DE1274571B

DE1274571B - Process for the preparation of water-soluble thiocarbamic acid O- [p-thioglucosido-phenyl] esters

Info

Publication number: DE1274571B
Application number: DED38484A
Authority: DE
Inventors: Dr Dieter Martin; Dr Anna Elisabeth Martini; Dr Alfred Rieche
Original assignee: Akademie der Wissenschaften der DDR
Current assignee: Akademie der Wissenschaften der DDR
Priority date: 1962-03-26
Filing date: 1962-03-26
Publication date: 1968-08-08
Also published as: DE1274571C2

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Thiocarbamidsäure-O-[p-thioglucosido-phenyljestern Es ist bekannt, zur Herstellung von bactericid, fungicid und virustatisch wirkenden Thiocarbamidsäure - O - arylestern Thiokohlensäure - O - arylesterchloride mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart eines salzsäurebindenden Mittels umzusetzen. Diese Verbindungen sind jedoch unlöslich in Wasser und haben damit nur einen begrenzten pharmazeutischen Anwendungsbereich.Process for the preparation of water-soluble thiocarbamic acid O- [p-thioglucosido-phenyljesters It is known for the production of bactericidal, fungicidal and virustatic effects Thiocarbamic acid - O - aryl esters Thiocarbonic acid - O - aryl ester chlorides with primary or secondary amines in the presence of a hydrochloric acid binding agent. However, these compounds are insoluble in water and therefore have only a limited one pharmaceutical scope.

Es wurde nun gefunden, daß man Thiocarbamidsäure-O-[thioglucosidophenyl]-ester der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, die bactericid. fungicid und virustatisch wirksam sind und wesentlich verbesserte Löslichkeitseigenschaften, besonders eine höhere Wasserlöslichkeit besitzen, erhält, wenn man das Thiokohlensäure - O - [p - tetraacetylthio - glucosidophenyl]-esterchlorid der Formel mit einem primären aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Amin im Uberschuß oder in Gegenwart eines salzsäurebindenden Mittels umsetzt und den so erhaltenen Thiocarbamidsäure-O- [p-tetraacetylthio-glucosido-phenyl]-ester durch Erhitzen mit methanolischer Salzsäure zum Sieden entacetyliert. .It has now been found that thiocarbamic acid O- [thioglucosidophenyl] ester of the general formula in which R denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical, the bactericid. are fungicidal and virustatic and have significantly improved solubility properties, especially a higher solubility in water, if the thiocarbonic acid - O - [p - tetraacetylthio - glucosidophenyl] ester chloride of the formula is obtained is reacted with a primary aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic amine in excess or in the presence of a hydrochloric acid binding agent and the thiocarbamic acid O- [p-tetraacetylthio-glucosido-phenyl] ester obtained is deacetylated by heating with methanolic hydrochloric acid to boiling. .

Als salzsäurebindendes Mittel kann man z. B. ein tertiäres Amin oder eine anorganische Base wie NaHCOg verwenden.As a hydrochloric acid binding agent you can, for. B. a tertiary amine or use an inorganic base such as NaHCOg.

Es ist bereits die Umsetzung von Acetobromglucose mit Phenolat zu einem gegen Alkalien resistenten acetylierten Phenylglucosid mit anschließender alkalischer Entacetylierung beschrieben (P. K a r r er, Lehrbuch der organischen Chemie, 1959, S. 368). Da aber bekannt ist, daß N-monosubstituierte Thiocarbamidsäureester besonders unter Einwirkung von Alkalien leicht in Senföl und die entsprechende Hydroxykomponente zerfallen (M. H. R i v i e r, Bull. Soc. chim. France, 3, 35, 837 [1906]), war das Verfahren der alkalischen Entacetylierung auf den vorliegenden Fall, bei dem ein alkalilabiles acetyliertes Glucosid vorliegt, nicht übertragbar. Es bestand somit bisher keine Möglichkeit, N-monosubstituierte Thiocarbamidsäure-O-arylester in hydrophile Verbindungen zu überführen.The reaction of acetobromoglucose with phenolate to form an acetylated phenylglucoside resistant to alkalis with subsequent alkaline deacetylation has already been described (P. Karr er , Textbook of Organic Chemistry, 1959, p. 368). But since it is known that N-monosubstituted thiocarbamic acid esters, especially under the action of alkalis, readily break down into mustard oil and the corresponding hydroxy component (MH R ivier, Bull. Soc. Chim. France, 3, 35, 837 [1906]), the method was the alkaline deacetylation to the present case, in which an alkali-labile acetylated glucoside is present, cannot be transferred. So far there has been no possibility of converting N-monosubstituted thiocarbamic acid O-aryl esters into hydrophilic compounds.

