R has the meaning given above. reacts in a manner known per se at temperatures above about 40.degree. C. or carries out the reaction at room temperature and then heated to temperatures above 40.degree.

Sofern die Senföle flüssig sind. können die beiden Komponenten ohne Lösungsmittel miteinander vermischt und unter Feuchtigkeitsausschlull umgesetzt werden: anderenfalls arbeitet man mit einem inertem über etwa 40 C siedenden Lösungsmittel. beispielsweise Benzol. Die Ausbeuten sind gut. Provided the mustard oils are liquid. can both components without Solvents mixed together and reacted with exclusion of moisture otherwise you work with an inert solvent boiling above about 40 ° C. for example benzene. The yields are good.

Wenn man in einer weiteren Abänderung des Verfahrens die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt. kann man das Reaktionsprodukt entweder aus einem Lösungsmittel oherhalb 40 C umkristallisieren oder flir sich auf Temperaturen über 40 C erwärmen. If you look at another amendment to the procedure, the implementation carried out at room temperature. you can either get the reaction product from a Solvents recrystallize above 40 C or rise to temperatures above Heat up to 40 C.

Im einzelnen seien als Reste R der Athyl-. der Propyl- und der (primär-, sekundär-, tertiär- oder iso-) Butyl-Rest genannt. In particular, the radicals R are ethyl-. the propyl and the (primary, secondary, tertiary or iso-) butyl radical called.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als Wachstumsregulatoren für Pflanzen erwendbar; außerdem sind sie antikonvulsiv wirksam. The compounds prepared according to the invention are useful as growth regulators usable for plants; they are also anticonvulsant.

So ist die nach dem Beispiel erhältliche Substanz als Muskelrelaxans den beiden besten für diesen Zweck verwendeten Produkten nämlich der 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure (Phenobarbital) und dem 5-Chlorbenzoxazolon-(2) (Chlorzoxazone), wegen ihrcs erheblich besseren therapeutischen Index überlegen.So is the substance obtainable according to the example as a muscle relaxant the two best products used for this purpose, namely 5-phenyl-5-ethylbarbituric acid (Phenobarbital) and the 5-chlorobenzoxazolone- (2) (Chlorzoxazone), because of their considerable superior to better therapeutic index.

Es ist zwar bekannt. daß 2-()xazolidone der allgemeinen Formel in der R einen gesättigten aliphatischen Substituenten bedeutet. antikonvulsiv wirken. ns ist iuch bekannt. daß bestimmte Oxazolidone, nämlich solchc die in 5-Stellung Aryloxymcthylrestc oder in 4-Stellung oder 5-Stellung aromatische Substituenten enthalten, antikonvulsiv wirksam sind (Journal American Chemical Society, Bd. 82 [1960], 5. 1166 bis 1171. und Bd. 73 [1951], 5. 95 hi 98). An der letztgenannten Stelle ist auch angegeben. daß die antikonvulsive Wirkung durch die Carbamylierung gesteigert wird. Dabei ist jedoch die Natur der Substituenten in 4- und 5-Stcllung von erheblicher Bedeutung: das Vorhandensein von einer Phenylgruppe in 5-Stellung hat sich Rir die antikonvulsive Wirksamkeit als notwendig erwiesen. Schon die Gegenwart einer zweiten Phenylgruppe bewirkt. daß die Verbindung völlig unwirksam wird. Da an der letztgenannten Stelle (Seite 96) ausdrücklich angegeben wird. daß Verbindungen. die in 4-Stellung und oder 5-Stellung aliphatische Substituenten enthalten. z. B. den 5-Chlormethylrest, entweder inaktiv oder sehr wenig wirksam sind. ist die Tatsache, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine gute antikonvulsive Wirkung zeigen. in hohem Maße überraschend.It is well known. that 2 - () xazolidone of the general formula in which R is a saturated aliphatic substituent. have an anticonvulsant effect. ns i'm also known. that certain oxazolidones, namely those which contain aryloxymethyl radical in the 5-position or aromatic substituents in the 4-position or 5-position, are anticonvulsant (Journal American Chemical Society, Vol. 82 [1960], pp. 1166 to 1171. and Vol. 73 [1951], pp. 95 hi 98). The latter is also indicated. that the anticonvulsant effect is increased by the carbamylation. However, the nature of the substituents in the 4- and 5-position is of considerable importance: the presence of a phenyl group in the 5-position has proven to be necessary for anticonvulsant activity. Even the presence of a second phenyl group causes it. that the connection becomes completely ineffective. As it is explicitly stated at the last named place (page 96). that connections. which contain aliphatic substituents in the 4-position and / or 5-position. z. B. the 5-chloromethyl radical, are either inactive or very little effective. is the fact that the compounds obtained according to the invention show a good anticonvulsant effect. highly surprising.

