DE1244785B

DE1244785B - Process for the preparation of the new esculetin-bis-nicotinic acid ester

Info

Publication number: DE1244785B
Application number: DEL48344A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Pongratz; Dr Dr Konrad Zirm; Dr Georg Dorner
Original assignee: Lannacher Heilmittel GmbH
Current assignee: Lannacher Heilmittel GmbH
Priority date: 1964-06-22
Filing date: 1964-07-21
Publication date: 1967-07-20
Also published as: AT253497B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.:Int. Cl .:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

C07dC07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/01German class: 12 ρ-1/01

L48344IVd/12p
21.JuIi 1964
20. Juli 1967L48344IVd / 12p
July 21, 1964
July 20, 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen Aesculetin-bis-nicotinsäureesters, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf Aesculetin funktionelle Derivate der Nicotinsäure, wie Nicotinsäurechloridhydrochlorid oder Nicotin-Säureanhydrid, in Gegenwart von Pyridin als Lösungsmittel und säurebindendem Mittel oder Nicotinsäure selbst in Pyridin mit Phosphoroxychlorid als wasserabspaltendem Mittel einwirken läßt.The invention relates to a process for the preparation of the new esculetin-bis-nicotinic acid ester, which is characterized in that on esculetin functional derivatives of nicotinic acid, such as nicotinic acid chloride hydrochloride or nicotinic acid anhydride, in the presence of pyridine as a solvent and acid binding agent or nicotinic acid itself in pyridine with phosphorus oxychloride as the dehydrating agent Allow means to act.

Mit Nicotinsäureanhydrid in Pyridin liefert das Verfahren nahezu quantitative Ausbeuten.Using nicotinic anhydride in pyridine gives the process almost quantitative yields.

Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Bis-nicotinsäureester zeichnet sich in pharmakodynamischer Hinsicht dadurch besonders aus, daß er bei außerordentlich geringer Toxizität überraschend gefäßwirksam im Sinne einer Erweiterung sowohl der Coronargefäße als auch der Gefäße der Peripherie ist.The bis-nicotinic acid ester obtainable by the process according to the invention is characterized in a pharmacodynamic manner Particularly in that it is surprising with extremely low toxicity is vascular in the sense of an expansion of both the coronary vessels and the vessels of the periphery.

Der Aesculetin-bis-nicotinsäureester ist von sehr guter Verträglichkeit nicht nur äußerlich auf der Haut in Form von Emulsion und Salbe, sondern auch oral und parenteral. Die orale Toxizität bzw. die LD₅₀ wurde an weißen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 20 g und etwa gleichen Alters geprüft. Die 2°/₀ige feine Suspension in Gelatinelösung wurde durch die Schlundsonde verabreicht. Bis zu einer Fütterungsmenge von 200 mg/20 g weiße Maus besteht keine nachweisbare akute Toxizität. Bei der parenteralen Prüfung der akuten Toxizität (LD₅₀) erwies sich die 2°/₀ige wäßrige Feinstemulsion von einer Konzentration von 1 mg/20 g bis 100 mg/20 g bei der weißen Maus als außerordentlich verträglich. Eine Lösung von Aesculetin-bis-nicotinsäureester in 0,01 n-HCl, der 45 γ und darüber pro Kubikzentimeter enthielt, eignet sich für die Durchblutungsversuche ausgezeichnet. Die tierexperimentellen Versuche ergaben den überraschenden Befund, daß, gemessen am Meerschweinchenherzen, die Coronardurchblutung durch diesen Ester erheblich verbessert wird. Die Untersuchungen über die Durchblutungsverhältnisse in der Peripherie zeigten in Gegenwart des neuen Esters ahnliehe Befunde, da auch hier nach parenteraler Verabreichung bzw. bei Durchströmungsversuchen eine bald einsetzende und lang anhaltende Gefäßerweiterung feststellbar ist. Die Parallelversuche mit Aesculin bzw. Aesculetin zeigen weder eine Wirkung auf die Coronargefäße noch auf die Peripherie.The esculetin-bis-nicotinic acid ester is very well tolerated not only externally on the skin in the form of an emulsion and ointment, but also orally and parenterally. The oral toxicity or the LD ₅₀ was tested in white mice with an average weight of about 20 g and about the same age. The 2 ° / ₀ sodium fine suspension in gelatin solution was administered by gavage. There is no detectable acute toxicity up to a feeding amount of 200 mg / 20 g white mouse. In parenteral acute toxicity test (LD _50), the 2 ° / ₀ aqueous Feinstemulsion of a concentration of 1 mg / 20 proved g to 100 mg / 20 g at the white mouse to be extremely compatible. A solution of esculetin-bis-nicotinic acid ester in 0.01 n-HCl, which contained 45 γ and above per cubic centimeter, is excellently suited for the blood flow experiments. The animal experiments yielded the surprising finding that, measured on the heart of a guinea pig, the coronary blood flow is considerably improved by this ester. The investigations into the perfusion conditions in the periphery showed similar results in the presence of the new ester, since here too, after parenteral administration or in perfusion tests, a long-lasting vasodilatation can be determined which soon sets in. The parallel tests with esculin and esculetin show neither an effect on the coronary vessels nor on the periphery.

