DE1249219B

DE1249219B - Manufacture of microcapsules that contain an emulsion of oil in hydrophilic liquid

Info

Publication number: DE1249219B
Application number: DENDAT1249219D
Authority: DE
Inventors: Croyden Mich. Erik Hugo Jensen Pontiac Mich. Peter Dietrich Meister Kalamazoo Mich. Everett Nelson Hiestand (V. St. A.)
Original assignee: National Cash Register Co
Current assignee: National Cash Register Co
Priority date: 1958-12-22
Publication date: 1967-09-07
Also published as: GB929409A; CH395942A

Description

B-U N D E S R i: P U B LI K DEUTSCHLANDB-U N D E S R i: P U B LI K DEUTSCHLAND

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.:Int. Cl .:

BOIgGusty

Deutsche Kl.: 12c-3German class: 12c- 3

Nummer: 1249 219Number: 1249 219

Aktenzeichen: U 6764 IV c/12 cFile number: U 6764 IV c / 12 c

Anmeldetag: 22. Dezember 1959Filing date: December 22, 1959

Auslegetag: 7. September 1967Opened on: September 7, 1967

Bei der Koazervierung handelt es sich um die Trennung eines Sols eines Polymeren oder einer PoIymerenkombination in eine polymerreiche und eine polymerarme Phase. Das Koazervat erscheint anfänglich als feine Dispersion von mikroskopisch kleinen Tröpfchen des Polymeren in der im Gleichgewicht befindlichen Flüssigkeit. Diese Tröpfchen sind im wesentlichen homogen, wenn sie sich in einem reinen Kolloidsystem bilden. Sind aber fremde Stoffe in der ursprünglichen Dispersion vorhanden, so umschließt das Koazervat diese fremden Stoffe. Technisch gesehen bezieht sich deshalb die Koazervierung auf ein Verfahren, bei welchem das flüssige kolloidale Konzentrat als ein Phasenbestandteil des ursprünglichen Sols oder der ursprünglichen Lösung gebildet wird. Praktisch besteht die Koazervierung in einem Verfahren, durch das die bei der Bildung des Koazervats im Sol anwesenden Fremdstoffe von dem Koazervat eingehüllt und eingekapselt werden. Wenn das Koazervat aus einem einzigen Polymeren besteht, so wird das Verfahren einfache Koazervierung genannt. Sind wie im vorliegenden Fall mehr als ein Polymeres im Koazervat vorhanden, so wird das Verfahren als komplexe Koazervierung bezeichnet.Coacervation is the separation of a sol of a polymer or a combination of polymers into a polymer-rich and a polymer-poor phase. The coacervate appears initially as a fine dispersion of microscopic droplets of the polymer in the equilibrium located liquid. These droplets are essentially homogeneous when they are in a pure form Form colloid system. However, if foreign substances are present in the original dispersion, it encloses the coacervate these foreign substances. From a technical point of view, coacervation therefore refers to a procedure in which the liquid colloidal concentrate as a phase component of the original sol or the original solution is formed. In practice, coacervation consists in a process through that the foreign substances present in the sol during the formation of the coacervate are enveloped by the coacervate and be encapsulated. If the coacervate is made up of a single polymer, so will the process called simple coacervation. As in the present case, there are more than one polymer in the coacervate present, the procedure is called complex coacervation.

Es ist bereits bekannt, Öltröpfchen als solche und öltröpfchen, die gelöste oder dispergierte Stoffe enthalten, durch komplexe bzw. einfache Koazervierung einzukapseln (vgl. USA.-Patentschriften 2 800 457 und 2 800 458). Zwar beschreiben diese Patentschriften die Bildung von Koazervaten aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion, es wird jedoch lediglich die Ölphase von dem Koazervat eingekapselt. Die Einkapselung einer Emulsion war bisher nicht versucht worden, und die bedeutenden Vorteile einer mit einem Koazervat überzogenen Emulsion, deren Phasen gelöste oder suspendierte Bestandteile enthalten, waren bis jetzt nicht erkannt worden. Außerdem war bisher noch kein Verfahren bekannt, durch das ein Koazervat auf einer hydrophilen Oberfläche gebildet werden konnte.It is already known to identify oil droplets as such and oil droplets that contain dissolved or dispersed substances, encapsulate by complex or simple coacervation (cf. USA patents 2,800,457 and 2 800 458). Although these patents describe the formation of coacervates from an oil-in-water emulsion, however, only the oil phase is encapsulated by the coacervate. The encapsulation of a Emulsion had not been tried before, and the significant advantages of one coated with a coacervate Emulsions, the phases of which contain dissolved or suspended components, have not been used until now recognized. In addition, no method was previously known by which a coacervate on a hydrophilic surface could be formed.

Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln, die eine Emulsion aus Öl in hydrophiler Flüssigkeit enthalten, durch komplexe Koazervierung mit Hilfe von mindestens zwei koa/.ervierenden Polymeren, wovon eines ein natürliches hydrophiles Kolloid ist, dadurch gekennzeichnet, daß man der hydrophilen Phase der Emulsion ein übliches Verdickungsmittel zusetzt und die Emulsion in Gegenwart einer wäßrigen Dispersion, die neben dem natürlichen hydrophilen Kolloid ein Styrol-Maleinsäure- oder Styrol-Maleinsäureamid-Mischpolymerisat oder ein Kohlehydrat-Acetatphthaiat erhält, in bekannter Weise koazerviert.The subject of the invention is a process for the production of microcapsules, which are an emulsion from oil contained in hydrophilic liquid, through complex coacervation with the help of at least two coa / .ervating Polymers, one of which is a natural hydrophilic colloid, characterized in that a customary thickener is added to the hydrophilic phase of the emulsion and the emulsion is in the presence an aqueous dispersion which, in addition to the natural hydrophilic colloid, a styrene-maleic acid or styrene-maleic acid copolymer or a carbohydrate acetate phthalate obtained, in known Way coacervated.