Das Verfahren der Erfindung kann man so durchführen, daß man Thiokohlensäure-O-[4-S-tetraacetyl-@-D-glucosidol-phenyl-esterchlorid mit 2 Mol f-Phenyläthylamin in den N-#)-Phenyläthyl-thiocarbainidsäure-O-[4-S-tetraacetyl-f3-D-glucosido]-phenylester überführt und anschließend mit methanolischer Salzsäure zum N - i3 - Phenyläthyl - thiocarbamidsäure-O-[4-S-E3-D-glucosido]-phenylester entacetyliert.The process of the invention can be carried out by using thiocarbonic acid O- [4-S-tetraacetyl - @ - D-glucosidol-phenyl-ester chloride with 2 moles of f-phenylethylamine into the N - #) - phenylethylthiocarbainidic acid O- [4-S-tetraacetyl-f3-D-glucosido] phenyl ester and then converted with methanolic hydrochloric acid to the N - i3 - phenylethyl - thiocarbamic acid-O- [4-S-E3-D-glucosido] -phenyl ester deacetylated.

Beispiel Herstellung der Ausgangsverbindung Mol 4-Thiol-l-hydroxybenzol-S-tetraacetyl-(3-D-glucosid und 1/jo Mol Thiophosgen, gelöst in 300m1 Chloroform, werden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 1/1o Mol NaOH als l0o/oige Lösung versetzt. Nach 1 Stunde Nachrühren wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit CaC12 getrocknet. Das ThLokohlensäure-O-[4-S-tetraacetyl-ß-D-glucosidol-phenylesterchlorid hinterbleibt nach Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum als fester, leicht gelber Rückstand; Ausbeute: 92,5°/o der Theorie.Example Preparation of the starting compound Mol 4-thiol-1-hydroxybenzene-S-tetraacetyl- (3-D-glucoside and 1 / jo mole of thiophosgene, dissolved in 300 ml of chloroform, are stirred at room temperature mixed with 1/10 mol NaOH as a 10% solution. After stirring for 1 hour, the Separated chloroform layer, washed with water and dried with CaCl2. That ThLocarbonic acid-O- [4-S-tetraacetyl-ß-D-glucosidol phenyl ester chloride remains after distilling off the chloroform in vacuo as a solid, slightly yellow residue; Yield: 92.5% of theory.

Verfahren der Erfindung Mol ff-Phenyläthylamin, gelöst in 200 ml Aceton, werden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit '/,0 Mol des rohen obenerwähnten Säurechlorids, gelöst in der entsprechenden Menge Aceton, tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde Nachrühren wird auf Eis gegossen und das alsbald erstarrende Produkt abgesaugt; sollte es ölig bleiben, wird durch Ausäthern isoliert. Nach dem Trocknen wird der N-ß-Phenyläthyl-thiocarbamidsäure-O-[4-S-tetraacetyl-ß-D-glucosido]-phenylester aus Aceton-Äther umkristallisiert; Ausbeute: 730% der Theorie. Schmp. 73 bis 75'C.The method of the invention mol ff-phenylethylamine dissolved in 200 ml of acetone, was dropwise added with stirring at room temperature with '/, 0 mole of the crude above acid chloride, dissolved in the appropriate amount of acetone. After stirring for 1 hour, the mixture is poured onto ice and the product, which soon solidifies, is filtered off with suction; should it remain oily, it is isolated by means of aether. After drying, the N-ß-phenylethyl-thiocarbamic acid-O- [4-S-tetraacetyl-ß-D-glucosido] -phenyl ester is recrystallized from acetone-ether; Yield: 730% of theory. M.p. 73 to 75 ° C.