example 1

Herstellung von Aesculetin-bis-nicotinsäureester aus Aesculetin und NicotinsäurechloridhydrochloridProduction of esculetin-bis-nicotinic acid ester from esculetin and nicotinic acid chloride hydrochloride

in Pyridinin pyridine

Nicotinsäurechloridhydrochlorid, entsprechend einer Menge von 37 g Nicotinsäure, wird mit 150 ml Verfahren zur Herstellung des neuen
Aesculetin-bis-nicotinsäureestersNicotinic acid chloride hydrochloride, corresponding to an amount of 37 g of nicotinic acid, is used with 150 ml of the method for the preparation of the new
Esculetin-bis-nicotinic acid ester

Anmelder:Applicant:

Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. b. H.,Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. B. H.,

Lannach, Steiermark (Österreich)Lannach, Styria (Austria)

Vertreter:Representative:

Dipl.-Ing. F. Weickmann,Dipl.-Ing. F. Weickmann,

Dr.-Ing. A. Weickmann,Dr.-Ing. A. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. WeickmannDipl.-Ing. H. Weickmann

und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, Patentanwälte,and Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, patent attorneys,

München 27, Möhlstr. 22Munich 27, Möhlstr. 22nd

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Alfred Pongratz,Dr. Alfred Pongratz,

Dr. Dr. Konrad Zirm, Graz (Österreich);Dr. Dr. Konrad Zirm, Graz (Austria);

Dr. Georg Dorner, Hamburg-AltonaDr. Georg Dorner, Hamburg-Altona

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Österreich vom 22. Juni 1964 (A 5307)Austria from June 22, 1964 (A 5307)

Pyridin Übergossen, das Nicotinsäurechlorid darin verteilt und 18 g Aesculetin in feingepulverter Form eingetragen und umgerührt. Unter mäßiger Erwärmung tritt die Reaktion ein, wobei alsbald ein steifer Brei entsteht. Man läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt mit 1500 ml Wasser auf, setzt Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung hinzu und stellt mit Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 bis 8,2. Das Reaktionsprodukt zerfällt sehr schnell in einen weißen feinen Schlamm, der sich gut filtrieren und mit Wasser auswaschen läßt und im Vakuum über Natriumhydroxyd trocknet. Man erhält 36,5 g desAesculetin-bis-nicotinsäureesters, was einer 93 °/oig^en Ausbeute entspricht. Der rohe Ester schmilzt bei 219,5 bis 221,0⁰C, der aus heißem Pyridin umkristallisierte bei 224,0 bis 224,5 ⁰C. In anderen Lösungsmitteln ist Aesculetin-bis-nicotinsäureester auch in der Wärme nur sehr schwer löslich; er löst sich leicht in verdünnten Mineralsäuren, aus denen Lösungen der Ester durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum Neutralpunkt wieder ausgeschieden werden können.Pour pyridine over it, distribute the nicotinic acid chloride in it and add 18 g of esculetin in finely powdered form and stir. The reaction occurs under moderate heating, and a stiff pulp is soon formed. The mixture is left to stand for 18 hours at room temperature, taken up with 1500 ml of water, sodium bicarbonate is added until the evolution of carbon dioxide ceases and the pH is adjusted to 8 to 8.2 with potassium carbonate solution. The reaction product disintegrates very quickly into a fine, white sludge which can be filtered easily, washed out with water and dried in vacuo over sodium hydroxide. This gives 36.5 g desAesculetin-bis-nicotinsäureesters, which corresponds to a 93 ° / ^s oig yield. The crude ester melting at 219.5 to 221.0 ⁰ C, the recrystallized from hot pyridine at 224.0 to 224.5 ⁰ C. In other solvents is esculetin to-nicotinic only very slightly soluble in the heat; it dissolves easily in dilute mineral acids, from which solutions of the esters can be eliminated again by adding sodium bicarbonate down to the neutral point.