Versuchsbericht ?\ Es wurde bei intraperitonealer Gabe (i. p.) der Prüfsubstanz die Toxizität (als LD:1) der nach dem Beispiel erhaltenen Substanz. N-[5-Methyl-oxazohnyl-(2)]-N'-propyl-thioharnstoff, und die Wirkung auf den durch Strychnin verursachten Krampf und Tod an der Maus untersucht und mit der der beiden besten für diesen Zweck bekannten Verbindungen verglichen. und zwar mit 1. Phenobarbital und 2. Chlorzoxazone Die Wirksamkeit ergibt sich aus der folgenden Aufstellung: Therapeutischer Index. ED50 in mg/kg i.p. LD50 LD50 in ED50 mg/kg i.p. Streckkrampf Mortalität Streckkrampf Mortalität N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]- N-propyl-thioharnstoff (Beispiel). ...... 620 86 36 7,2 9 7,2 Phenobarbital . .............. 280 41 21 6,8 13,3 Chlorzoxazone.. .............. 780 145 89 5,4 8,8 B. Methodik 1. Toxizität Die LDs, wird nach B e h r e n s, vgl. z. B.Test report? \ When the test substance was administered intraperitoneally (ip), the toxicity (as LD: 1) of the substance obtained according to the example. N- [5-methyl-oxazohnyl- (2)] - N'-propyl-thiourea, and the effect on strychnine-induced spasm and death in mice and compared with that of the two best known compounds for this purpose. namely with 1. phenobarbital and 2. Chlorzoxazone The effectiveness results from the following list: Therapeutic index. ED50 in mg / kg ip LD50 LD50 in ED50 mg / kg ip Extensor mortality extensor mortality N- [5-methyl-oxazolinyl- (2)] - N-propyl thiourea (Example). ...... 620 86 36 7.2 9 7.2 Phenobarbital. .............. 280 41 21 6.8 13.3 Chlorzoxazone .. .............. 780 145 89 5.4 8.8 B. Methodology 1. Toxicity The LDs, according to B honors, cf. B.

Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmazologie. Bd. 140 (1929), S. 237, und Bd. 230 (1957), S. 55. hei intraperitonealer Verabreichung der Prüfsubstanzen bestimmt. Der 24-Stunden-Wert wird durch graphische Darstellung im Wahrscheinlichkeitsnetz berechnet. Der Wert von 620 mg/kg stellt nur ein Maß fiir die Toxizität dar. Die ED50 (effektive Dosis) von 86 bedeutet, daß bei einer Dosis von 86 mg/kg bei 50% der Tiere eine Unterdrückung des Krampfes erfolgt. Die Mortalität 36 bedeutet. daß bei einer Dosis von 36 mg/kg 50% der Tiere am Leben bleiben.Archives of Experimental Pathology and Pharmacology. Vol. 140 (1929), P. 237, and vol. 230 (1957), p. 55. when the test substances are administered intraperitoneally certainly. The 24-hour value is shown graphically in the probability network calculated. The value of 620 mg / kg is only a measure of the toxicity ED50 (effective dose) of 86 means that at a dose of 86 mg / kg, 50% of the animals a suppression of the spasm takes place. The mortality means 36. that at a dose of 36 mg / kg 50% of the animals remain alive.