Herstellen von Mikrokapseln, die eine Emulsion
aus Öl in hydrophiler Flüssigkeit enthaltenMaking microcapsules that form an emulsion
from oil contained in hydrophilic liquid

Anmelder:Applicant:

The National Cash Register Company,The National Cash Register Company,

Dayton, Ohio (V. St. A.)Dayton, Ohio (V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Beil und A. Hocppener, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58 Dr. W. Beil and A. Hocppener, lawyers,
Frankfurt / M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als F.rfinder benannt:Named as inventor:

Everett Nelson Hiestand, Croyden, Mich.;Everett Nelson Hiestand, Croyden, Mich .;

Erik Hugo Jensen, Pontiac, Mich.;Erik Hugo Jensen, Pontiac, Mich .;

Peter Dietrich Meister,Peter Dietrich Master,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)Kalamazoo, me. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 22. Dezember 1958
(781 927)Claimed priority:
V. St. v. America December 22, 1958
(781 927)

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Kapseln mit undurchdringlichen, sehr festen Überzügen bzw. von Überzügen, die eine allmähliche Freisetzung von wasserlöslichen Stoffen gestatten, ein Problem, das mit den bisher bekannten Methoden der Koazervierung nicht gelöst werden konnte. So können Emulsionsteilchen eingekapselt werden, die in den Emulsionsphasen Stoffe enthalten, wie gleichmäßig wirkende Düngemittel, Pflanzenwuchshormone und Schädlingsbekämpfungsmittel, z.B.The inventive method enables the production of capsules with impenetrable, very solid coatings or coatings that allow a gradual release of water-soluble substances allow a problem that cannot be solved with the previously known methods of coacervation could. In this way, emulsion particles can be encapsulated that contain substances in the emulsion phases, such as uniformly acting fertilizers, plant growth hormones and pesticides, e.g.

Mittel gegen Pilze, Nematoden, Bakterien oder Viren, zur Verwendung in der Landwirtschaft. Weiterhin können vorgemischten Futtermitteln Bestandieile zugesetzt werden, die normalerweise wegen der Verluste während des Trocknungsvorganges nicht beigemischt werden können, da die eingekapselten Bestandteile infolge der Schwerwirkung beim Mischen vor der eigentlichen Verwendung freigesetzt werd
können Vitamine, besonders Mischungen
löslichen und öllöslichen Vitaminen, trodAntifungal, nematode, bacterial or viral agents for use in agriculture. Furthermore, ingredients can be added to premixed feedstuffs which normally cannot be mixed in because of the losses during the drying process, since the encapsulated ingredients are released prior to the actual use as a result of the heavy action during mixing
can take vitamins, especially mixtures
soluble and oil-soluble vitamins, trod

treidepräparaten zwecks langsamer Freisecereal preparations for the purpose of slow travel

Körper zugesetzt werden. Es können kosmetiscTfertffffel hergestellt werden, in welchen das zur lokalen Anwen-Bodies are added. Cosmetic ready-to-use treats can be produced in which the

709 640/468709 640/468

dung bestimmte Mittel sich in einer undurchlässigen, aber leicht zerstörbaren Koazervathülle befindet. Pharmazeutische Präparate können zwecks langsamer Freisetzung im Körper nach Berührung mit einem bestimmten pH-Milieu oder Enzymsystern eingekapselt werden. Oder sie werden eingekapselt, wenn Beständigkeits-, Geruchs-, Geschmacks- oder Vertragliclikcitsproblcme auftauchen. Diese StofTe können von Überzügen eingeschlossen werden, die sich oral, örtlich oder injizierbar verwenden lassen, indem man die Partikelgröße und die Dicke der Überzüge, die Undurchdringlichkeit und liärtc reguliert oder indem die Koa/ervatbestanuteiie besonders gewählt werden. Insektenvertilgungsmittel, welche gegenüber Insekten selektiv giftig wirken, für Menschen aber relativ nichttoxisch sind, können z. B. mittels K. oazer vat Überzügen eingekapselt werden, die sehr undurchlässig sind, aul.ier wenn sie mit den Enzymen der Insekten zusammenkommen. Nagetiergift, das dann wirkt, wenn es von den Tieren gefressen wird, dessen Geruch die Tiere jedoch abstößt oder warnt, kann mit einer Koa/ervathülle überzogen werden, die für den Geruch praktisch undurchlässig ist.certain means are in an impermeable, but easily destructible coacervate shell is located. Pharmaceutical preparations can be used more slowly Encapsulated release in the body after contact with a certain pH environment or enzyme system will. Or they are encapsulated if there are persistence, smell, taste, or contract problems Pop up. These substances can be encased in coatings that are orally, locally or get injectable by getting the Particle size and the thickness of the coatings, the impenetrability and liärtc regulated or by the Koa / ervatbestanuteiie are specially chosen. Insecticides that are effective against insects selectively toxic, but are relatively non-toxic to humans, z. B. by means of K. oazer vat coatings encapsulated, which are very impermeable, except when they come into contact with the insect's enzymes. Rodent poison, which works when the animals eat it, the smell of which the Animals, however, repels or warns, can be covered with a Koa / ervath cover, which for the smell is practically impermeable.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird zuerst eine Emulsion von Öl in hydrophiler Flüssigkeit hergestellt, die in der hydrophilen Phase ein Verdickungsmittel enthält, das die Fähigkeit besitzt, der hydrophilen äußeren Phase die für eine Koazcrvatablagerung notwendigen Eigenschaften zu vermitteln. Die Emulsion wird.dann in einer wäßrigen Dispersion von mindestens zwei Koazervierungspolymeren dispergiert, wovon eines ein natürliches hydrophiles Kolloid und ein anderes ein Styrol-Maleinsäure- oder Styrol-Maleinsäureamid-Mischpolymcrisat oder ein Kohlehydrat-Acetatphihalat ist. Dann wird durch Verdünnen der erhaltenen sekundären Emulsion mit Wasser oder durch Einstellen des pll-Wertes in bekannter Weise die Ablagerung von Koazervat um die Teilchen der sekundären Emulsion bewirkt.In carrying out the process, an emulsion of oil in hydrophilic liquid is first used made, which contains a thickener in the hydrophilic phase, which has the ability to hydrophilic outer phase for coacvate deposition to convey necessary properties. The emulsion is then in an aqueous dispersion dispersed by at least two coacervation polymers, One of which is a natural hydrophilic colloid and the other is a styrene-maleic acid or styrene-maleic acid amide mixed polymer or a carbohydrate acetate phihalate is. Then, by diluting the obtained secondary emulsion with water or the deposition of coacervate around the particles of the secondary emulsion causes.

