DE1266757B - Process for the preparation of delta 4-3-ketosteroids acylated in the 4- or 6-position - Google Patents

Process for the preparation of delta 4-3-ketosteroids acylated in the 4- or 6-position

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DE1266757B
DE1266757B DEF45781A DEF0045781A DE1266757B DE 1266757 B DE1266757 B DE 1266757B DE F45781 A DEF45781 A DE F45781A DE F0045781 A DEF0045781 A DE F0045781A DE 1266757 B DE1266757 B DE 1266757B
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.:Int. Cl .:

C07cC07c

Deutsche Kl.; 12 ο - 25/02 German class; 12 ο - 25/02

Nummer: 1266 757Number: 1266 757

Aktenzeichen: F 45781IV b/12 οFile number: F 45781IV b / 12 ο

Anmeldetag: 9. April 1965Filing date: April 9, 1965

Auslegetag: 25. April 1968Opening day: April 25, 1968

Die gewöhnlichen C-17-Seitenketten der Steroidhormone sind Acetyl- bzw, Hydroxyacetylgruppen. Synthesen von Steroiden, die Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppen in anderen Stellungen als an C-17 tragen, sind nur wenig beschrieben worden. So sind Steroide mit einer Dihydroxyacetongruppe an C-3 bekannt (H, B. K a g a η, A. Marquet und J. J a s q u e s, Bull. Soc. Chim. France, 1079 [I960]), ebenso Steroide mit einem Acetylrest an C-3 (R. H. Baker und E. N. Squire, J. Amer. Chem. Soc, 70, 1487 [1948]; G. Nathans ο η und O. Pi ro 1 a, Gazz. Chim. Ital., 90, 407 [1960], und frühere Arbeiten) und Steroide mit einer Hydroxyacetyl- bzw. Acetylgruppe an C-16 (D. Taub, R. D. Hoffsommer, H. L. Slates und N. L. Wen dl er, J. Org. Chem., 26, 2852 [1961], und frühere Arbeiten). Auch Steroide mit einem Acetytrest an C-2 bzw. C-4 sind beschrieben worden (A. J. M a η s ο η, F.W. Stonner, H. C. Neumann, R. G. Christiansen, R. L. Clarke, J. H. A c k e r m a η η, D. F. P a g e, J. W. D e a n, D. K. Phillips, G. O. Potts, A. Arnold, A. L. B e y 1 e r und R. O. Clinton, J. Med. Chem., 6,1 [1963]; G. J. F uj i mο t ο undR.W. Ledeen, J. Org. Chem., 29, 2059 [1964]; bzw. M, Gorod e t s k y und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc., 86, 5208, 5213, 5218 [1964]).The common C-17 side chains of steroid hormones are acetyl or hydroxyacetyl groups. Syntheses of steroids containing acetyl or hydroxyacetyl groups Carrying in positions other than C-17 have been described very little. So are Steroids with a dihydroxyacetone group at C-3 are known (H, B. K a g a η, A. Marquet and J. J a s q u e s, Bull. Soc. Chim. France, 1079 [1960]), likewise steroids with an acetyl residue at C-3 (R. H. Baker and E. N. Squire, J. Amer. Chem. Soc, 70, 1487 [1948]; G. Nathans ο η and O. Pi ro 1 a, Gazz. Chim. Ital., 90, 407 [1960], and earlier work) and steroids with a hydroxyacetyl or acetyl group at C-16 (D. Taub, R. D. Hoffsommer, H. L. Slates and N. L. Wen dler, J. Org. Chem., 26, 2852 [1961], and previous work). Steroids with an acetyl radical at C-2 or C-4 have also been described (A. J. M a η s ο η, F.W. Stonner, H. C. Neumann, R. G. Christiansen, R. L. Clarke, J. H. A c k e r m a η η, D. F. P a g e, J. W. D e a n, D. K. Phillips, G. O. Potts, A. Arnold, A. L. B e y 1 e r and R. O. Clinton, J. Med. Chem., 6.1 [1963]; G. J. F uj i mο t ο and R.W. Ledeen, J. Org. Chem., 29, 2059 [1964]; and M, Gorod e t s k y and coworkers, J. Amer. Chem. Soc., 86, 5208, 5213, 5218 [1964]).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man 4- bzw. 6-acylierte /l4-3-Ketosteroide erhält, wenn man auf ein aus einem . 14-3-Ketosteroid in bekannter Weise [vgl. Johnson und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc, 78, 430 (1956)] erhaltenes 3-Enamin in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Chloroform oder Dioxan, ein Acylierungsmittel, wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, einwirken läßt und anschließend in der erhaltenen Verbindung die Enamingruppe in an sich bekannter Weise in die /44-3-Ketogruppe umwandelt. Im Steroidmolekül etwa vorhandene Hydroxylgruppen können dabei ebenfalls acyliert werden. Die dabei nebeneinander entstehenden 4-Acyl- und 6-Acylsteroide lassen sich durch Chromatographie trennen, Ihre Struktur wurde durch IR-, UV- und Kernresonanzspektren sichergestellt.It has now been found, surprisingly, that 4- or 6-acylated / l 4 -3-keto steroids are obtained when one is on one from one. 1 4 -3-ketosteroid in a known manner [cf. Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc, 78, 430 (1956)] in an organic solvent, e.g. B. benzene, chloroform or dioxane, an acylating agent such as acetyl chloride or propionyl chloride, preferably in the presence of an organic base, and then converts the enamine group in the compound obtained into the / 4 4 -3-keto group in a manner known per se. Any hydroxyl groups present in the steroid molecule can also be acylated. The 4-acyl and 6-acyl steroids formed next to each other can be separated by chromatography, their structure was ensured by IR, UV and nuclear magnetic resonance spectra.