2. Strychnintest Der Krampf wird durch intraperitoneale Gabe von 1.5 bis 1.6 mg kg Strychninnitrat in 0,01 5- bzw. 2. Strychnine test The spasm is caused by intraperitoneal administration of 1.5 to 1.6 mg kg of strychnine nitrate in 0.01 5- resp.

0,016%iger Lösung, die 20 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanzen erfolgt, ausgelöst. Zur Bewertung werden neben der Anzahl der mit Streckkrampf reagierenden Tiere die Mortalitätsreste innerhalb 60 Minuten herangezogen. Die ED50 wird durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz nach Darstellung der Wirkungsgeraden an Hand des Prozentsatzes der geschützten Tiere ermittelt.0.016% solution, 20 minutes after administration of the test substances occurs, triggered. In addition to the number of those who react with stretching cramps, the assessment is made Animals used the mortality residues within 60 minutes. The ED50 is through Interpolation on the probability grid according to the representation of the action line determined on the basis of the percentage of protected animals.

3. Bestimmung der Wirkungsstärke Zur objektive Erfassung der Wirkungsstärke der untersuchten Substanzen werden effektive und toxische Dosis miteinander in Beziehung gesetzt. Hierzu dient die Bestimmung des therapeutischen Index LD50/ED50, der ein Maß für die therapeutische Breite eines Pharmakons darstellt. 3. Determination of the potency For the objective determination of the potency of the substances studied, effective and toxic dose are related to each other set. This is done by determining the therapeutic index LD50 / ED50, which is a Represents a measure of the therapeutic range of a drug.

N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-N'-propyl-thioharn- stoff beeinfluBt den Streckkrampf somit günstiger als die beiden Vergleichssubstanzen und setzt die Sterblichkeit erheblich stärker herab als die beiden Vergleichssubstanzen. Die bekannten Verbindungen 5-Chlormethyl- oxazolidin-2- anilinothioformylimid und 5-Chlormethyl-oxazolidin-2-allylaminothioformylimid haben dagegen keine nennenswerte muskelrelaxierende Wirkung. N- [5-methyl-oxazolinyl- (2)] - N'-propyl-thiourine substance affects the Stretching spasm is therefore more favorable than the two comparison substances and sets mortality considerably more than the two comparison substances. The known connections 5-chloromethyl-oxazolidine-2-anilinothioformylimide and 5-chloromethyl-oxazolidine-2-allylaminothioformylimide on the other hand have no noteworthy muscle-relaxing effect.

Im folgenden Beispiel sind Teile Gewichtsteile. In the example below, parts are parts by weight.

Beispiel 4,5 Teile 5-Methyl-2-imino-oxazolidin und 4 Teile n-Propylsenföl werden in 25 Teilen Toluol aufgenommen und 2 Stunden auf 110 C erhitzt. Anschließend wird das Toluol im Vakuum abdestilliert, und man erhält 10.5 Teile eines Rückstandes. der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther im Volumenverhältnis 5:1 bei 96 bis 96,5 C schmilzt. Man erhält den N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-N'-propyl-thioharnstoff in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 67% der Thorie. Example 4.5 parts of 5-methyl-2-imino-oxazolidine and 4 parts of n-propyl mustard oil are taken up in 25 parts of toluene and heated to 110 ° C. for 2 hours. Afterward the toluene is distilled off in vacuo, and 10.5 parts of a residue are obtained. after recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether melts in a volume ratio of 5: 1 at 96 to 96.5 C. The N- [5-methyl-oxazolinyl- (2)] - N'-propyl-thiourea is obtained in the form of white crystals in a yield of 67% of theory.

Claims

Claim: Process for the preparation of N- [5-methyloxazolinyl- (2)] thiourea derivatives of the general formula in which R denotes an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms. marked by the fact that 5-methyl-7-imino-oxazolidine of the formula with an alkyl mustard oil of the general formula R - N = C = S in which R has the meaning given above, is reacted in a manner known per se at temperatures above about 40.degree. C. or the reaction is carried out at room temperature and then heated to temperatures above 40.degree.