Als hydrophile Flüssigkeiten können Wasser, wäßrige Lösungen oder Suspensionen sowie nichtvväßrige Lösungen und Suspensionen, welche mit der Ölphase der ursprünglichen Emulsion nicht mischbar sind, verwendet werden.Water, aqueous solutions or suspensions as well as non-aqueous ones can be used as hydrophilic liquids Solutions and suspensions which are immiscible with the oil phase of the original emulsion are used will.

Aul.ier um [Emulsionen, die lösliche oder suspendierbare StofTe in der hydrophilen Phase enthalten, können die Koazervate auch um eine Emulsion abgelagert werden, die gelöste oder suspendierte StofTe in der ölphase enthält. Die Wahl der Bestandteile, die entweder in der hydrophilen Flüssigkeit oder in der Ölphase gelöst oder suspendiert werden sollen, ist nur hinsichtlich der Löslichkeit, der Suspendierungseigenschaften oder der Verträglichkeit der Bestandteile in den beiden Phasen begrenzt.Besides emulsions which contain soluble or suspendable substances in the hydrophilic phase, the coacervates can also be deposited around an emulsion which contains dissolved or suspended substances in the oil phase. The choice of the constituents which are to be dissolved or suspended either in the hydrophilic liquid or in the oil phase is limited only with regard to the solubility, the suspension properties or the compatibility of the constituents in the two phases.

Aus der hydrophilen Flüssigkeit, die gelöste oder suspendierte Bestandteile enthalten kann, und dem gewählten öl, das ebenfalls gelöste oder suspendierte Bestandteile enthalten kann, wird die ursprüngliche Emulsion gebildet. Die Wahl des Öls ist nicht kritisch und hängt von der Funktion des Öls ab, d. h. davon, ob es als Lösungsmittel oder Suspendiermedium oder einfach als innere Phase der Emulsion dient. So kann praktisch jedes tierische, pflanzliche, mineralische oder synthetische öl, das die gewünschten physikalischen Eigenschaften besitzt, für diesen Zweck verwendet werden. Lanolin, Maisöl, Soyabohnenöl, Rhi/inusöl, Lebertran und Paraffmöl sind Beispiele hierfür. Bei der Herstellung der Emulsion verwendet man gewöhnlich die üblichen Emulgiermittel, wie Ester mehrwertiger Alkohole, Sorbitderivate und Sorbit-Polyoxyät hy len- Derivate.From the hydrophilic liquid, which can contain dissolved or suspended components, and the chosen oil, which can also contain dissolved or suspended components, is the original one Emulsion formed. The choice of oil is not critical and depends on the function of the oil; H. of that, whether it serves as a solvent or suspending medium or simply as the internal phase of the emulsion. So can Virtually any animal, vegetable, mineral or synthetic oil that has the desired physical Possesses properties to be used for this purpose. Lanolin, corn oil, soybean oil, rhino oil, Cod liver oil and paraffin oil are examples of this. at The usual emulsifying agents, such as polyvalent esters, are usually used to prepare the emulsion Alcohols, sorbitol derivatives and sorbitol polyoxyethylene derivatives.

Ein geeignetes Emulgiermittel wird am besten nach dem HLB-System ausgewählt (hydrophile-lipophile balance - Gleichgewichtzwischeneinerhydrophilen und einer lipophilen Flüssigkeit), das in Remingtons »Practice of Pharmacy«, 11. Auflage, Mack Publishing Company (1956), S. 191, beschrieben ist. Wenn denA suitable emulsifier is best selected according to the HLB system (hydrophilic-lipophilic balance - balance between a hydrophilic and a lipophilic liquid), which in Remingtons "Practice of Pharmacy", 11th Edition, Mack Publishing Company (1956), p. 191, is described. If the

in Anforderungen des HLB-Systems für die in Frage kommende Emulsion entsprochen wird, kann ein geeignetes Emulgiermittel oder eine Kombination von Emulgiermitteln festgestellt wercen. Wie bei allen Fragen, die bei der Bildung von Emulsionen auftreten, muß die Wahl des zweckmäßigsten Emulgiermittels schließlich auf Grund von Versuchen erfolgen. Dementsprechend sollte eine Probe d;r Endemulsion geprüft werden, indem sie mit einer relativ großen Menge Wasser verdünnt und geschüttelt wird, um festzustellen, ob tatsächlich eine beständige Emulsion der gewünschten Art erhalten wurde. Außerdem müssen die gewählten Emulgiermittel mit der Bildung eines Koazervates vereinbar sein.in requirements of the HLB system for the in question Coming emulsion may be a suitable emulsifier or combination of Emulsifiers are found. As with all questions that arise in the formation of emulsions, The choice of the most appropriate emulsifier must ultimately be made on the basis of experiments. Accordingly A sample of the final emulsion should be tested by using a relatively large amount Water is diluted and shaken to determine whether a permanent emulsion is actually the one you want Kind was obtained. In addition, the chosen emulsifier must be compatible with the formation of a Coacervates be compatible.