Die erfmdungsgemäß hergestellten 4- bzw, 6-acy* lierten /14-3-Ketosteroide sind anabol, androgen und gestagen wirksam und stellen wertvolle Zwischenprodukte dar.The 4- or 6-acylated / 1 4 -3-ketosteroids produced according to the invention are anabolic, androgenic and gestagenic and are valuable intermediate products.

Geeignete Ausgangsniaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B. die 3-Enamine von Androst> 4- en - ϊ Ίβ - öl - 3 - on, 1 Ίβ - Acetoxy - andr ost-Verfahren zur Herstellung von in
4- bzw. 6-Stellung acylierten
J4-3-KetosteroidenSuitable starting materials for the process according to the invention are, for. B. the 3-enamines of androst> 4-en - ϊ Ίβ - oil - 3 - one, 1 Ίβ - acetoxy - andr ost process for the production of in
4- and 6-position acylated
J 4 -3-keto steroids

Anmelder:Applicant:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
5090 LeverkusenPaint factories Bayer Aktiengesellschaft,
5090 Leverkusen

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Karlheinz Meyer, 5600 Wuppertal-ElberfeldDr. Karlheinz Meyer, 5600 Wuppertal-Elberfeld

4-en-3-on, Testosteronpropionat, 17a-Methytandrost-4-en-17/i-ol-3-on, 17«-Äthinyl-androst-4-en-17/i-ol 3-on, Androst-4-en-3,l7-dion, ^-Nor-androstU-en- 17 β - ol - 3 - ort, 19 - Nor -17α - äthiny 1 - androst - 4 - en-17//-ol-3-on, Androst-4-en-3,ll,17-trion, Pregn-4-en-3,20-dion, 17a-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, 17a - Acetoxy - pregn - 4 - en - 3,20 - dion, 21 - Acetoxypregn-4-en-3,20-dion, 17a,21 -Dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, 19-Nor-pregn-4-en-3,2q-dtott, 17a,21-Di-4-en-3-one, testosterone propionate, 17a-methytandrost-4-en-17 / i-ol-3-one, 17 «-ethynyl-androst-4-en-17 / i-ol 3-one, androst- 4-en-3, l7-dione, ^ -Nor-androstU-en- 1 7 β - ol - 3 - ort, 19 - Nor -17α - äthiny 1 - androst - 4 - en-17 // - ol-3 -on, androst-4-en-3, ll, 17-trione, Pregn-4-en-3,20-dione, 17a-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dione, 17a-acetoxy-pregn -4-ene-3,20-dione, 21-acetoxypregn-4-ene-3,20-dione, 17a, 21-dihydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione, 19-nor-pregn-4 -en-3,2q-dtott, 17a, 21-Di-

hydroxy - pregn - 4 - en - 3,11,20 - trion, 21 - Acetoxy-hydroxy - pregn - 4 - en - 3,11,20 - trione, 21 - acetoxy-

17a-hydroxy-pregn-4-en-3,ll,20-trion, 21-Acetoxyll/U7a-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion oder von Pregn-4-en-20/y-ol-3-on.17a-hydroxy-pregn-4-en-3, ll, 20-trione, 21-acetoxyl / U7a-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione or of Pregn-4-en-20 / y-ol-3-one.

