DE1235927B - Process for the preparation of beta-hydroxyalkyl-dimethylxanthines - Google Patents
Process for the preparation of beta-hydroxyalkyl-dimethylxanthinesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von p'-Hydroxyalkyl-dimethylxanthinen Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von ß-Hydroxyalkyl-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel in der einer der beiden Reste R1 und R2 eine Methylgruppe und der andere einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Chloralkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung von Theobromin bzw. Theophyllin mit einem 1,2-Epoxyd der allgemeinen Formel in Wasser und/oder Alkoholen und in Gegenwart eines basischen Katalysators.Process for the preparation of p'-hydroxyalkyl-dimethylxanthines The invention relates to an improved process for the preparation of β-hydroxyalkyl-dimethylxanthines of the general formula in which one of the two radicals R1 and R2 is a methyl group and the other is a radical of the general formula represents, wherein R3 is a hydrogen atom or an alkyl, chloroalkyl or hydroxyalkyl group with up to 4 carbon atoms, by reaction of theobromine or theophylline with a 1,2-epoxide of the general formula in water and / or alcohols and in the presence of a basic catalyst.
Diese ß-Hydroxyalkyl-dimethylxanthine sind bisher durch Erhitzen von Theobromin bzw. Theophyllin mit dem entsprechenden Glykolchlorhydrin und Natronlauge erhalten worden. In »Chemical. Abstracts«, 1960, Sp. 1571 b, wird die Herstellung des 1-(ß-Hydroxypropyl)-theobromins aus 1-Allyltheobromin durch Wasseranlagerung beschrieben. Ferner ist aus der deutschen Auslegeschrift 1125 933 die Anlagerung von Propylenoxyd an kristallwasserfreies Theophyllin unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 120 und 200"C zum 7-(Hydroxypropyl)-theophyllin bekannt. Die Aminolyse von 1,2-Epoxyden durch Theobromin oder Theophyllin unter der katalytischen Wirkung von Chlorzink oder Salzsäure ist in der deutschen Patentschrift 193 799 beschrieben. H. R o t h (»Archiv der Pharmazie«, Bd. 292 (1959), S. 234) stellte verschiedene Hydroxyalkylverbindungen vom Theobromin und Theophyllin dar, indem er die Xanthinbasen mit den entsprechenden Epoxyden in Wasser oder Alkoholen umsetzte. Ein Zusatz von Pyridin übernahm dabei die Katalyse. Nach Angaben des Verfassers sollen auch andere Pyridinbasen sowie Acetamid und basische Anionenaustauscher als Katalysatoren geeignet sein. Ein Nachteil bei der Verwendung von Pyridinbasen als Katalysatoren ist das Auftreten dunkelrotbrauner Farbstoffe und die damit verbundenen Verfärbungen der Endprodukte, die eine Umkristallisation unumgänglich machen. These ß-hydroxyalkyl-dimethylxanthines are so far by heating of theobromine or theophylline with the corresponding glycol chlorohydrin and sodium hydroxide solution been received. In “Chemical. Abstracts ”, 1960, col. 1571 b, the production of 1- (ß-hydroxypropyl) -theobromine from 1-allyl theobromine by water attachment described. Furthermore, from the German Auslegeschrift 1125 933 the accumulation from propylene oxide to anhydrous theophylline under increased pressure at temperatures between 120 and 200 "C known to 7- (hydroxypropyl) -theophylline. Aminolysis of 1,2-epoxides by theobromine or theophylline under the catalytic action of zinc chloride or hydrochloric acid is described in German Patent 193,799. H. R o t h ("Archiv der Pharmazie", Vol. 292 (1959), p. 234) presented various Hydroxyalkyl compounds of theobromine and theophylline are represented by the xanthine bases with reacted the corresponding epoxies in water or alcohols. An addition of Pyridine took over the catalysis. According to the author, others should also Pyridine bases as well as acetamide and basic anion exchangers are suitable as catalysts be. One disadvantage of using pyridine bases as catalysts is that Appearance of dark red-brown dyes and the associated discoloration of the End products that make recrystallization inevitable.