DE1229533B - Process for the preparation of pyridine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of pyridine derivativesInfo
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- DE1229533B DE1229533B DEH52045A DEH0052045A DE1229533B DE 1229533 B DE1229533 B DE 1229533B DE H52045 A DEH52045 A DE H52045A DE H0052045 A DEH0052045 A DE H0052045A DE 1229533 B DE1229533 B DE 1229533B
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
C07dC07d
Deutsche KL: 12 p-1/01German KL: 12 p-1/01
Nummer: 1229 533Number: 1229 533
Aktenzeichen: H 52045 IV d/12 ρFile number: H 52045 IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 13. März 1964Filing date: March 13, 1964
Auslegetag: !.Dezember 1966Opening day:! December 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture of pyridine derivatives of the general formula
(D(D
worin Ri und R3 Wasserstoff, Hydroxyl oder niedere Alkoxy- oder Aralkoxygruppen und R2 und Rj entweder je eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder R2 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methylendioxygruppe darstellen oder Ri und R2 zusammen und R3 und R4 zusammen je ein Sauerstoffatom bedeuten, sowie die Umwandlung dieser Pyridinderivate in Vitamin Be (Pyridoxin) oder Säureadditionssalze hiervon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Methyl-oxazol mit einer dienophilen Verbindung der allgemeinen Formelwhere Ri and R 3 are hydrogen, hydroxyl or lower alkoxy or aralkoxy groups and R2 and Rj each represent either a hydroxy group, a lower alkoxy or aralkoxy group or R2 and R 4 together represent an oxygen atom or an optionally substituted methylenedioxy group or Ri and R2 together and R 3 and R 4 together each denote an oxygen atom, as well as the conversion of these pyridine derivatives into vitamin Be (pyridoxine) or acid addition salts thereof, which is characterized in that 4-methyl-oxazole is mixed with a dienophilic compound of the general formula
Ri \ /R3 Ri \ / R 3
">CH — CH = CH — CH(T (II)"> CH - CH = CH - CH (T (II)
R2' ^R4 R 2 '^ R 4
in der Ri, R2, R3 und Rj die obige Bedeutung haben, erhitzt, ein Dehydrierungsmittel zusetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Vitamin Ββ (Pyridoxin) und dieses mit Säuren in Säureaddlionssalze überführt.in which Ri, R2, R 3 and Rj have the above meaning, heated, a dehydrating agent added and the reaction product optionally converted in a manner known per se into vitamin ββ (pyridoxine) and this with acids into acid addition salts.
Es wird angenommen, daß die oben beschriebene Reaktion nach folgendem Schema verläuft:It is believed that the reaction described above proceeds according to the following scheme:
RiRi
R2-CH R3 R 2 -CH R 3
CH HC-R4 CH HC-R 4
\ /
CH\ /
CH
IIII
HCHC
H3C — CH 3 C - C
CH Verfahren zur Herstellung von PyridinderivatenCH Process for the production of pyridine derivatives
Anmelder:Applicant:
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter:Representative:
G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3G. Schmitt, lawyer, Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Als Erfinder benannt: Dr. John Mervyn Osbond, Welwyn Garden City, Hertfordshire (Großbritannien)Named as inventor: Dr. John Mervyn Osbond, Welwyn Garden City, Hertfordshire (Great Britain)
Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 21. März 1963 (11 167) - -Claimed priority: Great Britain March 21, 1963 (11,167) - -
/ HC-R 4
/
/ \CH
/ \
H — C-O CH
I \l
3C — C CH
\ /
N
Ri / \ /
H - CO CH
I \ l
3 C - C CH
\ /
N
Ri
C S /
C.
\ / \H CH
\ / \
I HO-C
! I I \ / \
I HO-C
! I.
)C —C
\ /
N I.
) C —C
\ /
N
609 729/391609 729/391
Ri
R2-CH R3 Ri
R 2 -CH R 3
HC-R4 HC-R 4
In diesen Formeln haben Ri, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung. Die punktiert umrahmten Formeln bezeichnen hypothetische, nicht isolierte Zwischenprodukte. In these formulas, Ri, R 2 , R 3 and R 4 have the above meanings. The formulas framed by dotted lines denote hypothetical, non-isolated intermediate products.
Der hier skizzierte Reaktionsablauf ist, was die punktiert umrahmten Zwischenprodukte anbelangt, nicht vollständig gesichert.The reaction sequence outlined here is, as far as the intermediate products framed by dotted lines are concerned, not fully secured.