Darüber hinaus eignen sich allgemein Steroide, die eine /l4-3-Ketogruppe im Molekül enthalten. Unter der Bezeichnung »Steroide« sollen hier auch Nor-, Homo- und Cyclosteroide verstanden werden, die durch die in der Sterinreihe üblichen Substituenten, wie Halogenatome, OH-, O-Acyl-, O-Alkyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Epoxy-, Nitro-, S-Alkyl-, S-Acyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen, substituiert sein können und, was die sterischen Verhältnisse betrifft, an den Ringen B/C und C/D eis- oder transverknüpft sein können.In addition, steroids that contain a / l 4 -3-keto group in the molecule are generally suitable. The term "steroids" should also be understood to mean nor-, homo- and cyclosteroids, which are characterized by the usual substituents in the sterol series, such as halogen atoms, OH-, O-acyl-, O-alkyl-, alkyl-, alkenyl-, Alkynyl, epoxy, nitro, S-alkyl, S-acyl, cycloalkyl or aryl groups, can be substituted and, as regards the steric relationships, be cis or trans linked to the rings B / C and C / D can.

Beispiel 1example 1

5 g 3-(N- Pyrrolidinyl) -17/9 - acetoxy - androsta-3,5-dien werden unter Stickstoff in 25 ml trockenem Chloroform gelöst. Man gibt 2,2 ml absolutes Triäthylamin zu und läßt innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur die Lösung von 1 ml Acetylchlorid in 5 ml trockenem Chloroform zutropfen. Anschließend wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene5 g of 3- (N-pyrrolidinyl) -17/9 - acetoxy - androsta-3,5-diene are dissolved in 25 ml of dry chloroform under nitrogen. 2.2 ml of absolute triethylamine are added and the solution of 1 ml of acetyl chloride is allowed within 30 minutes at room temperature add dropwise in 5 ml of dry chloroform. Afterward is stirred for 12 hours at room temperature and the reaction solution to dryness in vacuo

so eingedampft. Der bleibende rotbraune Rückstand wird in 90 ml Methanol gelöst, mit 13 g Natriumacetat, 9 ml Eisessig und 13 ml Wasser versetzt und so evaporated. The remaining red-brown residue is dissolved in 90 ml of methanol, mixed with 13 g of sodium acetate, 9 ml of glacial acetic acid and 13 ml of water and

809 540M45809 540M45

4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand (3 g) wird in 25 ml absolutem Benzol gelöst und auf eine Säule aus 100 g Al2O3 (neutral, Aktivitätsstufe I) aufgetragen, Eluieren mit Benzol und Benzol—Äther (1:1) liefert etwas Testosteronacetat. Äther—Essigester. (1: 1) eluiert 900 mg eines zähen Öls, das durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht wird. Durch Umkristallieren aus Methanol erhält man 470 mg reines 6ß -Acetyl -Π β- acetoxy- androst - 4- en - 3 - on. Farblose Nadeln, Fp. 160'C; ν££*Ϊ600, 1665, 1705 und 1730 cm""1; ;.™f η 746 m;x (e = 13 800).Heated under reflux for 4 hours. After cooling, it is poured into water and shaken out several times with ether. The combined organic phases are washed neutral and dried over sodium sulfate. The residue (3 g) that remains after the solvent has been removed is dissolved in 25 ml of absolute benzene and applied to a column of 100 g of Al 2 O 3 (neutral, activity level I), eluting with benzene and benzene-ether (1: 1) provides some testosterone acetate. Ether — ethyl acetate. (1: 1) elutes 900 mg of a viscous oil, which is made to crystallize by rubbing with ether. Recrystallization from methanol gives 470 mg of pure 6β- acetyl -β- acetoxy-androst-4-en-3-one. Colorless needles, m.p. 160'C; ν ££ * Ϊ600, 1665, 1705 and 1730 cm ""1;;. ™ f η 746 m; x (e = 13 800).

Analyse für C23H32O4:Analysis for C 23 H 32 O 4 :

Berechnet ... C 74,15; H 8,66, 0 17,18; gefunden ... C 74,37, H 8,63, 0 17,48. 1610,1685,1720 und 1745 cm"1; 1 ™'OH 246 ήϊμ (f= 13 800).Calculated ... C 74.15; H 8.66.0 17.18; Found ... C 74.37, H 8.63, 0 17.48. 1610, 1685, 1720 and 1745 cm "1; 1 ™ ' OH 246 ήϊμ (f = 13,800).