Die erf'indungsgemäß eingesetzten Verdickungsinitiel sind Stoffe, die im wesentlichen in der Ölphase der ursprünglichen Emulsion unlöslich und befähigt sind, der äußeren hydrophilen Flüssigkeitsphasc Oberflächeneigenschaften zu verleihen, die eine Ablagerung von Koazervat auf dieser Oberfläche ermöglichen. Um die Koazcrvicrüng erleichtern zu können, verlangen diese Verdickungsmittel die Gegenwart von Öl in der inneren Phase, da eine noch unbekannte Beziehung oder gegenseitige Abhängigkeit zwischen Verdickungsmittel und den ölen besteht. A's Verdickungsmittel eignen sich z. B. die bekannten natürlichen und künstlichen Verdickungsmittel und deren Derivate, insbesondere auch die, welche in »Thickening Agents Used in Pharmacy« (Verdickungsmittel in der Pharmazie) von Charles H. Becker, American Professional Pharmacist, 20, S. 939 (1954), erwähnt sind, z. B. Gummiarabikum, Tragart, Mcthylccllulose, Carboxymethylcellulose, Magnesiumaluminiumsilikat und andere Verdickungsmittel, wie Polyglykole, Glycerin und Syrups. Die Menge dieser Stoffe kann sich je nach dem in Frage komme iden Mittel und dem jeweiligen System ändern und kann durch routinemäßige Versuche leicht bestimmt werden. Ein Bereich von etwa 1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Volumen der hydrophilen F)üssig<eitsphase, bildet das praktische Maß, wobei etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent in den meisten Fällen bevorzugt werden.The thickening initiator used according to the invention are substances that are essentially insoluble and capable of being in the oil phase of the original emulsion are intended to impart surface properties to the outer hydrophilic liquid phase, which a deposit of coacervate on this surface. In order to be able to facilitate the Koazcrvicrüng, ask these thickeners the presence of oil in the inner phase as a yet unknown relationship or there is interdependence between the thickener and the oils. A's thickener are suitable e.g. B. the known natural and artificial thickeners and their derivatives, in particular also those used in "Thickening Agents Used in Pharmacy" by Charles H. Becker, American Professional Pharmacist, 20, p. 939 (1954), e.g. B. Gum arabic, Tragart, Mcthylccllulose, Carboxymethyl cellulose, magnesium aluminum silicate and other thickening agents such as polyglycols, Glycerin and syrups. The amount of these substances can vary depending on the means and the change the particular system and can easily be determined by routine experimentation. An area from about 1 to 20 percent by weight, based on the volume of the hydrophilic liquid phase, forms the practical levels, with about 5 to 10 weight percent being preferred in most cases.

Wenn das verwendete natürliche hydrophile Kolloid gelierbar ist, muß die Koazerv erung oberhalb des Gelierpunktes durchgeführt werden; ist das hydrophile Kolloid isoelektrisch, so mi ß die Koazervierung bei einem pH-Wert durchgeführt werden, bei dem Kolloide mit entgegengesetzter Ladung vorliegen. Als hydrophile Kolloide werden die natürlichen gelierbaren und nicht gelierbarcn hydrophilen Kolloide und deren Derivate verwendet, z. B. Gelatine, Agar-Agar, Albumin, Alginate, deacctyliert.V Chitin, Akaziengummi, Stärke oder Fibrinogen. Neben diesem natürlichen hydrophilen Kolloid wird erfindungsgemäß ein Styrol-Maleinsäure- oder Styrol-Malcinsäurcamid-Mischpolymerisat oder ein Kohleliydrat-Acctatphthalat für die komplexe Koazervierung eingesetzt. Diese Polymeren enthalten sowohl lipophile als auch hydrophile Polymereinheiten.If the natural hydrophilic colloid used is gellable, the coacervation must be above the Gelling point are carried out; if the hydrophilic colloid is isoelectric, then coacervation is measured be carried out at a pH at which colloids of opposite charge are present. as hydrophilic colloids become the natural gellable and non-gellable hydrophilic colloids and their derivatives used, e.g. B. gelatine, agar-agar, albumin, alginate, deacctylated. V chitin, acacia gum, Starch or fibrinogen. In addition to this natural hydrophilic colloid, a Styrene-maleic acid or styrene-malcic acid copolymer or a carbon hydrate acetate phthalate used for complex coacervation. These polymers contain both lipophilic and hydrophilic ones Polymer units.

Beispiele sind hydrolysiert Styrol-Maleinsäurehydrid-Mischpolymerisate, Styrol-Maleinsäurcamidischpolymcrisate, Stärkeacetatphthalat, Cellulose- ;tatphthalat und Amyloseacetaiphthalat.
Besonders bevorzugt werden die hydrolysierten l-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisate, deren lhydridreste zu mindestens 50°/₀ hydrolysiert sind, is Mischpolymerisat kann auch andere Polynicrciniten in geringen Mengen enthalten, z. B. solche von irylnitril, Acrylsäure, Methacrylsäure, ltaconsäure, hylvinyläther, Methylvinyläther, Vinylchlorid und nylidenchlorid.Examples are hydrolyzed styrene-maleic acid hydride copolymers, styrene-maleic acid amide copolymers, starch acetate phthalate, cellulose acetate phthalate and amylose acetate phthalate.
L, the hydrolyzed maleic anhydride copolymers, which are hydrolyzed lhydridreste at least 50 ° / _0, is copolymer are particularly preferred may also include other Polynicrciniten contain small amounts, eg. B. those of iryl nitrile, acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, hylvinylether, methylvinylether, vinyl chloride and nylidene chloride.