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die eingangs bezeichnete Umsetzung von Theobromin bzw. Theophyllin mit 1,2-Epoxyden der allgemeinen Formel III mit größerem Erfolg hinsichtlich der Ausbeute an reinen unverfärbten Produkten meist ohne sonst erforderliche Umkristallisation durchgeführt werden kann, wenn man als basischen Katalysator eine Verbindung der allgemeinen Formel verwendet, worin R4, Ra und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R4 und Rõ darüber hinaus auch Wasserstoffatome darstellen können. Solche Amine der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Methyläthylamin, Dimethylpropylamin, Dimethylaminoäthanol, Methyl-diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylamino-isopropanol. Derartige Katalysatoren zeigen eine gewisse Abstufung in ihrer katalytischen Wirkung. Die Auswahl des jeweils günstigsten Katalysators erfolgt dabei am vorteilhaftesten nach dem Molgewicht des umzusetzenden Epoxydes. Bei Epoxyden mit niedrigem Molgewicht wie Athylenoxyd und Propylenoxyd werden primäre oder sekundäre Amine, und bei Epoxyden mit höherem Molgewicht vorteilhaft Aminoalkohole, wie N-Methyl-diäthanolamin, verwendet. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist von der Menge des eingesetzten Katalysators stark abhängig. Ansätze mit geringen Katalysatormengen benötigen eine lange Reaktionszeit. Günstige Reaktionszeiten werden erzielt, wenn die Menge des Katalysators etwa ein Zehntel der Gewichtsmenge des umzusetzenden Purins beträgt.It has surprisingly been found that the aforementioned reaction of theobromine or theophylline with 1,2-epoxides of the general formula III can be carried out with greater success in terms of the yield of pure, uncolored products, usually without the otherwise required recrystallization, if a basic catalyst is used Compound of the general formula used, where R4, Ra and R6 are identical or different alkyl or hydroxyalkyl groups with up to 3 carbon atoms and R4 and Rõ can also represent hydrogen atoms. Such amines of the general formula IV are, for example, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, methylethylamine, dimethylpropylamine, dimethylaminoethanol, methyldiethanolamine, triethanolamine, diethylaminoisopropanol. Such catalysts show a certain gradation in their catalytic effect. The most advantageous catalyst in each case is selected based on the molecular weight of the epoxy to be converted. In the case of epoxies with a low molecular weight such as ethylene oxide and propylene oxide, primary or secondary amines are used, and in the case of epoxides with a higher molecular weight it is advantageous to use amino alcohols such as N-methyldiethanolamine. The rate of reaction is strongly dependent on the amount of catalyst used. Approaches with small amounts of catalyst require a long reaction time. Favorable reaction times are achieved if the amount of catalyst is about one tenth of the amount by weight of the purine to be converted.
Die Umsetzungen werden in Wasser oder einem Alkohol oder in Gemischen beider durchgeführt. The reactions are carried out in water or an alcohol or in mixtures both carried out.
Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich am vorteilhaftesten nach der Löslichkeit des Endproduktes.The choice of solvent depends on the most advantageous the solubility of the end product.
So wird beispielsweise Theobromin mit Propylenoxyd vorteilhafter in n-Butanol als in Methanol und Theophyllin mit Athylenoxyd vorteilhafter in Methanol als in n-Butanol umgesetzt. Die Reaktionskomponenten werden entweder zusammen mit dem Lösungsmittel unter Rückfluß gekocht oder vor allem die leicht flüchtigen Epoxyde langsam in die heiße Mischung des Purins mit dem Lösungsmittel und Katalysator eingeleitet. Kräftiges Rühren ist dabei zweckmäßig. Nach beendeter Reaktion ist eine klare Lösung entstanden. Der Verbrauch an 1,2-Epoxyd liegt je nach Flüchtigkeit zwischen 1 und 3 Mol pro Mol Purin. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung zur Entfernung eventueller Verunreinigungen mit etwas Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Beim Erkalten kristallisiert in den meisten Fällen das A-Hydroxyalkyl-dimethylxanthin in sehr reiner Form aus.For example, theobromine with propylene oxide is more advantageous in n-Butanol is more advantageous in methanol than in methanol and theophylline with ethylene oxide than implemented in n-butanol. The reaction components are either together with the solvent boiled under reflux or especially the volatile epoxies slowly introduced into the hot mixture of the purine with the solvent and catalyst. Vigorous stirring is advisable. When the reaction is complete, it is a clear solution developed. The consumption of 1,2-epoxy is between 1 and, depending on its volatility 3 moles per mole of purine. After the reaction is complete, the solution for removal becomes eventual Impurities mixed with a little activated charcoal and filtered hot. When cooling down In most cases, the A-hydroxyalkyl-dimethylxanthine crystallizes to a very high degree pure form.