Analyse für C24H34O4:
Berechnet ... C 74,57,. H 8,86, O 16,55; gefunden ... C 74,18, H 8,94, 016,85.Analysis for C 24 H 34 O 4 :
Calculated ... C 74.57. H 8.86, O 16.55; Found ... C 74.18, H 8.94, 016.85.

Beispiel 5Example 5

Analog Beispiel 3 erhält man, ausgehend vom 3 - (N - Pyrrolidinyl) -17« - methyl - androsta - 3,5 - dien-17/i-ol, das o/i-Propionyl-nu-methyl-androst^-en-17/i-ol-3-on, farblose Kristalle (aus Methanol), Fp. 215 bis 217 C; i-SJiP1 1610, 1665 und 1720 cm-'; /£η»οη 246 m;j. U = 15 400). ·Analogously to Example 3, starting from 3 - (N - pyrrolidinyl) -17 "- methyl - androsta - 3,5 - dien-17 / i-ol, the o / i-propionyl-nu-methyl-androst ^ -en is obtained -17 / i-ol-3-one, colorless crystals (from methanol), melting point 215 to 217 C; i-SJiP 1 1610, 1665 and 1720 cm- '; / £ η »οη 246 m; j. U = 15,400). ·

Analyse für C23H34O3:Analysis for C 23 H 34 O 3 :

Berechnet ... C 77,05, H 9,56, O 13,38; gefunden ... C 77,12, H 9,43, 0 13,50.Calculated ... C 77.05, H 9.56, O 13.38; Found ... C 77.12, H 9.43, 0 13.50.

Beispiel 6Example 6

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend vom 3-(N-Pyrrolidinyl)-L7/i-hydroxy-17«-methyl-androsta-3,5-dien, das 6/^-Acetyl-17«-methyI-androst-4-en-17p'-ol-3-on, farblose Kristalle (aus Methanol), Fp. 185 bis 186'Cr"1^1 Γ60'0,*-Ί"665 und 1705Cm"1; ;.c m»jj0H 246 πημ U = 13 500). ·Analogously to Example 1, starting from 3- (N-pyrrolidinyl) -L7 / i-hydroxy-17 "-methyl-androsta-3,5-diene, 6 / ^ - acetyl-17" -methyI-androst-4 is obtained -en-17p'-ol-3-one, colorless crystals (from methanol), m.p. 185 to 186'Cr " 1 ^ 1 Γ60'0, * - Ί" 665 and 1705Cm "1;;. c m » jj 0H 246 πημ U = 13 500).

Analyse für C22H32O3:Analysis for C 22 H 32 O 3 :

Berechnet .... C 76,72, H 9,36, O 13.93: gefunden ... C 76,30. H 9.34, O 14,14.Calculated .... C 76.72, H 9.36, O 13.93: found ... C 76.30. H 9.34, O 14.14.

' " " B e i s ρ i e T 3'"" B e i s ρ i e T 3

5.5 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-pregna-3.5-dien-20-on löst man unter Stickstoff in 30 ml trockenem Chloroform, gibt 2.48 ml absolutes Triäthylamin zu und läßt bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 1.42 ml Propionylchlorid in 10 ml trockenem Chloroform zutropfen. Man rührt noch 12 Stunden bei Raumtemperatur, dampft die Lösung im Vakuum zur Trockene ein. löst den rotbraunen Rückstand in 120 ml Methanol, gibt 18 g Natriumacetat, 18 ml Wasser und 12 nil Eisessig zu und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser ein und· schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasserneutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende amorphe Rückstand wird· durch Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 900 mg o/i-Propionyl-pregn^-en-S^O-dion. farblose Kristalle, Fp. 180 bis 182 C; r^"'1 1610. 1670. 1700 und 1720 cm"1; /S0H 246 mu U = 16 000).5.5 g of 3- (N-pyrrolidinyl) -pregna-3.5-dien-20-one are dissolved in 30 ml of dry chloroform under nitrogen, 2.48 ml of absolute triethylamine are added and the solution of 1.42 ml of propionyl chloride in 10 ml is left at room temperature with stirring add dropwise to dry chloroform. The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature, and the solution is evaporated to dryness in vacuo. dissolves the red-brown residue in 120 ml of methanol, adds 18 g of sodium acetate, 18 ml of water and 12 ml of glacial acetic acid and refluxes for 4 hours. After cooling, it is poured into water and shaken out several times with ether. The combined ether phases are washed neutral with water and dried over sodium sulfate. The amorphous residue remaining after the solvent has been distilled off is crystallized by trituration with ether. After recrystallization from methanol, 900 mg of o / i-propionyl-pregn ^ -en-S ^ O-dione are obtained. colorless crystals, m.p. 180 to 182 C; r ^ "' 1 1610, 1670, 1700 and 1720 cm"1; / S 0H 246 mu U = 16 000).