Das bevorzugt verwendete Mischpolymerisat kann rch folgende Formel dargestellt werden:The copolymer used with preference can be represented by the following formula:

>rin R lipophile Polymereinheilen darstellt, wovon :hr als 70"/ο Styrolreste und die übrigen, gegebenen-Is vorhandenen ungesättigten Reste solche von :rylnitril Acrylsäure, Methacrylsäure, ltaconsäure, nylchlorid oder Vinylidenchlorid sind und R' drophile Polymercinheitcn darstellen, wovon mehr ί 50°/₀, vorzugsweise mehr als 70% Maleinsäureste sind, wobei das Verhältnis von R: R' etwa 1:1 5 4:1, vorzugsweise 1:1 bis 1,2:1 beträgt und η ie ganze Zahl von etwa 90 bis 1000 ist. Das durchlnittliche Molekulargewicht des Mischpolymerisats gt vorzugsweise zwischen etwa 20000 und 200000. Die verwendeten Mischpolymerisate sind bekannt. Die Löslichkeit der crfindungsgcmäß verwendeten »lymerisate in den ausgewählten hydrophilen Flüs-"keitcn ist sehr verschieden. Beispielsweise löst sich— ;keiien ist sehr verschieden. Beispielsweise löst ;h völlig hydrolysiertes Styrol-Maleinsäureanhydridischpolymci isat zu etwa 2"/₀ in Wasser, aber zu ndcstens 20% i'¹ einer Mischung aus 50 Teilen ethanol und 50 Teilen Wasser. So kann die geinschte Menge des Mischpolymerisats unter starker rdünnung in Wasser oder vorzugsweise unter Zube von lösungsfördernden Mitteln, z. B. einer ideren hydrophilen Flüssigkeit, angewendet werden. veck mäßige lösungsfördernde Mittel für Carbonurepolymerisatc sind die Polysaccharide, z. B. Algiite, Pektine, Methyicellulose oder Carboxymelhylllulose und insbesondere die Galactosepolysaccha-Ie, z. B. die Derivate von isländischem Moos. Die islichkeit von vollständig hydrolysiertem Styrolaieinsäureanhydrid-Mischpolymerisat in Wasser nn z. B. in Gegenwart einer relativ geringen Menge eses Polysaccharides, ζ. B. 1 Teil auf 4 Teile des ischpolymerisats, von 2% auf 7 bis 10% erhöht irden. Zwischen pH 1 und 2,5 (dem üblichen pH s Magens) wird ein Styrol-Maleinsäure-Mischpolyerisat nur zu 0 bis 1% ionisiert, d. h., es ist über esen pH-Bereich unlöslich und eignet sich als enteriher Überzug.> rin R represents lipophilic polymer units, of which: hr as 70 "/ ο styrene residues and the remaining unsaturated residues present are those of: rylnitrile acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, nyl chloride or vinylidene chloride and R 'represent drophilic polymer units, of which more ί 50 ° / ₀ , preferably more than 70% maleic acid residues, the ratio of R: R 'being about 1: 1 5 4: 1, preferably 1: 1 to 1.2: 1 and η ie an integer from about 90 to 1000. The average molecular weight of the copolymer is preferably between about 20,000 and 200,000. The copolymers used are known. The solubility of the polymers used according to the invention in the selected hydrophilic liquids is very different. For example, loosens - no one is very different. For example, dissolves; completely hydrolyzed h styrene Maleinsäureanhydridischpolymci isat to about 2 '/ ₀ in water, but to ndcstens 20% of a mixture of 50 parts of i' ¹ ethanol and 50 parts of water Thus, the geinschte amount of the copolymer under strong rdünnung in water. or preferably with the addition of dissolving agents, e.g. an identical hydrophilic liquid.Veck moderate dissolving agents for carbonurepolymer are the polysaccharides, e.g. algae, pectins, methyl cellulose or carboxymelhylllulose and in particular the galactose polysaccharides, e.g. The ubiquity of fully hydrolyzed styrene anhydride copolymer in water in the presence of a relatively small amount of its polysaccharide, e.g. 1 part to 4 parts of the ischpolymer, from 2% to 7 to 10% increased earthen. Between pH 1 and 2.5 (the usual pH s stomach) a styrene-maleic acid mixed polymer will only get 0 b is 1% ionized, ie it is insoluble over its pH range and is suitable as an enteric coating.

Wenn die primäre Emulsion zu dem Gemisch der ißrigen Sole oder Lösungen der Koazervierungsilloide, mit oder ohne Verdickungsmittel, d. h. dem oazervierungsmedium gegeben wird, bildet sich, vor Koazervierung stattfindet, die sekundäre Emul- >n. Die sekundäre Emulsion ist eine doppelte nulsion, die aus der primären, in dem Koazerviengsmedium dispergierten Emulsion besteht; sie steht als Gemisch nur so lange, bis sich ein Koazervat η die Teilchen der primären Emulsion gebildet hat. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verhrens wird ein pflanzliches Öl, wie Maisöl, in einem etwa gleichen Volumen einer wäßrigen Lösung, die den gewünschten Bestandteil und eine geringe Menge Methyicellulose als Verdickungsmittel enthält, bei etwa 80 Ccmulgiert. Gelatine wird bei 80 C in Wasse:' dispergiert, und ein Styrol-Maleinsäure-Mischpolymcrisat wird in Wasser dispergiert und mit 10%ige^-Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die primäre Emulsion und das Sol des Styrol-Malcinsäure-Mischpolymcrisats werden bei 80°C gründlichIf the primary emulsion is added to the mixture of the aqueous sols or solutions of the coacervation illos, with or without a thickener, ie the oacervation medium, the secondary emulsion is formed before coacervation takes place. The secondary emulsion is a double emulsion consisting of the primary emulsion dispersed in the coacervation medium; it only stands as a mixture until a coacervate η has formed the particles of the primary emulsion. In a preferred embodiment of the process, a vegetable oil, such as corn oil, is emulsified in an approximately equal volume of an aqueous solution containing the desired ingredient and a small amount of methyl cellulose as a thickening agent at about 80 Cc. Gelatin at 80 C in wat: dispersed ', and a styrene-maleic acid Mischpolymcrisat is dispersed in water and with 10% ^- sodium hydroxide solution adjusted to a pH = 7. The primary emulsion and the sol of the styrene-malcic acid mixed polymer become thoroughly at 80 ° C

ίο vermischt, und das Gelatinesol wird unter kontinuierlichem Rühren langsam zugegeben. Der pH-Wert des resultierenden Gemisches wird mit 20%iger Essigsäure auf 4,9 herabgesetzt, wobei während der Säurezugabe Koazervierung eintritt. Das Koazervat wird auf 5°C abgekühlt, um den Gelatinebestandteil des Koazervat:; zu gelieren, und dann gehärtet, gewaschen und getrocknet. ίο mixed, and the gelatin sol is under continuous Stir slowly added. The pH of the resulting mixture is adjusted with 20% acetic acid reduced to 4.9, with coacervation occurring during the addition of acid. The coacervate is brought to 5 ° C cooled to the gelatin component of the coacervate :; to gel, and then hardened, washed and dried.