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 4-Methyl-oxazol zusammen mit der dienophilen Verbindung der Formel II erhitzt, worauf in einem gesonderten Verfahrensschritt das Dehydrierungsmittel zugesetzt wird. Die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht jedoch darin, das 4-Methyl-oxazol zusammen mit der dienophilen Verbindung in Gegenwart des Dehydrierungsmittels zu erhitzen.According to one embodiment of the process according to the invention, the 4-methyl-oxazole is combined heated with the dienophilic compound of the formula II, whereupon the dehydrogenating agent is added in a separate process step. the preferred embodiment of the process, however, is the 4-methyl-oxazole together with to heat the dienophilic compound in the presence of the dehydrating agent.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Methyloxazol kann wie folgt hergestellt werden:The 4-methyloxazole used as starting material can be prepared as follows:
Acetessigsäureäthylester wird chloriert und der entstehende α - Chloracetessigsäureäthylester mit Formamid in Gegenwart von Ameisensäure zu 4-Methyl-5-äthoxycarbonyl-oxazol cyclisiert. Dieses Produkt wird hydrolysiert und dann zu 4-Methyloxazol decarboxyliert.Ethyl acetoacetate is chlorinated and the resulting α-chloroacetoacetic acid ethyl ester with Formamide cyclized in the presence of formic acid to give 4-methyl-5-ethoxycarbonyl-oxazole. This Product is hydrolyzed and then converted to 4-methyloxazole decarboxylated.
Unter niederen Alkoxygruppen sind solche mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere die Methoxy- und die Äthoxygruppe. Niedere Aralkoxygruppen sind insbesondere die Benzyloxy- und die Phenäthyloxygruppe.Lower alkoxy groups are to be understood as meaning those with 1 to 7 carbon atoms, in particular the methoxy and ethoxy groups. Lower aralkoxy groups are in particular the benzyloxy and the phenethyloxy group.
Beispiele von dienophilen Verbindungen der Formel II, worin Ri und R3 Wasserstoffatome und R2 und R4 Hydroxygruppen bzw. niedere Alkoxy- oder Aralkoxygruppen darstellen, sind Buten-(2)-diol und dessen Äther, wie der Dimethyl-, der Diäthyläther oder der Dibenzyläther.Examples of dienophilic compounds of the formula II in which Ri and R 3 are hydrogen atoms and R 2 and R 4 are hydroxyl groups or lower alkoxy or aralkoxy groups are butene- (2) -diol and its ethers, such as dimethyl ether or diethyl ether the dibenzyl ether.
Beispiele von dienophilen Verbindungen der Formel II, worin R1 und R3 Wasserstoffatome und R2 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe oder eine substituierte Methylendioxygruppe bedeuten, sind Verbindungen der allgemeinen FormelExamples of dienophilic compounds of the formula II in which R 1 and R 3 are hydrogen atoms and R 2 and R 4 together are a methylenedioxy group or a substituted methylenedioxy group are compounds of the general formula
H-C-CH2-O R5 HC-CH 2 -OR 5
5, 4 3/ \5, 4 3 / \
H-C-CH2-O R6 HC-CH 2 -OR 6
(III)(III)
worin die Symbole Rs und Re Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppen bedeuten, wobei beide Substituenten R5 und Re auch durch eine niedere Alkylengruppe miteinander unter Bildung eines Ringes verknüpft sein können.wherein the symbols Rs and Re denote hydrogen atoms, lower alkyl, aryl or acyl groups, it being possible for both substituents R 5 and Re to be linked to one another by a lower alkylene group to form a ring.
Derartige dienophile Verbindungen, welche Acetale oder Ketale darstellen, sind insbesondere:
2 - Methyl - 4,7 - dihydro -1,3 - dioxepin, 2,2 - Dimethyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin,
2-n-Propyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin
und 2,2-Pentamethylen-4,7-dihydro-l,3-dioxepin.
Dienophile Verbindungen der Formel II, worin R2 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
sind beispielsweise 2,5 - Dihydrofuran, 2,5 - Dihydroxy-2,5-dihydrofuran
und 2,5-Dialkoxy-2,5-dihydrofurane, wie das 2,5-Dimethoxy-2,5-dihydrofuran. Dienophile Verbindungen der Formel II, worin
jedes der Substituentenpaare Ri, R2 und R3, R4 ein
Sauerstoffatom darstellt, sind der Fumaraldehyd und der Maleinaldehyd.Such dienophilic compounds, which represent acetals or ketals, are in particular: 2-methyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 2,2-dimethyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 2-n Propyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin and 2,2-pentamethylene-4,7-dihydro-1,3-dioxepin.