Analyse für C24H34O3:Analysis for C 24 H 34 O 3 :

Berechnet .'.. C 77.79. H 9.24. O 12,95: ,gefunden .... C 77,38. H 9,26. O 12.64.Calculated. '.. C 77.79. H 9.24. O 12.95: found .... C 77.38. H 9.26. O 12.64.

" -■* ■' Bei s ρ i e 1 4"- ■ * ■ 'At s ρ i e 1 4

Analog Beispiel 3 erhält man, ausgehend vom 3- (N - Pyrrolidinyl) -17 - acetoxy - androsta - 3.5 - dien, das ■ 6ß- Propionyl -1 Iß - acetoxy - androst -4 - en - 3 - on. farblose Kristalle-(aus Methanol), Fp. 192 bis 193 C; 5,75 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-\7ß-acetoxy-androsta-3,5-dien werden unter Stickstoff in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und mit 2,25 ml absolutem Triäthylamin versetzt. Dann läßt man bei — 18rC die. Lösung von 1,15 ml Acetylchlorid in 5 ml absolutes Chloroform langsam zutropfen. Man rührt noch !Stunden bei -18° C und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 1 I Äther eingerührt, der entstehende Niederschlag abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 10 ml Methanol verrieben, die entstehenden Kristalle werden* abgesaugt und aus Chloroform—Methanol umkristallisiert. Man erhält:0,6g 3-(N-Pyrrolidinyl)-4-acetyl-17p'-acetoxy-androsta-3,5-dien; hellgelbe Blättchen, Fp. 188 bis 190 C; λ ™?0H 276 ma U = 15 200), 354 πΐμ U = 6!0O).Analogously to Example 3, starting from 3- (N-pyrrolidinyl) -17-acetoxy-androsta-3,5-diene, the 6β- propionyl- 1β- acetoxy-androst -4-en-3-one is obtained. colorless crystals (from methanol), m.p. 192 to 193 C; 5.75 g of 3- (N-pyrrolidinyl) - \ 7ß- acetoxy-androsta-3,5-diene are dissolved in 25 ml of absolute chloroform under nitrogen and treated with 2.25 ml of absolute triethylamine. Then leave the temperature at -18 r C. Slowly add dropwise a solution of 1.15 ml of acetyl chloride in 5 ml of absolute chloroform. The mixture is stirred for a further 1 hour at -18 ° C. and then for 12 hours at room temperature. The reaction solution is stirred into 1 l of ether, the resulting precipitate is separated off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is triturated with 10 ml of methanol, the crystals formed are filtered off with suction and recrystallized from chloroform-methanol. The following is obtained : 0.6 g of 3- (N-pyrrolidinyl) -4-acetyl-17p'-acetoxy-androsta-3,5-diene; light yellow leaflets, m.p. 188-190 ° C; λ ™? 0H 276 m a U = 15 200), 354 πΐμ U = 6! 0O).

Analyse für C27H39NO3:
Berechnet ... C 76,19. H.9,23, N 3,29; gefunden ... C 76,10. H 9,24, N 3,23.Analysis for C 27 H 39 NO 3 :
Calculated ... C 76.19. H 9.23, N 3.29; found ... C 76.10. H 9.24, N 3.23.

Diese Substanz wird in 60 ml Methanol gelöst, mit 9 g Natriumacetat, 6 ml Eisessig und 9 ml Wasser versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man in 200 ml Wasser ein. saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält 0,3 g 4-Acetyl-17ff-acetoxy-androst-4-en-3-on; farblose Nadeln. Fp. 128 C; ι·££α·This substance is dissolved in 60 ml of methanol, 9 g of sodium acetate, 6 ml of glacial acetic acid and 9 ml of water are added and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture is stirred into 200 ml of water. The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol. 0.3 g of 4-acetyl-17ff-acetoxy-androst-4-en-3-one is obtained; colorless needles. M.p. 128 C; ι ££ α

so 1610. 1665. 1705 und 1730 cirT'; v. £SOH 24Im.* U = 15 000).so 1610, 1665, 1705 and 1730 cirT '; v. £ S OH 24Im. * U = 15,000).