Die anfallenden Mutterlaugen können mehrere Male ohne Qualitätsminderung der Endprodukte zur Umsetzung verwendet werden, wobei vorteilhafterweise eine erneute Katalysatorzugabe nicht mehr erforderlich ist. The resulting mother liquors can be used several times without any reduction in quality of the end products are used for the reaction, advantageously a new one Addition of catalyst is no longer necessary.
Wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist, sind die von R 0 t h für die in Rede stehende Umsetzung ausdrücklich als geeignet bezeichneten Katalysatoren Acetamid bzw. schwach basischer Anionenaustauscher für die Umsetzung von 50 g Theobromin mit 50 g Propylenoxyd in 200 ml n-Propanol unter Erhitzen ungeeignet. As can be seen from the table below, those of R 0 are t h catalysts expressly designated as suitable for the reaction in question Acetamide or weakly basic anion exchanger for the conversion of 50 g of theobromine with 50 g propylene oxide in 200 ml n-propanol with heating unsuitable.
Auch die Verwendung von Pyridin weist gegenüber der der erfindungsgemäß ausgewählten Katalysatoren die in der Tabelle angegebenen Nachteile auf. The use of pyridine also differs from that according to the invention selected catalysts have the disadvantages indicated in the table.
In der Tabelle bedeutet ein Kreuz in den Spalten c), daß 1 g des Produktes in 3 ml destilliertem Wasser klar und farblos löslich ist, d), daß 5 g Produkt in 5 ml Chloroform klar und farblos löslich sind, und e), daß 100 mg Produkt in 1 ml konzentrierter Schwefelsäure klar und farblos löslich sind. In the table, a cross in column c) means that 1 g des Product is clear and colorlessly soluble in 3 ml of distilled water, d) that 5 g Product in 5 ml of chloroform are clear and colorlessly soluble, and e) that 100 mg of product are clear and colorless soluble in 1 ml of concentrated sulfuric acid.
Wenn schon die in obiger Literaturstelle hervorgehobenen Katalysatoren
Nachteile besitzen, so war die Verwendung anderer Basen für den gleichen Zweck nicht
erfolgversprechend.
Beispiel 1 100 g Theobromin, 50 g Propylenoxyd und 40 ml Methyldiäthanolamin wurden in 600 ml n-Butanol unter Rühren langsam zum Sieden erhitzt. Nach 1'! Stunden wurde die heiße Lösung mit etwas Aktivkohle filtriert und abgekühlt. Das ausgefallene reine 1-(p-Hydroxypropyl)-theobromin wurde abgesaugt mit Aceton gewaschen und getrocknet. Example 1 100 g of theobromine, 50 g of propylene oxide and 40 ml of methyl diethanolamine were slowly heated to boiling in 600 ml of n-butanol with stirring. After 1'! hours the hot solution was filtered with a little activated charcoal and cooled. The unusual one pure 1- (p-hydroxypropyl) -theobromine was filtered off with suction, washed with acetone and dried.
Ausbeute: 120 g = 910/0 der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142"C.Yield: 120 g = 910/0 of theory with a melting point of 141 to 142 "C.
Beispiel 2 Der gleiche Ansatz wie im Beispiel 1 wurde mit 10 ml Diäthylamin an Stelle von Methyl-diäthanolamin nach 3 Stunden wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Example 2 The same approach as in Example 1 was carried out with 10 ml of diethylamine worked up as in Example 1 after 3 hours in place of methyl diethanolamine.
Ausbeute: 118 g = 89,5"10 der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142 C.Yield: 118 g = 89.5 "10 of theory with a melting point of 141 to 142 C.
Beispiel 3 Der gleiche Ansatz unter Verwendung der Mutterlaugen von Beispiel 2 wurde nach 3 Stunden wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 128 g = 97°lo der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C. Example 3 The same approach using the mother liquors from Example 2 was after 3 hours as in Example 1 worked up. Yield: 128 g = 97 ° lo of theory with a melting point of 141 to 142 ° C.