Dienophilic compounds of the formula II in which R 2 and R 4 together represent an oxygen atom are, for example, 2,5 - dihydrofuran, 2,5 - dihydroxy-2,5-dihydrofuran and 2,5-dialkoxy-2,5-dihydrofurans, such as 2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran. Dienophilic compounds of the formula II, in which each of the substituent pairs Ri, R 2 and R 3 , R 4 represents an oxygen atom, are fumaraldehyde and maleic aldehyde.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels unter Druck erhitzt werden.A preferred embodiment of the process according to the invention is that the reaction components heated under pressure in the presence of a dehydrating agent.
Als Dehydrierungsmittel eignen sich z. B. Nitrobenzol, halogenierte und/oder alkylierte Nitrobenzole, wie z. B. 2,5-Dichlor-nitrobenzol, l,3-Dichlor-4-nitrobenzol, l^-Dichlor-S-nitrobenzol, l-Chlor-2,4-dinitro-benzol, l-Chlor-2-nitro-benzol, l-Chlor-4-nitrobenzol, 1-Chlor-2-methyl-3-nitro-benzol, 1,2-Dimethyl - 3 - nitro - benzol, 1 - Methyl - 2 - nitro - benzol, 1 - Methyl - 3 - nitro - benzol und 1 - Methyl - 4 - nitrobenzol. Weitere verwendbare Dehydrierungsmittel sind Nitroaniline, wie o-Nitroanilin, 2,4-Dinitroanilin, 2,6-Dinitroanilin, ferner 4-Amino-3-nitrotoluol und andere nitrosubstituierte aromatische Verbindungen, wie 1,5-Dinitronaphthalin, o-Nitro-anisol, o-Nitroacetophenon und p-Nitro-acetophenon. Des weiteren sind geeignet: halogenierte Ketone, wie das Hexachloraceton, bestimmte Salze, z. B. Quecksilberacetat, Brom und Chinone, wie Chloranil, ferner auch Dehydrierungskatalysatoren, wie Palladium-Kohle, z. B. suspendiert in Pseudocumol. Die Verbindungen aus der ersten Gruppe der hier aufgeführten Dehydrierungsmittel, nämlich Nitrobenzol, halogenierte und/oder alkylierte Nitrobenzole, werden bevorzugt. Suitable dehydrating agents are, for. B. nitrobenzene, halogenated and / or alkylated nitrobenzenes, such as B. 2,5-dichloro-nitrobenzene, l, 3-dichloro-4-nitrobenzene, l ^ -Dichlor-S-nitrobenzene, l-chloro-2,4-dinitro-benzene, l-chloro-2-nitro-benzene, l-chloro-4-nitrobenzene, 1-chloro-2-methyl-3-nitro-benzene, 1,2-dimethyl - 3 - nitro - benzene, 1 - methyl - 2 - nitro - benzene, 1 - methyl - 3 - nitro - benzene and 1 - methyl - 4 - nitrobenzene. Other dehydrating agents that can be used are nitroanilines, such as o-nitroaniline, 2,4-dinitroaniline, 2,6-dinitroaniline, also 4-amino-3-nitrotoluene and other nitro-substituted aromatic compounds, such as 1,5-dinitronaphthalene, o-nitro-anisole, o-nitroacetophenone and p-nitro-acetophenone. Also suitable are: halogenated ketones, such as Hexachloroacetone, certain salts, e.g. B. mercury acetate, bromine and quinones, such as chloranil, also also dehydrogenation catalysts, such as palladium-carbon, e.g. B. suspended in pseudocumene. The connections from the first group of dehydrogenating agents listed here, namely nitrobenzene, halogenated and / or alkylated nitrobenzenes are preferred.