55 Analyse für C23H32O4:55 Analysis for C 23 H 32 O 4 :

Berechnet ... C 74.15. H 8.66. O 17.18: gefunden ... C 74.13. H 8.72. 0 17.53.Calculated ... C 74.15. H 8.66. O 17.18: found ... C 74.13. H 8.72. 0 17:53.

Bei spiel 7Example 7

5,5g 3-(N-Pyrrolidinyl)-pregna-3.5-dien-20-onlöst man unter Stickstoff in 25 ml absolutem Chloroform und gibt 4,5 ml absolutes Triäthylamin zu. Dann läßt man bei —50 C die Lösung von 2.3 ml Acetylchlorid in 5 mlabsolutes Chloroform langsam zutropfen. Man rührt noch !.Stunden bei —50 C und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 1 1 Äther eingerührt, der Niederschlag -abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der verblei-5.5 g of 3- (N-pyrrolidinyl) -pregna-3.5-dien-20-one are dissolved in 25 ml of absolute chloroform under nitrogen and gives 4.5 ml of absolute triethylamine. The solution of 2.3 ml is then left at -50.degree Slowly add dropwise acetyl chloride in 5 ml of absolute chloroform. The mixture is stirred for another hour at -50 ° C and then 12 hours at room temperature. The reaction solution is stirred into 1 liter of ether, the precipitate separated and the filtrate in Evaporated to dryness in vacuo. The remaining

bende Rückstand wird mit 10 ml Methanol verrieben, die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und aus Chloroform—Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,5 g 3 - (N - Pyrrolidinyl) - 4 - acetyl - pregna-3,5-dien-20-on; hellgelbe Kristalle, Fp. 216 bis 218' C; /™ 276 ηΐμ(ρ = 14 600);λ™ 354 ιημ(«. = 6000).The residue is triturated with 10 ml of methanol, the crystals formed are filtered off with suction and recrystallized from chloroform-methanol. You get 0.5 g of 3 - (N-pyrrolidinyl) -4-acetyl-pregna-3,5-dien-20-one; pale yellow crystals, m.p. 216-218 ° C; / ™ 276 ηΐμ (ρ = 14 600); λ ™ 354 ιημ («. = 6000).

Analyse für C27H39NO2:Analysis for C 27 H 39 NO 2 :

Berechnet ... C 79,16, H 9,59, N 3,42;
gefunden ... C 79,21, H 9,64, N 3,36.Calculated ... C 79.16, H 9.59, N 3.42;
Found ... C 79.21, H 9.64, N 3.36.

Diese Substanz wird in 600 ml Methanol gelöst, mit 9 g Natriumacetat, 9 ml Wasser und 6 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, rührt in 200 ml Wasser ein, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. 0,3 g 4-Acetyl-pregn-4-en-3,20-dion, farblose Kristalle, Fp. 160 bis 162°C; v^h 1610, 1665, 1700 und 1705 cm"1; λ20Η 241 ma (, = 17 000).This substance is dissolved in 600 ml of methanol, 9 g of sodium acetate, 9 ml of water and 6 ml of glacial acetic acid are added and the mixture is refluxed for 2 hours. It is cooled, stirred into 200 ml of water, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol. 0.3 g of 4-acetyl-pregn-4-en-3,20-dione, colorless crystals, m.p. 160 to 162 ° C; v ^ h 1610, 1665, 1700 and 1705 cm "1; λ2 0Η 241 ma (, = 17 000).

Analyse für C23H32O3:Analysis for C 23 H 32 O 3 :

Berechnet ... C 77,50, H 9,05;
gefunden ... C 77,23, H 8,95.Calculated ... C 77.50, H 9.05;
found ... C 77.23, H 8.95.

Beispiel 8Example 8

5,5 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-pregna-3,5-dien-20-on werden unter Stickstoff in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und mit 2,25 ml absolutem Triäthylamin versetzt. Dann läßt man bei 0 C die Lösung von 1.15 ml Acetylchlorid in 5 ml absolutes Chloroform langsam zutropfen. Man rührt noch 2 Stunden bei 0 C und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 1 1 Äther eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 120 ml Methanol gelöst, mit 18 g Natriumacetat, 18 ml Wasser und 12 ml Eisessig versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird in 25 ml absolutem Benzol gelöst und auf eine Säule aus 80 g Al2O3 (neutral. Aktivitätsstufe III) aufgetragen. Beim Eluieren mit Benzol erhält man aus den ersten Fraktionen eine kristalline Substanz, welche man aus Methanol umkristallisiert.5.5 g of 3- (N-pyrrolidinyl) -pregna-3,5-dien-20-one are dissolved in 25 ml of absolute chloroform under nitrogen and treated with 2.25 ml of absolute triethylamine. The solution of 1.15 ml of acetyl chloride in 5 ml of absolute chloroform is then slowly added dropwise at 0 C. The mixture is stirred for a further 2 hours at 0 ° C. and then for 12 hours at room temperature. The reaction solution is stirred into 1 liter of ether, the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is dissolved in 120 ml of methanol, mixed with 18 g of sodium acetate, 18 ml of water and 12 ml of glacial acetic acid and refluxed for 3 hours. After cooling, it is poured into water and shaken out several times with ether. The combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate. The residue remaining after the ether has been distilled off is dissolved in 25 ml of absolute benzene and applied to a column of 80 g of Al 2 O 3 (neutral, activity level III). When eluting with benzene, a crystalline substance is obtained from the first fractions, which is recrystallized from methanol.