Die Temperatur, bei der die ursprüngliche Emulsion hergestellt wird, hat wenig Bedeutung. Die Koazervierung muß jedoch oberhalb des Gelierungspunktes jedes verwendeten gelierbaren hydrophilen Kolloids und in der Nähe des Gelierungs- oder Verdickungsbereiches des in der hydrophilen Phase vorhandenen Verdickungsmittel durchgeführt werden. Wenn Methylcellulose als Verdickungsmittel verwendet wird, sollte die Temperatur des Koazervicrungsmediums bei etwa XO C liegen, um eine erhöhte Viskosität de wäßrigen Phase zu sichern. Nachdem die Koazervathülle die Emulsionsteilchen eingeschlossen hat, wird die Temperatur unter den Gelierungspunkt des gelierbaren hydrophilen Kolloids gesenkt. Wenn Gelatine als Koazcrvierungsbestandteil verwendet wird, läßt sich die gewünschte Gelicrung durch Herabsetzen de* Temperatur auf 30¹C oder darunter, vorzugsweise auf etwa 5"C herbeiführen.The temperature at which the original emulsion is made is of little importance. However, the coacervation must be carried out above the gelling point of each gellable hydrophilic colloid used and in the vicinity of the gelling or thickening area of the thickener present in the hydrophilic phase. If methyl cellulose is used as a thickening agent, the temperature of the coacervicating medium should be around XO C in order to ensure an increased viscosity of the aqueous phase. After the coacervate shell has enclosed the emulsion particles, the temperature is lowered below the gelation point of the gellable hydrophilic colloid. When gelatin is used as Koazcrvierungsbestandteil, the desired Gelicrung can by lowering temperature to 30 de * ¹ C or below, preferably to bring about 5 "C.

Die Koazervierung für jede Kombination von Koa-Koazervierungspolymeren in einem bestimmten pH-Bereich, den man durch Versuche leicht feststellen kann, indem man den pH-Wert einer Probe langsam verändert, bis sich ein Koazervat bildet. Diese Bestimmung wird vorzugsweise ohne Emulsion durchgeführt, da die Trübung, die den Beginn der Koazervierun;; anzeigt, dann besser beobachtet wird. Wird ein gclicrbares natürliches hydrophiles Kolloid verwendet, so muß die Koazervierung auch oberhalb des Gelierungspunktes dieses Kolloids durchgeführt werden. Wird als hydrophiles Kolloid, gelierbar oder nicht, ein isoelektrisches Kolloid verwendet, so muß der pH-Wert des Koazervierungsmediums so eingestellt werden, daß entgegengesetzt geladene Kolloide vorhanden sind.The coacervation for any combination of koa coacervation polymers in a certain pH range, which can easily be determined through experiments by slowly adjusting the pH of a sample changes until a coacervate forms. This determination is preferably carried out without an emulsion, because the opacity that marks the beginning of coacervation ;; indicates, then it is better observed. Becomes a If a natural hydrophilic colloid is used, the coacervation must also be above the gelation point of this colloid. Used as a hydrophilic colloid, gellable or not, If an isoelectric colloid is used, the pH of the coacervation medium must be adjusted accordingly that oppositely charged colloids are present.

Die Koazervierung kann auch durch Verdünnen des die Koazervierungspolymeren enthaltenden Koazervierungsmediums mit Wasser herbeigeführt werden.The coacervation can also be carried out by diluting the coacervation medium containing the coacervation polymers be brought about with water.

Die kritische Konzentration ändert sich je nach den verwendeten Polymeren.The critical concentration changes depending on the polymers used.

Die schließliche Teilchengröße des Koazervats hängt teilweise vom Dispersionsgrad oder von der Größe der Emulsionsteilchen der ursprünglichen Emulsion ab.The ultimate particle size of the coacervate will depend in part on the degree of dispersion or the size of the Emulsion particles from the original emulsion.

6u Außerdem ist die Teilchengröße abhängig von der Dicke des Koazervatüberzuges. Je gründlicher und schneller die Vermischung vor sich geht, desto kleiner sind die Tröpfchen der Emulsion, um die sich das Koazervat bildet. Die gewünschte durchschnittliche Teilchengröße kann etwa 0,5 bis 200 μ betragen.6u In addition, the particle size depends on the Thickness of the coacervate coating. The more thorough and faster the mixing goes on, the smaller it is are the droplets of the emulsion around which the coacervate forms. The desired average Particle size can be about 0.5 to 200 μ.

Nach der Bildung des flüssigen Koazervats kan:i dieses geliert und gehärtet oder auf andere Weis; behandelt werden. Das Koazervat kann z. B. iiAfter the liquid coacervate has formed: it gels and hardens or in some other way; be treated. The coacervate can e.g. B. ii

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bekannter Weise mit Formaldehyd unter alkalischen Bedingungen und dann getrocknet werden.in a known manner with formaldehyde under alkaline conditions and then dried.

Wahlweise oder zusätzlich kann die Härtung aber auch auf das Styrol-Maleinsäure- oder Styrol-Maleinsäureamid-Mischpolymerisat oder Kohlchydrat-Acetatphthalat und nicht auf das hydrophile Kolloid gerichtet sein. So kann das Koazervat etwa 1 Stunde lang verdünnter Essig-, Salz- oder Schwefelsäure ausgesetzt werden.Alternatively or additionally, the curing can also be carried out on the styrene-maleic acid or styrene-maleic acid amide copolymer or carbon hydrate acetate phthalate and not directed to the hydrophilic colloid. So the coacervate can take about 1 hour exposed to acetic, hydrochloric or sulfuric acid that has been diluted for a long time.