Es empfiehlt sich, die dienophilen Verbindungen im Überschuß einzusetzen, z. B. in einer Menge von 5 bis 20 Mol pro Mol 4-Methyl-oxazol. In hoher Konzentration wirken die dienophilen Verbindungen zugleich lösungsvermittelnd, so daß sich ein Zusatz von Lösungsmitteln erübrigt. Bei nur geringem Überschuß an dienophilen Verbindungen wird zweckmäßig ein Lösungsmittel'zugesetzt. Man kann hierfür eine Säure, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure, verwenden. Die Dehydrierung kann jedoch auch in anderen Lösungsmitteln, z. B. in Methanol, Dioxan, Triäthylamin oder in Ν,Ν-Dimethylformamid, durchgeführt werden.It is advisable to use the dienophilic compounds in excess, e.g. B. in a crowd from 5 to 20 moles per mole of 4-methyl-oxazole. The dienophilic compounds act in high concentrations at the same time solubilizing, so that there is no need to add solvents. With only a little A solvent is expediently added to an excess of dienophilic compounds. You can do this an acid such as B. acetic acid or propionic acid, use. However, dehydration can also occur in other solvents, e.g. B. in methanol, dioxane, triethylamine or in Ν, Ν-dimethylformamide carried out will.
Wird das Reaktionsgemisch übermäßig lange auf hohe Temperaturen erhitzt, so kann sich das Reaktionsprodukt zersetzen. 10- bis 50stündiges Erhitzen auf 150 bis 2000C bewirkt jedoch noch keine merkliche Beeinträchtigung der Ausbeute. Vorzugsweise wird die dienophile Verbindung mit dem 4-Methyloxazol in Gegenwart des Dehydrierungsmittels 10 bis 20 Stunden in einem geschlossenen System auf 150 bis 2000C erhitzt.If the reaction mixture is heated to high temperatures for an excessive period of time, the reaction product may decompose. However, heating at 150 to 200 ° C. for 10 to 50 hours does not yet have any noticeable effect on the yield. The dienophilic compound with the 4-methyloxazole is preferably heated to 150 to 200 ° C. in a closed system in the presence of the dehydrating agent for 10 to 20 hours.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Stabilisators, z. B. in Gegenwart von Hydrochinon, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, gearbeitet.The reaction can be carried out in the presence of a stabilizer, e.g. B. in the presence of hydroquinone carried out will. Preferably, however, in an inert gas atmosphere, for example in a nitrogen atmosphere, worked.
Die Pyridinverbindungen der Formel I können, wie erwähnt, in an sich bekannter Weise in Vitamin BeAs mentioned, the pyridine compounds of the formula I can be converted into vitamin Be in a manner known per se
(Pyridoxin) übergeführt werden. Carboxyl-, Carbalkoxy- oder Aldehydgruppen können hierbei mit Hilfe komplexer Metallhydride, z. B. durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid, in Hydroxymethylgruppen umgewandelt werden. Mit Säuren entstehen Additionssalze des Vitamins Be.(Pyridoxine) are transferred. Carboxyl, carbalkoxy or aldehyde groups can help here complex metal hydrides, e.g. B. by the action of lithium aluminum hydride, in hydroxymethyl groups being transformed. Acids form addition salts of the vitamin Be.
In einen Laborautoklav wurden 200 g 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin (2,0 Mol), 8,3 g 4-Methyl-oxazol (0,10 Mol), 7,7 g 2,5-Dichlor-l-nitrobenzol (0,04MoI) und eine Spachtelspitze Hydrochinon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden in einem ölbad von 18O0C erhitzt. Der Druck stieg während der Reaktion auf 4,5 Atmosphären. Nach beendeter Reaktion wurde der Autoklaveninhalt einer Destillation bei Normaldruck unterworfen und das überschüssige Dioxepin zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wurde in 200 ml 1 η-Salzsäure aufgenommen und die wäßrige Lösung zweimal mit 75 ml Äther zur Beseitigung der nichtbasischen Anteile extrahiert. Die erhaltene saure Lösung wurde in einem rotierenden Verdampfer zur Trockene eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Es wurde reines Hydrochlorid des Formaldehydacetals von Pyridoxin erhalten. (F. 201 bis 2040C).In a laboratory autoclave, 200 g of 4,7-dihydro-1,3-dioxepin (2.0 mol), 8.3 g of 4-methyl-oxazole (0.10 mol), 7.7 g of 2,5-dichloro Pour in l-nitrobenzene (0.04MoI) and a spatula tip of hydroquinone. The reaction mixture was heated for 16 hours in an oil bath at 18O 0 C. The pressure rose to 4.5 atmospheres during the reaction. After the reaction had ended, the contents of the autoclave were subjected to distillation at normal pressure and the excess dioxepin was recovered. The distillation residue was taken up in 200 ml of 1η hydrochloric acid and the aqueous solution was extracted twice with 75 ml of ether to remove the non-basic components. The acidic solution obtained was concentrated to dryness in a rotating evaporator and the crystalline residue was recrystallized from methyl alcohol. Pure formaldehyde acetal hydrochloride of pyridoxine was obtained. (F. 201 to 204 0 C).