0.6 g 4-Acetyl-pregn-4-en-3.20-dion. farblose Kristalle. Fp. 159 bis 161 C: ..'',i,1''1' 1610. 1665. 1700 und 1705 cm-1; / ™0H 241 my. (, = 16 800).0.6 g of 4-acetyl-pregn-4-en-3.20-dione. colorless crystals. M.p. 159 to 161 C: .. ", i, 1 ", 1 '1610, 1665, 1700 and 1705 cm- 1 ; / ™ 0H 241 my. (, = 16,800).

Analyse für C23H32O3:Analysis for C 23 H 32 O 3 :

Berechnet ... C 77,50, H 9.05. O 13.45:
gefunden ... C 77,33. H 8.98. O 13.63.Calculated ... C 77.50, H 9.05. O 13.45:
found ... C 77.33. H 8.98. O 13.63.

Weiteres Eluieren mit Benzol und Benzol—Äther (1:1) liefert eine weitere kristalline Substanz, welche aus Methanol umkristallisiert wird.Further elution with benzene and benzene-ether (1: 1) yields another crystalline substance, which is recrystallized from methanol.

0.0 g 6/^-Acetyl-pregn-4-en-3,20-dion. farblose Kristalle, Fp. 188 bis 190 C: ι·™α' 1605. 1670, 1700 1710 cm"1; ;.c mS0H 246 ma (f = 16000).0.0 g 6 / ^ - acetyl-pregn-4-en-3,20-dione. colorless crystals, m.p. 188 to 190 C: ι · ™ α '1605.1670, 1700 1710 cm " 1 ;. c m S 0H 246 ma ( f = 16000).

Analyse für C23H32O3:Analysis for C 23 H 32 O 3 :

Berechnet ... C 77.50. H 9.05. O 13.45;
gefunden ... C 77.29. H 9.11. O 13.58.Calculated ... C 77.50. H 9.05. O 13.45;
found ... C 77.29. H 9.11. O 13.58.

Beispiel 9Example 9

Analog Beispiel 8 erhält man aus 5,5 g 3-(N-Pyrrolidinyl)-pregna-3,5-dien-20-on, 4,5 ml absolutem Triäthylamin und 2,3 ml Acetylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von 60 C und anschließender Chromatographie an Al2O3 1,1 g 6/^-Acetyl-pregn-4-en-3,20-dion, Fp. 188 bis 189 C; r™a· 1605, 1700 und 1710 cm-'; λ™*0Η 246 ma -(ι- = 15 800).Analogously to Example 8, 5.5 g of 3- (N-pyrrolidinyl) -pregna-3,5-dien-20-one, 4.5 ml of absolute triethylamine and 2.3 ml of acetyl chloride are obtained at a reaction temperature of 60 ° C. and thereafter Chromatography on Al 2 O 3 1.1 g of 6 / ^ - acetyl-pregn-4-en-3,20-dione, m.p. 188 to 189 C; r ™ a x 1605, 1700 and 1710 cm- '; λ ™ * 0Η 246 ma - (ι- = 15 800).

Analyse für C23H32O3:Analysis for C 23 H 32 O 3 :

Berechnet ... C 77,50, H 9,05, O 13,45;
gefunden ... C 77,34, H 9,01, 0 13,53.Calculated ... C 77.50, H 9.05, O 13.45;
Found ... C 77.34, H 9.01, 0 13.53.