Example 2

Herstellung von Aesculetin-bis-nicotinsäureesterManufacture of esculetin-bis-nicotinic acid ester

aus Aesculetin und Nicotinsäureanhydridfrom esculetin and nicotinic anhydride

in Pyridinin pyridine

g Nicotinsäureanhydrid werden in 5000 ml Pyridin eingetragen und durch Erhitzen auf demg nicotinic anhydride are added to 5000 ml of pyridine and heated on the

709 617/532709 617/532

Dampfbad in Lösung gebracht. Hierauf werden 753 g Aesculetin unter lebhaftem Rühren möglichst rasch in die heiße Lösung des Nicotinsäureanhydrides in Pyridin eingetragen; schon nach einer halben bis einer Minute ist die Reaktion praktisch beendet, und das Reaktionsprodukt scheidet sich in mikroskopisch feinen Kristallen aus, so daß die Reaktionsflüssigkeit augenblicklich zu einem steifen festen Brei erstarrt. Nach dem Erkalten wird der steife Brei in etwa 301 Wasser unter Rühren verteilt, mit Kaliumcarbonatlösung die gebildete und auch überschüssige Nicotinsäure in Lösung gebracht und anschließend das Produkt auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und über Natriumhydroxyd im Vakuumschrank getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 1600 g, das sind 98 °/o der theoretisch möglichen Menge. Durch Umkristallisieren aus heißem Pyridin kann die Verbindung völlig rein erhalten werden; sie schmilzt bei 224,0 bis 224,5⁰C und ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhaltenen.Steam bath brought into solution. 753 g of esculetin are then added as quickly as possible to the hot solution of nicotinic anhydride in pyridine with vigorous stirring; After only half a minute to a minute, the reaction is practically complete, and the reaction product separates out in microscopically fine crystals, so that the reaction liquid instantly solidifies into a stiff, solid paste. After cooling, the stiff pulp is distributed in about 301 water with stirring, the formed and excess nicotinic acid is dissolved with potassium carbonate solution and then the product is collected on the filter, washed thoroughly with water and dried over sodium hydroxide in a vacuum cabinet. The crude yield is 1600 g, that is 98% of the theoretically possible amount. The compound can be obtained completely pure by recrystallization from hot pyridine; it melts at 224.0 to 224.5 ⁰ C and is identical with the obtained according to Example. 1

Example 3

aus Aesculetin, Nicotinsäure und Phosphoroxychloridfrom esculetin, nicotinic acid and phosphorus oxychloride

in Pyridinin pyridine

In 150 ml Pyridin werden 18 g Aesculetin in feingepulverter Form eingetragen; hierauf kühlt man die18 g of esculetin in finely powdered form are added to 150 ml of pyridine; then one cools them

Flüssigkeit auf -1O⁰C, fügt 37g Nicotinsäure zu und läßt unter Rühren 46 g Phosphoroxychlorid unter Beibehaltung einer Eis-Kochsalz-Kühlung eintropfen. Nach 20 Minuten nimmt man die Masse aus dom Kühlbad und läßt sie ¹U Stunde -bei -Raumtemperatur stehen. Es hat sich ein gelber Kristallbrei gebildet, der unter Kühlung mit 11 Eiswasser versetzt wird. Man sammelt das ausgeschiedene Produkt auf dem Filter, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet hernach im Vakuum über Natriumhydroxyd bei Raumtemperatur. Rohausbeute 25 g, das sind etwa 65% der theoretisch möglichen Menge. Durch Umkristallisieren aus heißem Pyridin wird das Produkt völlig rein erhalten und ist sowohl bezüglich seines Schmelzpunktes von 224,0 bis 224,5°C als auch in anderen Eigenschaften mit dem gemäß Beispielen 1 und 2 erhaltenen Aesculetin-bis-nicotinsäureester identisch. Liquid to -1O ⁰ C, added to 37 g of nicotinic acid and allowed stirring 46 g of phosphorus oxychloride while maintaining an ice-salt cooling dropwise. After 20 minutes, the mass is removed from the cooling bath and ^{left to stand for 1} hour at room temperature. A yellow crystal paste has formed to which ice water is added while cooling. The precipitated product is collected on the filter, washed thoroughly with water and then dried in vacuo over sodium hydroxide at room temperature. Crude yield 25 g, that is about 65% of the theoretically possible amount. The product is obtained completely pure by recrystallization from hot pyridine and is identical to the esculetin-bis-nicotinic acid ester obtained according to Examples 1 and 2 both in terms of its melting point of 224.0 to 224.5 ° C. and in other properties.

Claims

Claim:

Process for the preparation of the new esculetin bis-nicotinic acid ester, characterized in that esculetin is functional derivatives nicotinic acid in the presence of pyridine or nicotinic acid itself in pyridine with phosphorus oxychloride can act as a dehydrating agent.