5,4 g (0,025 Mol) der obigen Verbindung wurden mit 25 ml 25%iger methanolischer Salzsäure versetzt und die Mischung in einem Kolben mit einem Vigreux-Destillationsaufsatz 31^ Stunden gerade so hoch erhitzt, daß gebildetes Methylat überdestillierte. Dann wurde scharf eingedampft und das rohe kristalline Pyridoxin vom F. 203 bis 2050C aus Methylalkohol umkristallisiert. Es wurde reines Pyridoxin-Hydrochlorid vom F. 209 bis 2100C erhalten.5.4 g (0.025 mol) of the above compound were mixed with 25 ml of 25% strength methanolic hydrochloric acid and the mixture was heated in a flask with a Vigreux distillation attachment for 3 1 ^ hours just enough that methylate formed distilled over. It was then evaporated sharply and the crude crystalline pyridoxine with a melting point of 203 to 205 ° C. was recrystallized from methyl alcohol. Pure pyridoxine hydrochloride with a melting point of 209 to 210 ° C. was obtained.
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
In einen Laborautoklav wurden 352,4 g 2-Phenyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (2,0 Mol), 8,3 g 4-Methyloxazol (0,10MoI), 7,7 g 2,5-Dichlor-l-nitrobenzol (0,04 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden in einem ölbad von 1800C erhitzt, wobei der Druck auf 2 Atmosphären anstieg. Der Autoklaveninhalt wurde hierauf zur Rückgewinnung überschüssigen 2-Phenyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepins einer Destillation bei Wasserstrahlvakuum unterworfen. Der Destillationsrückstand wurde in 200 ml 1 η-Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit zweimal 75 ml Äther gewaschen. Die erhaltene saure Lösung wurde in einem rotierenden Verdampfer zur Trockene eingeengt und der kristalline Rückstand von Pyridoxin-Hydrochlorid aus Methylalkohol umkristallisiert. Es wurde ein Produkt vom F. 204 bis 2060C erhalten.In a laboratory autoclave 352.4 g of 2-phenyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (2.0 mol), 8.3 g of 4-methyloxazole (0.10 mol), 7.7 g of 2.5 -Dichlor-1-nitrobenzene (0.04 mol) and a spatula tip of hydroquinone filled in. The reaction mixture was heated for 16 hours in an oil bath at 180 0 C, the pressure at 2 atmospheres increased. The contents of the autoclave were then subjected to distillation under a water-jet vacuum to recover excess 2-phenyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepins. The distillation residue was taken up in 200 ml of 1η hydrochloric acid and the solution was washed twice with 75 ml of ether. The acidic solution obtained was concentrated to dryness in a rotating evaporator and the crystalline residue of pyridoxine hydrochloride was recrystallized from methyl alcohol. A product with a melting point of 204 to 206 ° C. was obtained.
In einen LaborautoTdav wurden 14,2 g 2 n-Propyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,0MoI), 4,15 g 4-Methyl-oxazol (0,05 Mol), 3,85 g 2,5-Dichlor-l-nitrobenzol (0,02 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingefüllt. Die Mischung wurde 14 Stunden in einem ölbad von 1800C erhitzt, wobei der Druck auf 2 Atmosphären anstieg. Der Autoklaveninhalt wurde hierauf einer Destillation bei Wasserstrahlvakuum unterworfen und überschüssiges 2-n-Propyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wurde in 100 ml 1 n-Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit zweimal 40 ml Äther gewaschen. Nach dem Eindampfen der sauren Lösung zur Trockene wurde der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei Pyridoxin-Hydrochlorid vom F. 204 bis 2050C erhalten wurde.In a laboratory car Tdav was 14.2 g of 2 n-propyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (1.0MoI), 4.15 g of 4-methyl-oxazole (0.05 mol), 3.85 g Filled in 2,5-dichloro-1-nitrobenzene (0.02 mol) and a spatula tip of hydroquinone. The mixture was heated 14 hours in an oil bath at 180 0 C, the pressure at 2 atmospheres increased. The contents of the autoclave were then subjected to distillation under a water jet vacuum and excess 2-n-propyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin was recovered. The distillation residue was taken up in 100 ml of 1N hydrochloric acid and the solution was washed twice with 40 ml of ether. After evaporation of the acid solution to dryness, the residue was recrystallized from methyl alcohol to give pyridoxine hydrochloride was obtained, mp 204-205 0 C.