Beispiel 4 In eine siedende Mischung aus 100 g Theophyllin, 10 ml Diäthylamin, 450 ml Methanol und 50 ml Wasser wurden langsam 45 g Äthylenoxyd eingeleitet. Nach 5 Stunden wurde mit etwas Aktivkohle versetzt, filtriert und abgekühlt. Es kristallisierten 99 g = 80% der Theorie 7-(8-Hydroxyäthyl)-theophyllin vom Schmelzpunkt 159 bis 160°C aus. Durch Einengen der Mutterlauge wurden weitere 17 g gewonnen. Example 4 In a boiling mixture of 100 g theophylline, 10 ml Diethylamine, 450 ml of methanol and 50 ml of water were slowly introduced 45 g of ethylene oxide. After 5 hours, a little activated charcoal was added, the mixture was filtered and the mixture was cooled. It crystallized 99 g = 80% of theory 7- (8-hydroxyethyl) -theophylline from the melting point 159 to 160 ° C. A further 17 g were obtained by concentrating the mother liquor.
Beispiel 5 Eine Mischung aus 20 g Theophyllin, 20 g Propylenoxyd, 100 ml Methanol und 2 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß gekocht. Nach 5 Stunden war eine klare Lösung entstanden. Es wurde noch 1 Stunde gekocht und das Methanol zum größten Teil abdestilliert. Der zurückbleibende Sirup kristallisierte allmählich. Das erhaltene 7-(ß-Hydroxypropyl)-theophyllin besitzt einen Schmelzpunkt von 133-C. Example 5 A mixture of 20 g theophylline, 20 g propylene oxide, 100 ml of methanol and 2 ml of diethylamine were refluxed. After 5 hours a clear solution had emerged. It was boiled for 1 hour and the methanol for the most part distilled off. The remaining syrup crystallized gradually. The 7- (β-hydroxypropyl) -theophylline obtained has a melting point from 133-C.
Ausbeute: 22,2 g = 84°/o der Theorie.Yield: 22.2 g = 84% of theory.
Beispiel 6 Eine Mischung aus 20 g Theophyllin, 15 g Epichlorhydrin, 120 ml Isopropanol und 2 ml Diäthylamin wurde unter Rückfluß gekocht. Nach 2 Stunden war eine klare Lösung entstanden. Es wurde noch l/2 Stunde gekocht und das Isopropanol zum Teil abdestilliert. Es kristallisiert 7-(lS-Hydroxy-,-chlorpropyl)-theophyllin aus, das nach Umkristallisation aus Methanol Wasser bei 146 bis 147 C schmilzt. Example 6 A mixture of 20 g theophylline, 15 g epichlorohydrin, 120 ml of isopropanol and 2 ml of diethylamine were refluxed. After 2 hours a clear solution had emerged. It was boiled for a further 1/2 hour and the isopropanol partly distilled off. 7- (IS-hydroxy-, - chloropropyl) -theophylline crystallizes which, after recrystallization from methanol, melts water at 146 to 147 C.
Ausbeute: 22,6 g = 88°/o der Theorie.Yield: 22.6 g = 88% of theory.
Claims (2)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEV23088A DE1235927B (en) | 1962-09-28 | 1962-09-28 | Process for the preparation of beta-hydroxyalkyl-dimethylxanthines |
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DEV23088A DE1235927B (en) | 1962-09-28 | 1962-09-28 | Process for the preparation of beta-hydroxyalkyl-dimethylxanthines |
Publications (1)
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DE1235927B true DE1235927B (en) | 1967-03-09 |
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DEV23088A Pending DE1235927B (en) | 1962-09-28 | 1962-09-28 | Process for the preparation of beta-hydroxyalkyl-dimethylxanthines |
Country Status (1)
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DE (1) | DE1235927B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2432702A1 (en) * | 1974-07-08 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Hydroxyalkyl-xanthines from alkenyl-xanthines - by acid catalysed addn. of water |
EP0073302A1 (en) * | 1981-08-25 | 1983-03-09 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of dihydroxypropyltheophylline |
-
1962
- 1962-09-28 DE DEV23088A patent/DE1235927B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
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None * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2432702A1 (en) * | 1974-07-08 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Hydroxyalkyl-xanthines from alkenyl-xanthines - by acid catalysed addn. of water |
EP0073302A1 (en) * | 1981-08-25 | 1983-03-09 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of dihydroxypropyltheophylline |
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