B e i s ρ i e 1 10B e i s ρ i e 1 10

6,35 g 3 - (N - Pyrrolidinyl) -17« - acetoxy - pregna-3,5-dien-20-on werden in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und mit 4,5 ml absolutem Triäthylamin versetzt. Man erhitzt unter Rückfluß und läßt langsam die Lösung von 2,3 ml Acetylchlorid in 10 ml Chloroform zutropfen. Anschließend wird noch 12 Stunden gekocht und die Reaktionslösung in 1 1 Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zähe Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst, mit 9 g Natriumacetat, 9 ml Wasser und 6 ml Eisessig versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird in 25 ml absolutem Benzol gelöst und auf eine Säule aus 80 g Al2O3 (neutral, Aktivitätsstufe III) aufgetragen. Durch Eluieren mit Benzol und Benzol Äther (1:1) erhält man eine kristalline Substanz, welche aus Methanol umkristallisiert wird.6.35 g of 3 - (N - pyrrolidinyl) -17 «- acetoxy - pregna-3,5-dien-20-one are dissolved in 25 ml of absolute chloroform and mixed with 4.5 ml of absolute triethylamine. The mixture is heated under reflux and the solution of 2.3 ml of acetyl chloride in 10 ml of chloroform is slowly added dropwise. The mixture is then boiled for a further 12 hours and the reaction solution is stirred into 1 liter of ether. The precipitate is separated off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The viscous residue is dissolved in 60 ml of methanol, 9 g of sodium acetate, 9 ml of water and 6 ml of glacial acetic acid are added and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, pour into water and shake out several times with ether. The combined ether phases are dried. The residue remaining after the ether has been distilled off is dissolved in 25 ml of absolute benzene and applied to a column of 80 g of Al 2 O 3 (neutral, activity level III). Eluting with benzene and benzene ether (1: 1) gives a crystalline substance which is recrystallized from methanol.

0.9 g 6(i-Acetyl-17«-acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion. farblose Kristalle, Fp. 264 C; ι·™«· 1610. 1670, 1710, 1720 und 1730 cm-1; /™2OH 237 ma (>· = 14 800). Analyse für C25H34O5:0.9 g of 6 (i-Acetyl-17 "-acetoxy-pregn-4-ene-3,20-dione as colorless crystals, mp 264 C;.. Ι · ™" · 1610. 1670, 1710, 1720 and 1730 cm- 1 ; / ™ 2 OH 237 ma (> = 14 800). Analysis for C 25 H 34 O 5 :

Berechnet ... C 72.43. H 8.27. O 19.30;
gefunden ... C 72.36. H 8.11. O 19.45.Calculated ... C 72.43. H 8.27. O 19.30;
found ... C 72.36. H 8.11. O 19.45.

Durch Eindampfen der Methanolmutterlauge und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 0.3 α 6fi - Acetyl - 17« - acetoxy - pregn - 4 - en 3.20-dion." farblose Kristalle, Fp. 203 bis 205 C; 1·™"" 1600. 1670. 1710. 1730 und 1735 cm-1; λSOH 246 ιτίμ (<■■= 14 400).Evaporation of the methanol mother liquor and recrystallization of the residue from methanol gives 0.3 α 6fi- acetyl-17- acetoxy-pregn-4-ene 3.20-dione. "Colorless crystals, melting point 203-205 ° C; 1 · ™""1600. 1670, 1710, 1730 and 1735 cm- 1 ; λ S OH 246 ιτίμ (<■■ = 14 400).

" AiIaIySCrUrC25H3+O5:"AiIaIySCrUrC 25 H 3+ O 5 :

Berechnet ... C 72,43. H 8.27. O 19.30;
gefunden ... C 72.21. H 8.18. O 19.51.Calculated ... C 72.43. H 8.27. O 19.30;
found ... C 72.21. H 8.18. O 19.51.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von in 4- bzw. 6-Stellung acylierten I4-3-Ketosteroiden. dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein aus einem l4-3-Ketosteroid in bekannter Weise erhaltenes 3-Enamin in einem organischen Lösungsmittel ein Acylierungsmittel. insbesondere in Gegenwart einer organischen Base, einwirken läßt und anschließend in der erhaltenen Verbindung die Enamingruppe in an sich bekannter Weise in die l4-3-Ketogruppe umwandelt. Process for the preparation of I 4 -3-keto steroids acylated in the 4- or 6-position. characterized in that an acylating agent is added to a 3-enamine obtained in a known manner from a l 4 -3-ketosteroid in an organic solvent. especially in the presence of an organic base, and then converts the enamine group in the compound obtained into the l 4 -3-keto group in a manner known per se. 809 540/449 4. 58 Q Bundesdruckerei Berlin809 540/449 4. 58 Q Bundesdruckerei Berlin
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