In einen Laborautoklav wurden 142,2 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,4-dioxepin (1,0 Mol), 4,15 g 4-Methyl-oxazol (0,05 Mol), 3,85 g 2,5-Dichlor-l-nitrobenzol (0,02 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingefüllt. Der Autoklav wurde 24 Stunden in einem ölbad von 1800C erhitzt, wobei der Druck aufIn a laboratory autoclave were 142.2 g of 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,4-dioxepin (1.0 mol), 4.15 g of 4-methyl-oxazole (0.05 mol), 3.85 g Filled in 2,5-dichloro-1-nitrobenzene (0.02 mol) and a spatula tip of hydroquinone. The autoclave was heated for 24 hours in an oil bath at 180 0 C, with the pressure on
2 Atmosphären anstieg. Der Autoklaveninhalt wurde hierauf, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet, wobei Pyridoxin-Hydrochlorid vom F. 202 bis 2040C erhalten wurde.2 atmospheres rise. The contents of the autoclave were then worked up as described in Example 3, pyridoxine hydrochloride having a melting point of 202 to 204 ° C. being obtained.
In einen Laborautoklav wurden 200 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin (2,0 Mol), 8,3 g 4-Methyl-oxazol (0,10 Mol), 4,9 g Nitrobenzol (0,04 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingetragen. Der Autoklav wurde 14 Stunden in einem ölbad bei einer Temperatur von 1800C gehalten, wobei der Druck auf200 g of 4,7-dihydro-1,3-dioxepine (2.0 mol), 8.3 g of 4-methyl-oxazole (0.10 mol), 4.9 g of nitrobenzene (0.04 mol ) and a spatula tip entered hydroquinone. The autoclave was maintained for 14 hours in an oil bath at a temperature of 180 0 C, with the pressure on
3 Atmosphären anstieg. Die Aufarbeitung und Uberführung in Pyridoxin-Hydrochlorid wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, vorgenommen, wobei ein Produkt vom F. 208 bis 2090C erhalten wurde.3 atmospheres rise. The work-up and conversion into pyridoxine hydrochloride were carried out as described in Example 1, a product with a melting point of 208 to 209 ° C. being obtained.
In einen Laborautoklav wurden 140,0 g 2,5-Dihydrofuran (2,0 Mol), 8,3 ^-Methyl-oxazol (0,10 Mol), 7,7 g 2,5-Dichlor-l-nitrobenzol (0,04 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingefüllt. Der Autoklav wurde 14 Stunden in einem ölbad auf 1800C erhitzt, wobei der Druck auf 15 Atmosphären anstieg. Das überschüssige 2,5-Dihydrofuran wurde hierauf bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml 1 η-Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene saure Lösung wurde zweimal mit 80 ml Äther gewaschen und anschließend in einem rotierenden Verdampfer zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Methylalkohol umkristallisiert und ergab 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-epoxydimethylpyridin-Hydrochlorid vom F. 235 bis 2400C. Die überführung dieser Verbindung in Pyridoxin ist in der Literatur beschrieben (S. A. Harris and F ο 1 k e r s , J. Am. Chem. Soc, 61, S. 1245, 3307, [1939]).140.0 g of 2,5-dihydrofuran (2.0 mol), 8.3 ^ -methyl-oxazole (0.10 mol), 7.7 g of 2,5-dichloro-1-nitrobenzene (0 , 04 mol) and a spatula tip of hydroquinone. The autoclave was heated 14 hours in an oil bath at 180 0 C, whereby the pressure to 15 atmospheres increased. The excess 2,5-dihydrofuran was then distilled off at normal pressure and the residue was taken up in 200 ml of 1η hydrochloric acid. The acidic solution obtained was washed twice with 80 ml of ether and then evaporated to dryness in a rotating evaporator. The crystalline residue was recrystallized from methyl alcohol to give 2-methyl-3-hydroxy-4,5-epoxydimethylpyridin hydrochloride, melting at 235-240 0 C. The conversion of this compound is pyridoxine (described in the literature SA Harris and F ο 1 kers, J. Am. Chem. Soc, 61, p. 1245, 3307, [1939]).