Das fertige Koazervat kann durch Abzentrifugieren, Abiiltrieren oder Dekantieren abgetrennt und anschließend nach bekannten Verfahren, z. B. durch Sprühtrocknen, Gefriertrocknen, Lufttrocknen oder direkte Erwärmung, getrocknet werden, wobei gegebenenfalls eine Waschstufe dazwischengeschahet wird.The finished coacervate can be separated off by centrifugation, filtration or decanting and then according to known methods, e.g. B. by spray drying, freeze drying, air drying or direct heating, drying, where appropriate a washing step happened in between will.

Eine Probe für die Durchlässigkeit des erfindungsgemäß hergestellten Koazervatüberzuges besteht darin, daß ein löslicher Farbstoff in die hydrophile Phase der primären Emulsion eingeführt wird. Das Koazervat wird gebildet und das resultierende Material nach Gelierung und gegebenenfalls Härtung in der Probeflüssigkeit dispergiert oder eingetaucht. Die Flüssigkeit wird leicht gerührt, um alle Koazervatoberflächen freizulegen. Farbstoff, der aus der hydrophilen Flüssigkeitsphase durch die Koazervathülle entweichen würde, wäre in der Probeflüssigkeit leicht zu entdecken. A sample for the permeability of the invention produced coacervate coating consists in that a soluble dye in the hydrophilic phase of the primary emulsion is introduced. The coacervate is formed and the resulting material after Gelation and optionally hardening dispersed or immersed in the sample liquid. The liquid is gently stirred to expose all coacervate surfaces. Dye that escapes from the hydrophilic liquid phase through the coacervate shell would be easy to detect in the sample liquid.

B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1

Eine Suspension von 8 g Methylcellulose und 50 g Kaffein in 100 ml Wasser wird auf 80'C erwärmt. 100 ml Paraffinöl wird ebenfalls auf 8O⁰C erwärmt und in der wäßrigen Suspension emulgicrt. 75 g Styrol-Maleinsäure-Mischpolymerisat werden in 1500 ml Wasser dispergiert und auf 8O⁰C erwärmt und dann mit so viel 10°/₀iger Natronlauge versetzt, daß das Mischpolymerisat sich löst. Die Emulsion wird dann unter Schütteln in dem Mischpolymerisat dispergiert. 75 g Gelatine werden in 500 ml Wasser dispergiert, auf 80 C erwärmt und bis zu einem pH-Wert von 7,0 mit 10"/₀iger Natronlauge versetzt. Das Gemisch aus der Emulsion und dem Mischpolymerisat wird dann unter kontinuierlichem Rühren tropfenweise mit dem Gelatinesol versetzt. Unmittelbar darauf wird so lange 20°/₀ige Essigsäure zugetropft, bis der pH-Wert des Gemisches auf 3,9 herabgesetzt ist. Das Produkt wird 15 Minuten bei 80"C gehalten und dann im Verlauf von 30 Minuten auf 4⁰C abgekühlt. Um das Koazervat zu härten, werden 75 ml einer 37°/_oigen Formaldehydlösung und anschließend tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 8,0 10°/₀ige Natronlauge zugegeben. Das gehärtete Produkt wird dann abzentrifugiert, mit 2°/_oiger Salzsäure gewaschen und an der Luft getrocknet.A suspension of 8 g of methyl cellulose and 50 g of caffeine in 100 ml of water is heated to 80.degree. 100 ml of paraffin oil is also heated to 8O ⁰ C and emulgicrt in the aqueous suspension. 75 g styrene-maleic acid copolymer are dispersed in 1500 ml of water and heated to 8O ⁰ C and then added with as much 10 ° / ₀ sodium hydroxide solution, that the copolymer dissolves. The emulsion is then dispersed in the copolymer with shaking. 75 g of gelatin were dispersed in 500 ml of water, heated to 80 C and up to a pH of 7.0 with 10 "/ ₀ was added sodium hydroxide solution. The mixture of the emulsion and the copolymer is then added dropwise with continuous stirring with the gelatin sol was added. Immediately thereafter is added dropwise 20 ° / ₀ acetic acid so long as it is reduced to 3.9 to the pH of the mixture. the product is held for 15 minutes at 80 "C and then in the course of 30 minutes, at 4 ⁰ C cooled. In order to cure the coacervate are 75 ml of a 37 ° / _o by weight formaldehyde solution and then added dropwise to a pH value of 8.0 10 ° / ₀ sodium hydroxide solution was added. The cured product is then centrifuged, dried at 2 ° / _o hydrochloric acid, washed and air.

Example 2

25 g Rotcnon und 2,5 g Magnesiumaluminiumsilikat werden bei 50'C in 50 ml Wasser dispergiert. 50 ml Maisöl werden auf 50"C erwärmt und in der wäßrigen Suspension emulgiert. Ein Sol wird hergestellt, indem 25 g Celluloseacetatphthalat und 25 g Fibrinogen in 300 ml Wasser dispergiert und mit genügend 10°/„iger Salzsäure versetzt werden, um den pH-Wert auf 3,0 einzustellen. Die Emulsion wird unter starkem Schütteln in dem Sol dispergiert und 500 ml zuvor auf 50⁰C erwärmtes Wasser werden unter kontinuierlichem Rühren zugetropft. Die Temperatur wird 30 Minuten auf 5O⁰C gehalten, dann im Verlauf von 30 Minuten auf 4°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Um das eingekapselte Produkt zu härten, werden 25 ml 37°/_oiger Formaldehydlösung und anschließend bis zu einem pH-Wert von 9,0 genügend 10°/_nige Natronlauge zugetropft. Nach lstündiger Behandlung mit Formaldehyd werden die Feststoffe abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei 8O⁰C sprühgetrocknet.25 g of rotconium and 2.5 g of magnesium aluminum silicate are dispersed in 50 ml of water at 50.degree. 50 ml of corn oil are heated to 50 ° C. and emulsified in the aqueous suspension. A sol is prepared by dispersing 25 g of cellulose acetate phthalate and 25 g of fibrinogen in 300 ml of water and adding enough 10% hydrochloric acid to adjust the pH. . adjust value to 3.0 The emulsion is dispersed under vigorous agitation in the sol and 500 ml of previously at 50 ⁰ C heated water are added dropwise with continuous stirring. The temperature is maintained for 30 minutes at 5O ⁰ C, then in the course of 30 minutes cooled to 4 ° C and held for 1 hour at this temperature. to harden the encapsulated product, 25 ml of 37 ° / _o formaldehyde solution and then to a pH value of 9.0 enough added dropwise 10 ° / _n sodium hydroxide solution. after lstündiger treatment with formaldehyde, the solids are centrifuged off, washed with water and spray dried at 8O ⁰ C.