l/lo Mol des N-ß-Phenyläthylthiocarbamidsäure-O-[4-S-tetraacetyl-ß-D-glucosido]-phenylesters werden in 360 ml Methanol gelöst, auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, mit 75 ml konz. Salzsäure versetzt und weitere 50 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit kaltem Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser werden 900% der Theorie N - ß - Phenyläthylthiocarbamidsäure O-[4-S-ß-D-glucosido]-phenylester vom Schmp. 138 bis 140°C erhalten. Die Thiocarbamidsäure - O - arylester entstehen durchweg in guter Ausbeute, sind farblose, kristalline, beständige und in Wasser lösliche, injizierbare Verbindungen. Sie zeichnen sich durch eine hactericide und stark fungicide Wirkung gegenüber Hefen und Pilzen aller Art, vor allem gegen pathogene Hautpilze aus. Die Verbindungen zeigen weiterhin eine starke virustatische Wirkung und vermögen in einer Konzentration von wenigen y/cms das Viruswachstum der lebenden Zelle zu unterdrücken, ohne diese selbst zu schädigen. Sie sind auch in der Veterinärmedizin anwendbar.1 / lo mol of the N-ß-phenylethylthiocarbamic acid O- [4-S-tetraacetyl-ß-D-glucosido] phenyl ester are dissolved in 360 ml of methanol, heated to boiling on a water bath, with 75 ml conc. Hydrochloric acid is added and the mixture is heated to boiling for a further 50 minutes. After that, will cooled, cold water was added and the precipitated product was filtered off with suction. To Recrystallization from methanol-water is 900% of theory N - ß - phenylethylthiocarbamic acid O- [4-S-ß-D-glucosido] phenyl ester of melting point 138 to 140 ° C. was obtained. The thiocarbamic acid - O - aryl esters are always produced in good yield, are colorless, crystalline, stable and water soluble, injectable compounds. You stand out by a hactericidal and strong fungicidal effect on yeasts and fungi of all Kind, especially against pathogenic skin fungi. The connections continue to show have a strong virustatic effect and can be used in a concentration of a few y / cms suppress the virus growth of the living cell without it itself damage. They can also be used in veterinary medicine.

In der nachfolgenden Tabelle ist die Grenzkonzentration für die bactericide und fungicids Wirkung des N-/:-Phenyläthyl-thiocarbamidsäure-O-[4-S-ß-D-glucosidol-phenylesters angegeben. Bakterien Hefen Pilze Formel Epidermo Mikro- Escheri Baz. Endomyces Rhodo- phyton sporum chia coli Mesenter. lactis torula interdigitale gypseum N-ß-Phenyläthyl-thiocarbamidsäure- O-[4-S-ß-D-glucosido-phenyl]-ester CHZ-CH, -NH-C S H 0 S - C 1:50000 1:50000 1:100000 1:100000 1:500000 1:500000 H-C-OH HO-C- H O H-C-OH H-C CHZOH The table below shows the limit concentration for the bactericidal and fungicidal effects of the N - /: - Phenylethyl-thiocarbamic acid-O- [4-S-ß-D-glucosidol-phenyl ester. Bacteria yeast fungi Formula Epidermo Micro Escheri Baz. Endomyces Rhodophyton sporum chia coli mesenteric. lactis torula interdigitale gypseum N-ß-phenylethyl thiocarbamic acid O- [4-S-β-D-glucosido-phenyl] ester CHZ- CH, -NH-C S. H 0 S - C 1: 50000 1: 50000 1: 100000 1: 100000 1: 500000 1: 500000 HC-OH HO-C- HO HC-OH HC CHZOH

Claims

Claim: Process for the preparation of water-soluble thiocarbamic acid O- [p-thioglucosido-phenyl] esters of the general formula in which R is an alkyl. Cycloalkyl-. Aryl or aralkyl radical means, dadurc hgekenn. that the thiocarbonic acid O - [p - tetraacetylthio - glucosido - phenyl] - ester chloride of the formula is reacted with a primary aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic amine with excess or in the presence of a hydrochloric acid binding agent and the thiocarbamic acid O- [p-tetraacetylthio-glucosido-phenyl] ester obtained is deacety lated by heating with methanolic hydrochloric acid to boiling. References considered: R. Wagner and H. Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953. No. 95; H ouben --- W ey 1. Methods of Organic Chemistry, Vol. 9. 1955, pp. 833, 890 and $ 91; P. K arrer, Textbook of Organic Chemistry. 13th edition. 1959, p. 368.