Es wurden 8,3 g (0,1 Mol) 4-Methyl-oxazol zusammen mit 200 g (1,75 Mol) 2-Methyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin und 12,3 g (0,1 Mol) Nitrobenzol in einem Autoklav bei 1650C (Außentemperatur) unter Stickstoff (5 Atmosphären Druck) 46 Stunden erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch destilliert, wobei das Destillat in einem mit Eis gekühlten Gefäß aufgefangen wurde. Zuerst wurde bei 133°C/730mm destilliert, wobei 10 ml Destillat aufgefangen wurden. Die weitere Destillation wurde bei 100°C/50mm durchgeführt. Es wurden auf diese Weise 160 g 2 - Methyl - 4,7 - dihydro - 1,3 - dioxepin mit einemThere were 8.3 g (0.1 mol) of 4-methyl-oxazole together with 200 g (1.75 mol) of 2-methyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin and 12.3 g (0, 1 mol) nitrobenzene in an autoclave at 165 ° C. (outside temperature) under nitrogen (5 atmospheric pressure) for 46 hours. The reaction mixture was then distilled, the distillate being collected in an ice-cooled vessel. First, it was distilled at 133 ° C / 730 mm, with 10 ml of distillate being collected. The further distillation was carried out at 100 ° C./50 mm. There were in this way 160 g of 2 - methyl - 4,7 - dihydro - 1,3 - dioxepin with a
Gehalt von 0,5% (0,8 g) an 4-Methyl-oxazol zurückgewonnen. Recovered content of 0.5% (0.8 g) of 4-methyl-oxazole.
Der verbleibende halbkristalline Destillationsrückstand wurde mit Wasser behandelt und einer Dampfdestillation unterworfen, bis kein Nitrobenzol mehr abgegeben wurde. Die heiße wäßrige Fraktion wurde dekantiert und die zurückbleibende Substanz (Teer) mit warmem Wasser gewaschen. Die wäßrige, teerfreie Lösung wurde mit Kohle (1 g) behandelt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates zur Trockene verblieb eine hellgelbe feste Substanz, welche aus 150 ml Methyläthylketon umkristallisiert wurde, wobei gelbe nadeiförmige Kristalle (9,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186,5°C anfielen. Durch Einengen der Mutterlauge wurde eine weitere Substanzmenge (1,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184° C erhalten. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde reines Pyridoxinacetal mit einem Schmelzpunkt von 189,5 bis 190° C gewonnen.The remaining semi-crystalline distillation residue was treated with water and a steam distillation subjected until no more nitrobenzene was released. The hot aqueous fraction was decanted and the remaining substance (tar) washed with warm water. The watery, tar-free Solution was treated with charcoal (1 g) and filtered. After evaporation of the filtrate to A pale yellow solid substance remained dry and recrystallized from 150 ml of methyl ethyl ketone yellow needle-shaped crystals (9.3 g) with a melting point of 185 to 186.5 ° C were obtained. Concentration of the mother liquor produced a further amount of substance (1.4 g) with a melting point obtained from 183 to 184 ° C. Pure pyridoxine acetal was obtained by recrystallization from methanol obtained with a melting point of 189.5 to 190 ° C.
Eine Lösung von 9,75 g des nach den obigen Angaben erhaltenen reinen Pyridoxinacetals in 20 ml 3 η-Salzsäure und 30 ml Wasser wurde in einem offenen Gefäß auf 80°C erhitzt, wobei ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wurde. Nach 105 Minuten war die Hydrolyse vollständig. Die Lösung wurde hierauf filtriert und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit warmem Äthanol behandelt, filtriert und getrocknet. Es wurden 9,7 g Pyridoxin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C erhalten.A solution of 9.75 g of the pure pyridoxine acetal obtained according to the above information in 20 ml 3η-hydrochloric acid and 30 ml of water were heated to 80 ° C. in an open vessel, with a stream of nitrogen was passed through the solution. After 105 minutes the hydrolysis was complete. the The solution was then filtered and evaporated to dryness. The crystalline residue was with treated with warm ethanol, filtered and dried. There were 9.7 g of pyridoxine hydrochloride from Melting point 205 to 207 ° C obtained.
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