Example 3

10 g Carboxymethylcellulose und 1 g Atizarincyangrün'werden bei 50 C in 100 ml Wasser dispergiert. 50 ml Arachidöl werden auf 50 C erwärmt und in der wäßrigen Dispersion emulgiert. 50 g Styrol-Maleinsäureamid-Mischpolymerisat werden bei 50" C in 400 ml Wasser gelöst und bis zu einem pH-Wert von 3,0 mit 20°/₀iger Essigsäure versetzt. 50 g Sereumalbumin werden in 300 ml kaltem Wasser dispergiert, auf 50 C erwärmt und bis zu einem pH-Wert von 3,0 mit 20⁰ZoIgC Essigsäure versetzt. Die Mischpolymerisatlösung wird dann mit dem Albumiiisol vermischt, und die Emulsion wird unter kontinuierlichem Schütteln in diesem Gemisch dispergiert. Dan τ wird das Gemisch aus Emulsion und Sol tropfenweise mit 50 C erwärmtem Wasser versetzt. Die Temperatur wird im Verlauf von 30 Minuten auf 4"C gesenkt. Man erhöht den pH-Wert des Produktes durch Zugabe von 10°/„iger Natriumcarbonatlösung auf 8,5 und gibt 50 ml 37°/oige Formaldehydlösung zu, um den Überzug zu härten. Das gehärtete Produkt wird abfitriert, mit Wasser gewaschen und sprühgetrocknet.10 g of carboxymethyl cellulose and 1 g of Atizarincyangrün'are dispersed at 50 C in 100 ml of water. 50 ml of arachid oil are heated to 50 ° C. and emulsified in the aqueous dispersion. 50 g of styrene-maleic acid amide copolymer is dissolved at 50 "C in 400 ml of water and to offset to a pH of 3.0 with 20 ° / ₀ acetic acid. 50 g Sereumalbumin are dispersed in 300 ml of cold water at 50 C and warmed up to a pH of 3.0 with 20 ⁰ ZoIgC acetic acid was added. the Mischpolymerisatlösung is then mixed with the Albumiiisol, and the emulsion is dispersed in this mixture, with continuous shaking. Dan τ, the mixture of emulsion and Sol Water heated to 50 ° C. is added dropwise. The temperature is lowered to 4 ° C. in the course of 30 minutes. The pH of the product is increased by the addition of 10 ° / "sodium carbonate solution to 8.5 and 50 ml of 37 ° / o formaldehyde solution to cure the coating. The hardened product is filtered off, washed with water and spray-dried.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

Ein Gemisch von 25 g Harnstoff" und 5 g Tragant wird in 50 ml Glycerin dispergiert und auf 8O⁰C erwärmt. 50 ml Paraffinöl werden auf 80°C erwärmt und in der Glycerindispersion emulgiert. Ein Gemisch von 5 g isländischem Moos und 25 g Styrol-Maleinsäure-Mischpolymerisat werden bei 80°C in 500 ml Wasser dispergiert. Unter kontinuierlichem Rühren wird die Emulsion in dem Mischpclymerisatsol dispergiert. Ein Gelatinesol wird hergestellt, indem 25 g Gelatine bei 8O⁰C in 500 ml Wasser gelöst werden. Das Gemisch aus Mischpolymerisat und Emulsion wird unter kontinuierlichem Rühren tropfenweise mit dem Gelatinesol versetzt. Die Temperatur des Produktes wird im Verlauf von 30 Minuten auf 4°C gesenkt und das Rühren bei dieser Temperatur 1 Stunde fortgesetzt. Das eingekapselte Produkt wird durch 4stündige Behandlung mit 37%iger Formaldehydlösung gehärtet. Das gehartete Produkt wird mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C an der Luft getrocknet.A mixture of 25 g urea "and 5 g of gum tragacanth is dispersed in 50 ml of glycerol and heated to 8O ⁰ C, 50 ml paraffin oil are heated to 80 ° C and emulsified in the glycerol dispersion. A mixture of 5 g Icelandic moss and 25 g of styrene -maleic acid copolymer is dispersed at 80 ° C in 500 ml of water. Under continuous stirring, the emulsion is dispersed in the Mischpclymerisatsol. A gelatin sol is prepared by adding 25 g of gelatin are dissolved at 8O ⁰ C in 500 ml of water. the mixture of copolymer The gelatin sol is added dropwise to the emulsion with continuous stirring, the temperature of the product is lowered to 4 ° C over 30 minutes and stirring continued for 1 hour, and the encapsulated product is hardened by treatment with 37% formaldehyde solution for 4 hours . the gehartete product is washed with water and dried at 50 ⁰ C in air.

Claims

Claim:

Process for the production of microcapsules, which are an emulsion of oil in hydrophilic liquid contain, through complex coacervation with the help of at least two coacervating polymers, one of which is a natural hydrophilic colloid, characterized in that

that a customary thickener is added to the hydrophilic phase of the emulsion and the emulsion in the presence of an aqueous dispersion, which in addition to the natural hydrophilic colloid Styrene-maleic acid or styrene-maleic acid amide

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Copolymer or a carbohydrate acetate phthalate contains, coazc rviert in a known manner.

References considered: U.S. Patent Nos. 2,800,457, 2,800,458.

When the registration was announced, two photomicrographs with explanations were displayed.

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